JP2020058333A5 - - Google Patents
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Description
脳卒中の大部分(80%)は「虚血性」と言われる。虚血性脳卒中は、脳への血流が遮断されて細胞が死亡および損傷することによって起こる。脳卒中の後、ほとんどの人は最初の6ヶ月間に少なくともある程度の回復を経験し、最も早期かつ大部分では最初の数週間である程度回復する。しかしながら、患者の最大30%はある程度の永続的な能力障害を抱える。脳卒中後の回復には、理学療法などのリハビリテーション戦略が必要である。現在のところ、脳卒中による脳の損傷を修復できる治療法はない。
CTX0E03神経幹細胞の第2相臨床試験が最近完了した。本研究の目的は、虚血性脳卒中後に腕の安定性不全麻痺患者を抱える患者における、これらの細胞の有効性を試験することであった(NCT02117635;「PISCES II」)。本研究は、ヒト神経幹細胞(CTX0E03 DP)の脳への注射を含んだ。本研究は、虚血性脳卒中患者における、異なる用量(200万個、500万個、1000万個、および2000万個の細胞)のCTX0E03 DPの安全性を評価するためにデザインされた、以前の研究から続く。PISCES II試験では引き続き安全性を評価した。しかしながら、CTX0E03 DPの有効性、すなわち細胞が能力障害に影響を及ぼすかどうかもまた評価した。試験の全参加者は、CTX0E03 DPの2000万細胞用量を受けて、この用量を脳卒中能力障害の潜在的治療としてさらに開発すべきかどうかを判断した。本研究では、CTX0E03 DP治療の2~10ヶ月前に脳卒中を発症した患者23人を登録した。
本発明の第1の態様によれば、虚血性脳卒中を治療する方法において使用するための神経幹細胞を提供する。細胞の単一用量は2または3のNIHSS運動上肢スコアである脳卒中患者の脳へ投与され、治療は、ARAT総スコアの増加および/または少なくとも1つのカテゴリーにおける修正ランキンスケールの減少によって特定される6ヶ月以内に、運動機能を改善しかつ能力障害を軽減する。いくつかの実施形態において、機能改善は、3ヵ月以内、またはそれ以下で観察される。
MSC由来NSCは、虚血性脳卒中による慢性運動障害である患者を対象とした臨床試験(NCT02448641)で使用されている。NCT02448641試験では、上記のSB623細胞を使用している。Steinberg et al.(Stroke. 2016 Jul;47(7):1817-24)もまた、これらの細胞について記載している。
治療のための細胞は、典型的には、T-175またはT-500フラスコ中で培養された増殖性神経幹細胞から採取され得る。
CTX0E03製剤は、典型的には、37以下の継代でCTX0E03細胞を含んでなる。
CTX0E03製剤は、典型的には、37以下の継代でCTX0E03細胞を含んでなる。
脳卒中患者の治療
本発明の神経幹細胞は、脳卒中、典型的には虚血性脳卒中の治療に有用である。したがって、本発明は、神経幹細胞を用いて患者の虚血性脳卒中を治療する方法を含む。虚血性脳卒中は、典型的にはテント上虚血性脳卒中である。
本発明の神経幹細胞は、脳卒中、典型的には虚血性脳卒中の治療に有用である。したがって、本発明は、神経幹細胞を用いて患者の虚血性脳卒中を治療する方法を含む。虚血性脳卒中は、典型的にはテント上虚血性脳卒中である。
本明細書中で使用される場合、用語「治療する」、「治療」、「治療すること」、および「療法」とは、患者または対象に直接関連して使用される場合、障害に関連する1つ以上の症状の寛解、または障害もしくは障害に関連する1つ以上の症状の防止もしくは予防を意味すると解釈されなければならない。治療すべき障害は、典型的には虚血性脳卒中である。症状の寛解または防止は、本発明の神経幹細胞、またはこれらの細胞を含んでなる医薬組成物を、該治療を必要とする対象に投与することによって生じる。
実施例に示したPISCES II試験は、虚血性脳卒中後のリハビリテーション段階における患者の転帰の改善に対するCTX0E03細胞の効果を実証し、より多くの患者群におけるさらなる安全性データを提供することを目的とした。試験の選択基準は次のように概説できる:
・男女患者
・0または1例のARAT第2試験
・4、3、または2のNIHSS上肢運動スコア。
・男女患者
・0または1例のARAT第2試験
・4、3、または2のNIHSS上肢運動スコア。
つかみ試験第2では、典型的には、次のように評価される。
0=完了したタスクなし
1=多少の力があるが、タスクを実行しない
2=5~60秒以内に実行
3=5秒以内に実行。
0=完了したタスクなし
