JP2020002035A - 細菌感染防御用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
感染性肺炎の原因病原体は、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、レジオネラ菌、インフルエンザ桿菌、モラクセラ等の細菌類、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス等のウイルス、ニューモシスチス等の真菌類、マイコプラズマ、クラミジア等の非定型細胞内寄生体等、多岐にわたる。
感染性肺炎の場合、病原体によって薬物療法が選択され、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤等の投与が主な治療方法となる。しかし、喀痰培養による病原体の同定や投与薬剤に対する感受性検査に時間を要するため、緊急時には行われない場合もあり、原因菌の種類を推定し、抗生物質の選択が行われることが多い。
特許文献2には、ラクトバチラス・デルブルッキー・サブスピーシス・ブルガリクス(Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgaricus)OLL1073R−1株の発酵物を有効成分として含む肺炎球菌感染予防剤が開示されている。この感染予防剤は上気道内及び肺内の肺炎球菌の感染、増殖を抑制する作用を有している。
また特許文献3には、褐藻類の一種であるアスコフィラム・ノドサム(Ascophyllum nodosum)又はそれに含有されるアスコフィランを有効成分として含む感染性肺炎の予防及び治療用組成物が開示されている。アスコフィランは経鼻感染させた肺炎球菌の肺内増殖を抑制する。
すなわち、本発明の課題はアンペロプシンを有効成分とする肺炎球菌の感染予防用組成物及び免疫寛容を抑制する組成物を提供することにある。
(1)アンペロプシンを有効成分として含む感染性肺炎の予防及び/又は治療用組成物。
(2)肺炎が、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)の感染による肺炎である(1)に記載の感染性肺炎の予防及び/又は治療用組成物。
(3)アンペロプシンが藤茶抽出物由来である(1)又は(2)に記載の感染性肺炎の予防及び/又は治療用組成物。
(4)(1)〜(3)のいずれかに記載の組成物を有効成分として含む感染性肺炎の予防及び/又は治療用の飲食品。
(5)アンペロプシンを有効成分として含む免疫寛容抑制用組成物。
(6)免疫寛容がTreg細胞の分化抑制による末梢性免疫寛容である(5)に記載の免疫寛容抑制用組成物。
(7)アンペロプシンが藤茶抽出物由来である(5)又は(6)に記載の免疫寛容抑制用組成物。
また本発明による組成物は、末梢性の免疫寛容に関わるTreg細胞の分化を抑制することによって、免疫寛容を抑制する。
藤茶は、ブドウ科蛇葡萄属の植物であり、中国名を顕歯蛇葡萄という。学名は、Ampelopsis grossedentataである。主には中国の広西、広東、雲南、貴州、湖南、湖北、江西、福建などの省並びに自治区に分布している。中国の広西、湖南などの省や自治区の壮族や瑶族の人々がこの茎および葉から作った飲料を常用しており、風邪、のどの痛みの治療などにも利用されている。アンペロプシンは、藤茶の示す肝臓疾患の治療作用や抗菌作用の活性本体として特定されている。
すなわち、乾燥させた藤茶の枝葉部を含水エタノールで抽出した抽出物を濃縮し、例えば多孔性樹脂(DIAION(登録商標)HP−20 三菱ケミカル株式会社製)を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、80容量%含水メタノールで溶出される分画にアンペロプシンが得られる。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶により、更に精製することができる。精製されたアンペロプシンは、試薬としても販売されており、これを用いることもできる。
乾燥した藤茶の葉又は茎の粉砕物又は粉末を抽出原料とし、水若しくは親水性有機溶媒又はこれらの混合溶媒に投入し、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で任意の装置を用いて抽出することにより得ることができる。
また、これら親水性有機溶媒と水との混合溶媒などを用いることができる。なお、水と親水性有機溶媒との混合系溶媒を使用する場合には、低級アルコールの場合は水10質量部に対して30〜90質量部、低級脂肪族ケトンの場合は水10質量部に対して10〜40質量部、多価アルコールの場合は水10質量部に対して10〜90質量部添加することが好ましい。
したがって、上記の藤茶から抽出し、アンペロプシンの濃度を高めた抽出物も本発明の組成物として使用可能である。
・試料溶液の調製
試料(抽出物)約20mgを精秤し、蒸留水を加えて超音波処理して溶解し、正確に50mLとする。この溶液2mLを50mLに正確に希釈し、試料溶液とする。
・標準溶液の調製と検量線作成
