JP2019537598A - ２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体及びその調製と医学的用途 - Google Patents

２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体及びその調製と医学的用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、前記化合物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の抗腫瘍薬の調製における応用を提供する。本発明は、構造ベースの仮想スクリーニングによって得られる２−アミノピリミジンをリード化合物として、新しいシリーズの小分子Ｃｈｋ１阻害剤を設計及び合成した。また、該当化合物について、分子レベルのＣｈｋ１キナーゼ阻害活性試験を行った。実験により、前記化合物は、強い抗がん効果、Ｃｈｋ１キナーゼ阻害活性を有し、有望なＣｈｋ１阻害剤、癌治療のための新しい薬物であって、ヒトまたは動物における細胞増殖に関連する固形腫瘍または血液癌の治療に使用できることが確認された。本発明によって提供される２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、一般式Ｉの構造を有する：【化１】。【選択図】図１

Description

本発明は、薬物分野に関する。具体的には、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、それを含有する薬物組成物及びその抗腫瘍分野における応用に関する。
人々の生存環境の変化及び人口の高齢化に伴い、悪性腫瘍は人々の生命に深刻な脅威をもたらしており、中国では悪性腫瘍が第一番目の致死性疾患となっている。通常の癌治療法には、主に外科手術、放射線療法及び薬物化学療法などが含まれており、その中で薬物化学療法が最も重要である。近年、腫瘍分子標的が徐々に解釈されることによって、多くの標的抗腫瘍薬物が臨床応用に入っているが、腫瘍の複雑さ、遺伝の多様性のため、単一の標的薬物は腫瘍を治癒するのに十分ではない。伝統的な化学療法薬物はほとんどがＤＮＡ損傷薬物であり、それらは腫瘍細胞のＤＮＡ合成を直接妨害し、ＤＮＡの転写、修復などの過程を調節して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することによって、癌症患者の生存期間を延ばしている。ただし、選択性が悪いため、様々な有毒な副作用を引き起こす可能性がある。また、治療過程で明らかな薬剤耐性を生じる。したがって、ＤＮＡ損傷薬物の作用特性に基づき、自身毒性の低い薬物を開発し、それをＤＮＡ損傷薬物と併用してＤＮＡ損傷薬物の投与量を減らしながら、ＤＮＡ損傷薬物の治療効果を高めることにより、有毒な副作用及び多剤耐性の発生リスクを減少できる。その中、細胞周期に関する薬物の開発及びそれとＤＮＡ損傷薬物を併用する策略は、近年、薬物研究者から大きな関心と注目を集めている。
真核細胞は自己調節メカニズムを有する。放射線療法や化学療法などの外部刺激を受けると、ＤＮＡ修復のためにＧ１、Ｓ、またはＧ２／Ｍ期に一時的に停止され、修復が完了すると次の時相に移行する。細胞内における大量のプロテインキナーゼは、同じまたは異なるシグナル伝達経路と互いに作用し、細胞の成長、増殖、血管新生、転移、アポトーシスなどの生命活動を共通に調節する複雑なシグナルネットワークを形成される。その中、腫瘍遺伝子抑制タンパク質ｐ５３は、主にＧ１期チェックポイントの調節に関与し、Ｓ及びＧ２／Ｍ期は主に細胞周期チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｋｉｎａｓｅ １）によって調節される。ほとんどの腫瘍細胞は、ｐ５３機能の欠失のため、ＤＮＡ損傷誘導性アポトーシスの防御メカニズムとしてＳまたはＧ２／Ｍ期停止をより依存している。ｐ５３欠損腫瘍細胞において、Ｃｈｋ１タンパク質の阻害は、細胞周期停止をクリアでき、直接に腫瘍細胞アポトーシスを誘導する一方、正常細胞は、インタクトなｐ５３調節メカニズムの存在のために、Ｇ１期に一時的に停止され影響を受けない。したがって、Ｃｈｋ１阻害剤は、放射線療法または化学療法に対する腫瘍細胞の敏感性を選択的に増強し、治療効果を改善するための補助治療薬として使用できる。
また、特定の遺伝子欠陥の背景において、例えば、固有のＤＮＡ損傷が大きすぎて大きい複製圧力が存在する場合、Ｃｈｋ１阻害剤を単独で使用し、「合成致死」のメカニズムによって腫瘍細胞を殺し、治療の目的を達成することもできる。この治療策略に基づき、Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｂ細胞リンパ腫、白血病、神経芽細胞腫及び一部の乳癌と肺癌などのがん原遺伝子の高発現に伴う敏感腫瘍の治療に単独で使用することができる。
過去２０年間に、異なる構造タイプの小分子化合物が既にＣｈｋ１阻害剤として発見されている。これらの化合物は、前臨床評価において強力な抗腫瘍効果を示した。現在、１１個の小分子Ｃｈｋ１阻害剤が既に臨床研究に入っており、腫瘍治療標的としてのＣｈｋ１の正確さをさらに検証した。
本発明の目的は、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供することである。強力な抗癌効果とＣｈｋ１阻害効果を有する新規な２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体である。
本発明は、一般式Ｉの構造を有する、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する。
［式中、