1=多少の力があるが、タスクを実行しない
2=5~60秒以内に実行
3=5秒以内に実行。
PISCES II試験における二次測定の1つは、12ヶ月の時間枠にわたり、総ARATを用いて虚血性脳卒中後の上肢機能回復における定位脳CTX DPの有効性を評価することである。
一実施形態において、患者は、3または4の治療前mRSを有する。
さらなる実施形態において、患者は、治療後6ヵ月でmRSについて評価される。
さらなる実施形態において、患者は、治療後6ヵ月でmRSについて評価される。
実施例において、患者は、MCA虚血性脳卒中の部位と、同側の線条体定位注入により、CTX DP(2000万細胞)を受け取る。
本研究では、虚血性中大脳動脈(MCA)脳卒中後の腕の不全麻痺患者における、2000万細胞の用量レベルでの脳内CTX DPの安全性および有効性を評価する。適格な患者は、虚血性脳卒中から最低28日後には麻痺上肢の有用な機能をもたない(患側上肢に対する修正NIH脳卒中スケール(NIHSS)スコア2、3、または4)。
詳細な説明:
設計:この第II相有効性試験は、多施設共同、オープンラベル、単一群、非比較設計であり、虚血性脳卒中後2~3ヵ月にCTX細胞を単一用量投与し、12ヵ月以上追跡するものである。試験は独立したDSMBによって監督される。DSMBは、患者が一次応答基準を満たしているかどうか、および進行中の安全性プロファイルが試験の継続または変更を正当化するものかどうかを、所定の間隔で判断する。
設計:この第II相有効性試験は、多施設共同、オープンラベル、単一群、非比較設計であり、虚血性脳卒中後2~3ヵ月にCTX細胞を単一用量投与し、12ヵ月以上追跡するものである。試験は独立したDSMBによって監督される。DSMBは、患者が一次応答基準を満たしているかどうか、および進行中の安全性プロファイルが試験の継続または変更を正当化するものかどうかを、所定の間隔で判断する。
MCA虚血性脳卒中の部位と同側の線条体定位注入によるCTX DP(2000万細胞)を受けるために、少なくとも21人の患者が登録される。
患者の治療前選択:40歳以上の男女、テント上虚血性脳卒中、またはMCAが灌流している領域に両方の要素を有する脳卒中(すなわち、大脳基底核、内包、もしくは放線冠に位置する、梗塞をもたらす虚血に起因する脳卒中、または虚血に起因する脳卒中で大脳皮質の一部の梗塞をもたらす虚血に起因する脳卒中)。
以下の基準を満たす、過去4週間(同意時)以内に最初の脳卒中を発症した患者:虚血性脳卒中後の麻痺側上肢に対する、修正NIHSS運動上肢スコアが、2(重力に反するいくらかの力)、3(重力に逆らった動きはない)、または4(動きなし);神経画像診断(コンピュータ断層撮影法または磁気共鳴画像法)を用いて医師により確認された脳卒中の臨床診断。患側上肢を用いて、来院時に1および2の、ARAT第2試験に対するスコア0または1。
二次結果尺度
1.ARATを用いた虚血性脳卒中後の上肢機能回復における、脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
2.修正国立保健研究所脳卒中スケール(NIHSS)を用いた虚血性脳卒中後の機能回復における脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
3.修正ランキンスケールのランキンフォーカスアセスメント(RFA)版を用いた虚血性脳卒中後の患者の機能的自立度の回復における、脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
4.バーテル指数(BI)を用いた虚血性脳卒中後の患者の日常生活動の作能力改善における、CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
5.虚血性脳卒中後の患者における脳内CTX DPの安全性および忍容性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
有害事象の発現率:バイタルサイン、体温、脈拍数およびリズム、ECG、血圧、全血球算定、肝機能検査、血清尿素、ならびに電解質、CTX抗体スクリーニング
6.フーゲルマイヤー評価法を用いた虚血性脳卒中後の上肢機能回復における脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
1.ARATを用いた虚血性脳卒中後の上肢機能回復における、脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
2.修正国立保健研究所脳卒中スケール(NIHSS)を用いた虚血性脳卒中後の機能回復における脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