標準品(Dihydromyricetin SIGMA−ALDRICH社製)2.00mgを精秤し、100%アセトニトリルを適量加えて超音波処理して溶解し、さらにアセトニトリルを加えて正確に25mLとし、アンペロプシン標準原液80μg/mLを調製する。この標準原液を蒸留水にて正確に5倍希釈して、16μg/mLアンペロプシン標準溶液を調製する。HPLCへの注入量を10、20、40μLとし、アンペロプシンのピークに基づいて検量線を作成する。
・HPLC測定条件
下記表1の条件に設定する。
また組成物をそのまま飲食品として用いること、あるいは製剤化したものを医薬又は飲食品として用いることもできる。
なお製剤化に当たっては、賦形剤やその他の有効成分を本発明の組成物の目的を阻害しない範囲で使用することができる。具体的には、シクロデキストリン、へミセルロース、リグニン、グアーガム、コンニャクマンナン、イサゴール、アルギン酸、寒天、カラギーナン、キチン、カルボキシルメチルセルロース、ポリデキストロースなどの食物繊維や増粘剤、食用油、カルシウム、鉄、ナトリウム、亜鉛、銅、カリウム、リン、マグネシウム、ヨウ素、マンガン、セレンなどのミネラル、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、ナイアシン、葉酸、パントテン酸などの脂溶性又は水溶性のビタミン群、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、リン脂質、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、ローカストビーンガムなどの乳化剤や分散剤、増量剤、賦形剤、保存料・酸化防止剤、風味調整剤や香料、塩化ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、コハク酸、乳酸ナトリウムなどの呈味料、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、アジピン酸、フマル酸、リンゴ酸などの酸味料、マルチトール、アスパルテームなどの低カロリー甘味料、着色剤などである。
なお本発明の組成物には、アンペロプシンをヒト1日当たりの摂取量として10〜2500mg含有するように調製する。
説明する。
<藤茶抽出物の製造例1>
乾燥藤茶1重量部(200g)に対して水を15倍量加え90℃に加熱し、1時間抽出し、ろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に水を12倍量加え、90℃に加熱し、30分間抽出し、ろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mlを−40℃で凍結させ、さらに凍結乾燥装置で乾燥させ、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物85gを本発明の組成物とした。この組成物中のアンペロプシン含有量は、68質量%であった。
乾燥藤茶1重量部(200g)に対して50%エタノール水溶液を15倍量加え、還流冷却機を付して加熱し、1時間抽出しろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に同様に50%エタノール水溶液を12倍量加え、90℃に加熱し、30分間抽出し、ろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mlを−40℃で凍結させ、さらに凍結乾燥装置で乾燥させ、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物78.1gを本発明の組成物とした。この組成物中のアンペロプシン含有量は、52.9質量%であった。
製造例1と同様に、乾燥藤茶1重量部(200g)に対して水を15倍量加え90℃に加熱し、1時間抽出し、ろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に水を12倍量加え、90℃に加熱し、30分間抽出し、ろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mlを得た。さらにグァーガム分解物を、濃縮液あたり78g添加し、−40℃で凍結させ、さらに凍結乾燥装置で乾燥させ、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物163.1gを本発明の組成物とした。この組成物中のアンペロプシン含有量は、24.7質量%であった。
製造例1と同様に、乾燥藤茶1重量部(200g)に対して水を15倍量加え90℃に加熱し、1時間抽出し、ろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に水を12倍量加え、90℃に加熱し、30分間抽出し、ろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mlを得た。さらにγシクロデキストリンを、濃縮液中に78g添加し、−40℃で凍結させ、さらに凍結乾燥装置で乾燥させ、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物151.4gを本発明の組成物とした。この組成物中のアンペロプシン含有量は、26.4質量%であった。