3.修正ランキンスケールのランキンフォーカスアセスメント(RFA)版を用いた虚血性脳卒中後の患者の機能的自立度の回復における、脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
4.バーテル指数(BI)を用いた虚血性脳卒中後の患者の日常生活動の作能力改善における、CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
5.虚血性脳卒中後の患者における脳内CTX DPの安全性および忍容性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
有害事象の発現率:バイタルサイン、体温、脈拍数およびリズム、ECG、血圧、全血球算定、肝機能検査、血清尿素、ならびに電解質、CTX抗体スクリーニング
6.フーゲルマイヤー評価法を用いた虚血性脳卒中後の上肢機能回復における脳内CTX DPの有効性を評価すること[時間枠:12ヶ月]
選択基準:
・患側上肢の麻痺により患者がインフォームドコンセントに署名できない場合は、書面によるインフォームドコンセント、またはインフォームドコンセントの立会い
・テント上虚血性脳卒中
・40歳以上の男女
・同意時に以下の基準を満たす脳卒中であること
- 1回目検診時および2回目検診時、患側上肢に対して2、3、または4の修正NIHSS運動上肢スコア
- 医師が神経画像(CTまたはMRI)を用いて確認した脳卒中の臨床診断
- 脳卒中から28+7日目および56+7日目において患側上肢を用いる、ARATの第2試験に対し0または1のスコア
・言葉による指令を理解する能力
・細胞移植のための好適な解剖学的標的を含む脳神経外科に適している
・患側上肢の麻痺により患者がインフォームドコンセントに署名できない場合は、書面によるインフォームドコンセント、またはインフォームドコンセントの立会い
・テント上虚血性脳卒中
・40歳以上の男女
・同意時に以下の基準を満たす脳卒中であること
- 1回目検診時および2回目検診時、患側上肢に対して2、3、または4の修正NIHSS運動上肢スコア
- 医師が神経画像(CTまたはMRI)を用いて確認した脳卒中の臨床診断
- 脳卒中から28+7日目および56+7日目において患側上肢を用いる、ARATの第2試験に対し0または1のスコア
・言葉による指令を理解する能力
・細胞移植のための好適な解剖学的標的を含む脳神経外科に適している
除外基準:
・永続的な中等度~重度の障害(すなわち、ランキンスケール2以上)に至る脳卒中の既往歴(現在の虚血性脳卒中以外)
・出血による脳卒中
・2.5cm3ブロックを持ち上げたり置いたりする能力を障害する、麻痺側上肢に重大な機能障害を来す神経学的疾患または他の疾患の病歴(例えば、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、関節炎、デュピュイトラン拘縮、または固定解剖学的異常)
・心臓ペースメーカー(MR条件付心臓ペースメーカーを除く)、眼内の金属片などの存在を含む、MRIに対するあらゆる禁忌
・収縮期血圧180mmHg以上または拡張期血圧110mmHg以上と定義される制御不能な血圧(これらの限界を超える初期値が数日間にわたる再試験の際に繰り返される場合のみ、患者は除外される)
・重度の併存疾患を有し、12ヵ月以上の生存は期待できない患者
・CTX0E03 DPの予定注射の3ヵ月前に、患者を高い麻酔リスクに置くため、患者に対して責任のある研究者または麻酔専門医によって考慮された、現在の虚血性脳卒中(例えば、心筋梗塞、症候性心疾患に対する最近の冠動脈インターベンション)以外の急性心血管事象
・過去5年以内の悪性疾患(非黒色腫皮膚がんを除く)の既往歴、または悪性脳腫瘍もしくは脳転移の既往歴
・タモキシフェンによる現在の治療
・神経手術から1週間~4週間後の期間にバルプロ酸を中断することが適切でないと考えられ、あらゆる徴候に対してバルプロ酸剤を使用している患者。この期間にパルプロ酸を代替薬へ切り替えた患者も含まれ得る。
・ヘパリン、ワルファリン、またはその他の抗凝固薬を含む、抗血小板薬および/または抗凝固薬の必要性/手術を可能にするために中断することのできない薬物療法
・経口抗痙攣薬(経口抗痙攣薬は、CTX0E03 DP投与の少なくとも1ヵ月前から定期的に服用している場合、許容される)の間欠的(CTX0E03 DP投与1ヶ月前~3ヶ月後の停止/開始)必要性
・コントロールされていない糖尿病の病歴、例えば過去6ヶ月以上の入院を必要とする低血糖事象または高血糖事象の病歴
・妊娠可能な女性(FOCBP)(または、最終月経周期から2年以内)は、治療時に妊娠検査が陰性であることが確認されなければならず、本試験期間中は、信頼できる2つの避妊法(例えば、経口避妊薬およびコンドーム、子宮内避妊具(IUD)およびコンドーム、殺精子剤およびコンドーム付きペッサリー)の使用に同意しなければならない。
・FOCBPのパートナーを持つ性的に活動的な男性は、本研究の期間中、信頼できる避妊法(例えば、バリアおよび殺精子剤、または上述方法)を進んで使用しなければならない。
・全ての追跡調査検診に参加できる可能性が低いと考えられる
・臓器移植レシピエント
・研究者の意見における、健康を害するおそれのあるレベルでのアルコールまたは薬物の継続的な摂取
・永続的な中等度~重度の障害(すなわち、ランキンスケール2以上)に至る脳卒中の既往歴(現在の虚血性脳卒中以外)
・出血による脳卒中
・2.5cm3ブロックを持ち上げたり置いたりする能力を障害する、麻痺側上肢に重大な機能障害を来す神経学的疾患または他の疾患の病歴(例えば、パーキンソン病、運動ニューロン疾患、関節炎、デュピュイトラン拘縮、または固定解剖学的異常)
・心臓ペースメーカー(MR条件付心臓ペースメーカーを除く)、眼内の金属片などの存在を含む、MRIに対するあらゆる禁忌
・収縮期血圧180mmHg以上または拡張期血圧110mmHg以上と定義される制御不能な血圧(これらの限界を超える初期値が数日間にわたる再試験の際に繰り返される場合のみ、患者は除外される)
・重度の併存疾患を有し、12ヵ月以上の生存は期待できない患者
・CTX0E03 DPの予定注射の3ヵ月前に、患者を高い麻酔リスクに置くため、患者に対して責任のある研究者または麻酔専門医によって考慮された、現在の虚血性脳卒中(例えば、心筋梗塞、症候性心疾患に対する最近の冠動脈インターベンション)以外の急性心血管事象
・過去5年以内の悪性疾患(非黒色腫皮膚がんを除く)の既往歴、または悪性脳腫瘍もしくは脳転移の既往歴
・タモキシフェンによる現在の治療
・神経手術から1週間~4週間後の期間にバルプロ酸を中断することが適切でないと考えられ、あらゆる徴候に対してバルプロ酸剤を使用している患者。この期間にパルプロ酸を代替薬へ切り替えた患者も含まれ得る。
・ヘパリン、ワルファリン、またはその他の抗凝固薬を含む、抗血小板薬および/または抗凝固薬の必要性/手術を可能にするために中断することのできない薬物療法
・経口抗痙攣薬(経口抗痙攣薬は、CTX0E03 DP投与の少なくとも1ヵ月前から定期的に服用している場合、許容される)の間欠的(CTX0E03 DP投与1ヶ月前~3ヶ月後の停止/開始)必要性
・コントロールされていない糖尿病の病歴、例えば過去6ヶ月以上の入院を必要とする低血糖事象または高血糖事象の病歴
・妊娠可能な女性(FOCBP)(または、最終月経周期から2年以内)は、治療時に妊娠検査が陰性であることが確認されなければならず、本試験期間中は、信頼できる2つの避妊法(例えば、経口避妊薬およびコンドーム、子宮内避妊具(IUD)およびコンドーム、殺精子剤およびコンドーム付きペッサリー)の使用に同意しなければならない。
・FOCBPのパートナーを持つ性的に活動的な男性は、本研究の期間中、信頼できる避妊法(例えば、バリアおよび殺精子剤、または上述方法)を進んで使用しなければならない。
・全ての追跡調査検診に参加できる可能性が低いと考えられる
・臓器移植レシピエント
・研究者の意見における、健康を害するおそれのあるレベルでのアルコールまたは薬物の継続的な摂取
ARATの有効性の結果は、図7に示す。ARAT第2試験(つかみ)では、3、6、および12ヵ月時点で反応がみられた3例において2ポイント以上の改善がみられ、より低いスコアへの再燃はみられなかった。総ARAT6ポイント以上の改善が、1、1、3、6、および12ヵ月後に反応した5例にみられる。
図9は、修正ランキンスケール(mRS)分布を示す:7例において、ベースラインと比較してmRSが改善(6例で1カテゴリー、1例で2カテゴリー)(12mまたは最終測定値);14例のmRSは変化せず、2例においては悪化した(1カテゴリー)。注:12ヶ月のmRS転帰は1対象において自殺1週間前に判定したため、12ヶ月目での死亡は一例のみであった。
結論
概要
結果は、NSC移植による亜急性治療の実現可能性を確認する。凍結細胞産物は多施設試験を促進した。細胞に関連した安全問題は確認されなかった。脳卒中後3~6ヶ月の治療は、患者に受け入れられる。
概要
結果は、NSC移植による亜急性治療の実現可能性を確認する。凍結細胞産物は多施設試験を促進した。細胞に関連した安全問題は確認されなかった。脳卒中後3~6ヶ月の治療は、患者に受け入れられる。