(1)試験試料
市販の藤茶抽出物(丸善製薬株式会社製)を試験試料とした。この抽出物中にはHPLC法で測定したとき、固形物重量あたりアンペロプシンが30質量%含有されていた。
CBA/Jマウス(3週齢、雄性)を1週間の予備飼育の後、1群7匹とし、3群(Normal群、Control群、アンペロプシン投与群)に群分けし、これを試験動物として用いた。
感染試験開始の14日前から試験終了前日まで、1日1回、シリンジとゾンデを用いて滅菌水で溶解した試験試料(藤茶抽出物)を500mg(アンペロプシンとして150mg含有)/10ml/kg強制的に経口投与した。
なお、Normal群、Control群には同量の滅菌水を投与した。
アンペロプシン(藤茶抽出物)投与開始から14日後に、イソフルラン吸入麻酔下で、Control群、アンペロプシン投与群の試験動物1個体あたり、鼻腔内に肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae:NBRC 102642)2×107cfu/50μlを接種して感染させ、接種後4日間継続して飼育した。
なお肺炎球菌の培養は、次の操作手順に従って行った。
10%FBS含有BHI液体培地500mLにストックした菌液100μLを加え、嫌気条件下(三菱ガス化学株式会社製、アネロパック A−03)で37℃、2日間培養する。培養終了後、あらかじめ作成した検量線を用いて菌数を算出し、菌液を6000rpm、15分間、4℃で遠心分離後に、生理食塩液を用いて4×108cfu/mLに調製する。
菌接種終了後、接種菌数を確認するために、血液寒天培地(BHI+馬脱繊維血液)を用いて嫌気条件下で37℃、2日間培養し、コロニー数を確認する。
接種4日後に安楽死させ、その後、解剖して肺を採取した。
採取した肺に、生理食塩液を200μL加え、ホモジナイズ(株式会社ニッピ製、パワーマッシャーII)し、さらに生理食塩液を800μL追加しさらにホモジナイズした。得られた肺ホモジナイズ液(原液)は、生理食塩液を用いて10倍から105倍希釈まで段階希釈した。血液寒天培地に原液から105希釈液まで100μLずつ塗布後、嫌気条件下で37℃、2日間培養した。培養終了後、発生したコロニー数をカウントして、希釈倍率を乗じて肺内に感染した菌数を測定した。
各群の肺炎球菌数測定結果を7匹の平均値及び標準偏差値で表した結果を図1に示す。
図1に示すように、アンペロプシンの投与により、肺から検出される肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)数が減少していた。
すなわちアンペロプシンの事前投与によって、肺への肺炎球菌感染を予防できることが明らかとなった。
1.インビトロ試験(T細胞分化誘導試験)
細菌感染の成立に関与することが知られているT細胞からの制御性T細胞(Treg)への分化に及ぼすアンペロプシンの影響を評価した。
(1)試験方法
1)試験試料
動物試験で用いた藤茶抽出物(アンペロプシン30質量%含有品)及び精製アンペロプシンを用いた。
C57BL/6Jマウスより摘出した脾臓およびリンパ節を、70μmのセルストレイナー上ですりつぶすことにより単離した細胞に、ACK緩衝溶液を入れ、溶血させた。その後、CD4+T cell isolation kit(ミルテニーバイオテク株式会社製)を用い、CD4+T細胞を分離した。
次に、PerCP/Cy5.5−抗CD3抗体(Biolegend社製)、APC/cy7−抗CD4抗体(Biolegend社製)、APC−抗CD25抗体(Biolegend社製)、FITC−抗CD44抗体(Biolegend社製)及びPE−抗CD62L抗体(Biolegend社製)を用いて染色を行った。次いでセルソーター「FACSAriaII(商標)」(BD Biosciences社製)によってCD3+CD4+CD25−CD44lowCD62highの細胞をソーティングした。ソーティングした細胞を、抗CD28抗体(Biolegend社製)、抗IL−4抗体(Biolegend社製)、抗IFNg抗体(Biolegend社製)及びTGFβの存在下で、最終濃度30mg(アンペロプシン9mg)/mlの藤茶抽出物、10または100μMのアンペロプシンと共に抗CD3抗体をコーティングした96 well plateで4日間培養した。
培養終了後、LIVE/DEAD Fixable Blue Dead Cell Stain Kit, for UV excitation(lifetechnologies社製)を用いて死細胞を染色した。
さらに抗体の非特異的結合を抑制するため、抗CD16/抗CD32抗体(Biolegend社製)を用いて反応を行った。その後、AlexaFluor710−抗TCRβ抗体(Biolegend社製)、APC/cy7−抗CD4抗体、APC−抗CD25抗体で反応させ、Foxp3 Staining Buffer Set(eBioscience社製)を用いて細胞を固定した。次に、PE−抗Fox3抗体(eBioscience社製)を用いて細胞内染色を行い、染色した細胞をFACSAriaIIを用いて解析を行い、Tregの分化率を測定した。
図2〜4に解析結果グラフを示す。