mRSスコアは、90日分析において-0.33±0.48改善し、365日目まで改善が維持された。全体で9人の患者において、ベースラインより低いmRSへのシフトがあったが、2人の患者は最後の観察で再び悪化し、患者の最大7/23(35.0%)のあらゆる来院時に反応率(少なくともグレード1以上の改善)を示した。365日目の反応は、ベースラインNIHSS ULが4未満の患者(6/12、50.00%)で、ベースラインNIHSS=4の患者(1/8、12.50%)より一般的であった。サブグループのさらなる探索的検査は、ベースラインNIHSS ULスコアが4未満の患者における、このより高い反応率が、ベースラインで3~4のmRSを有する患者および有しない患者、ならびに現在の脳卒中後の180日未満で治療された患者またはそれを超えて治療された患者で、広く一致することを示した。
Claims (11)
- 虚血性脳卒中を治療する方法において使用するための、神経幹細胞を含んでなる医薬組成物であって、
前記神経幹細胞は、ECACC登録番号第04091601番である細胞株に由来するCTX0E03細胞であり、
修正NIHSS運動上肢スコア2かつmRSカテゴリー3または4を有する脳卒中患者の脳に単一用量の前記細胞が投与され、
前記治療は、ARAT総スコアの増加およびmRSにおける少なくとも1カテゴリーの減少、ならびにARAT第2試験(つかみ)の機能における少なくとも2ポイントの改善によって決定される運動機能の改善および能力障害の軽減を3ヶ月以内に行い、
前記改善された運動機能は、12ヶ月後に存続している、
医薬組成物。 - 前記治療が、mRSにおける少なくとも1カテゴリーの減少を1ヶ月以内に提供する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者が、治療の前にARAT第2試験(つかみ)スコア0または1を有する、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- ARAT総スコアの増加が、少なくとも6ポイントである、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。
- mRSにおける少なくとも2カテゴリーの減少が、12ヶ月以内に達成される、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記細胞が、脳卒中から4週間以内、脳卒中から2ヶ月以内、脳卒中から2~12ヶ月間、脳卒中から3~6ヶ月間、または脳卒中から6~12ヶ月間に投与される、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記細胞が、脳卒中後3~6ヶ月の間に投与される、請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記細胞が、定位脳移植(stereotaxic implantation)によって脳に投与される、請求項1~7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 16×106~28×106個の細胞が、単一用量で投与される、請求項1~8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 2000万個の細胞が、単一用量で投与される、請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸[Trolox(登録商標)]、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、CI-、H2PO 4 -、HEPES、ラクトビオネート、スクロース、マンニトール、グルコース、デキストロン-40、アデノシン、およびグルタチオンを含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物。
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US16/154,059 | 2018-10-08 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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JP2020058333A5 true JP2020058333A5 (ja) | 2023-03-30 |
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---|---|---|---|
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