Th9 condition(IL−4+TGFβ)、Th17 condition(IL−6+TGFβ)及びTreg condition(TGFβ)の各条件下において、藤茶抽出物またはアンペロプシンを処理したところ、naive T細胞からTregへの分化が抑制された。
この実験結果より、各種抗原により活性化される免疫担当細胞の機能を増強させることが期待できる。
(1)試験方法
正常マウスを用いて、アンペロプシンによるT細胞分化のサブタイプバランスに及ぼす影響を評価した。T細胞のサブタイプは細胞に発現するマーカーを指標とした。
1)試験試料
上記の1−(1)−1)に示した藤茶抽出物(アンペロプシン30質量%含有品)を用いた。
C57BL/6Jマウス(7週齢、雄性)を1週間の予備飼育の後、1群10匹とし、3群(Control群、藤茶抽出物低容量群・Low、藤茶抽出物高容量群・High)に群分けし、これを試験動物として用いた。
Control群には滅菌水のみを、また、藤茶抽出物は、低容量群には藤茶抽出物を100mg(アンペロプシン30mg)/10ml/kg、藤茶抽出物高容量群には藤茶抽出物を500mg(アンペロプシン150mg)/10ml/kgになるように胃ゾンデを用いて毎日強制的に経口投与した。
投与試験開始から10日後、マウスを炭酸ガスで安楽死させた。直ちに脾臓、腸間膜リンパ節を摘出した。
各臓器を70μmセルストレイナー上ですりつぶすことにより単離した細胞に、ACK緩衝溶液を入れることで溶血させた。細胞カウント後、PMA、Ionomycin及びGolgi Plug(BD Biosciences社製)により37℃で4時間刺激をかけた。
刺激後の細胞をPBS(−)で洗浄し、LIVE/DEAD Fixable Blue Dead Cell Stain Kit,for UV excitationにて死細胞を染色した。さらに抗体の非特異的結合を抑制するため、抗CD16/抗CD32抗体にて反応を行った。
次に、AlexaFluor710−抗TCBβ、APC/Cy7−抗CD4抗体およびAPC−抗CD25抗体で染色を行い、その後Foxp3 Staining Buffer Setを用いて細胞を固定した。
細胞固定後、PE−抗Fox3抗体、FITC−抗IL−17抗体(Biolegend社製)、PerCp/Cy5.5−抗IFNγ抗体(Biolegend社製)及びPE−eFluor610−抗RORγt抗体(eBioscience社製)を用いて細胞内染色を行った。染色後、FACSAriaIIにて解析を行い、各T細胞の分化率を定量した。
各抗体は、T細胞分化サブタイプの細胞に主として発現しているサイトカインやタンパク質と反応することが知られている。
PerCp/Cy5.5−抗IFNγ抗体:IFNγ陽性細胞(図5)
FITC−抗IL−17抗体:IL−17陽性細胞(図6)
PE−eFluor610−抗RORγt抗体:Th17(図7)
PE−抗Fox3抗体陽性細胞:Treg(図8)
図5〜図8に解析結果のグラフを示す。藤茶抽出物は、正常マウスのT細胞バランスに影響を及ぼすことが分かった。この結果は、細胞実験の結果と同様、Tregの分化を抑制し得ることが期待できる。また同時に、Tregの挙動は必ずしも藤茶等によって抑制されてはいないため、Th17、IFNγやIL−17陽性細胞の分化を促進することが期待できる。
Claims (7)
- アンペロプシンを有効成分として含む感染性肺炎の予防及び/又は治療用組成物。
- 肺炎が、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)の感染による肺炎である請求項1に記載の感染性肺炎の予防及び/又は治療用組成物。
- アンペロプシンが藤茶抽出物由来である請求項1又は2に記載の感染性肺炎の予防及び/又は治療用組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の組成物を有効成分として含む感染性肺炎の予防及び/又は治療用の飲食品。
- アンペロプシンを有効成分として含む免疫寛容抑制用組成物。
- 免疫寛容がTreg細胞の分化抑制による末梢性免疫寛容である請求項5に記載の免疫寛容抑制用組成物。
- アンペロプシンが藤茶抽出物由来である請求項5又は6に記載の免疫寛容抑制用組成物。
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EBMジャーナル, vol. 9, no. 3, JPN6022009243, 2008, pages 72 - 77, ISSN: 0004726600 * |
FOOD CHEMISTRY, vol. 218, JPN6022009242, 2016, pages 463 - 470, ISSN: 0004726599 * |
PLOS ONE, vol. Vol.7, Issue 6,e38802, JPN6022009239, 2012, pages 1 - 9, ISSN: 0004726597 * |
がん免疫療法, vol. 1, no. 1, JPN6022009241, 2017, pages 46 - 47, ISSN: 0004726598 * |
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