環Ａは、置換または無置換の１〜３個のＯ、Ｎ及びＳから選択されるものを含む五員または六員の複素環芳香基であり、前記置換の置換基は下記式に示されるもの及びＲ５基から選択され、
その中、環Ａは、好ましくは、
から選択される五員〜六員の含窒素芳香族複素環であり、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａから選択され、好ましくは、前記芳香基または複素環芳香基は、ベンゼン環、フラン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、ピリミジンから選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アミンアルキル基から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
ｍ＝０〜２であり、
Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＩまたは一般式ＩＩＩの構造を有する、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
ｍ＝０〜２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
ｍ＝０〜２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式ＩＶまたは一般式Ｖの構造を有する、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アミンアルキル基から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
ｍ＝０〜２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
より具体的には、本発明の一般式ＩＶの好ましい化合物は、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−５−（ピペリジン−４−オキシ）ピラゾール−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−（ピペリジン−４−オキシ）イソキサゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−２−（ピペリジン−４−オキシ）イミダゾール−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）イソチアゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）−４，５−２Ｈ−オキサゾリン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）チアゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択される。
さらに、本発明の好ましい化合物は、一般式Ｖの構造を有する、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アミンアルキル基から選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されまたは欠失され、
ｍ＝０〜２であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、５員〜８員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
より具体的には、本発明の一般式Ｖの好ましい化合物は、
５−フェニル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−フェニル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（５−クロロ−フラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピロール−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピロール−３−オキシ）ピリジン−５−イル））−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（１−ジメチルアミノプロピル−２−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
（Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（１−ジメチルアミノプロピル−２−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
Ｎ４−メチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択される、及び前記化合物の薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。
本発明は、当業者が周知られる方法により本発明に係る２−置換ピリミジン化合物の塩を調製することができる。前記塩は、有機酸塩、無機酸塩などにすることができる。前記有機酸塩は、クエン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、乳酸塩、カンファースルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩などを含む。前記無機酸塩は、ハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などを含む。例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの低級アルキルスルホン酸とは、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩を形成することができ、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸とは、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩を形成することができ、酢酸、フマル酸、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、コハク酸またはクエン酸などの有機カルボン酸とは、対応する塩を形成することができ、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸とは、グルタミン酸塩またはアスパラギン酸塩を形成することができる。ハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸など）、硝酸、炭酸、硫酸またはリン酸などの無機酸を用いて対応する塩を形成することもできる。
本発明の第二の目的は、少なくとも一つの活性成分及び一つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬物組成物を提供することである。前記活性成分は、本発明に係る２−置換ピリミジン系誘導体化合物、前記化合物の光学異性体、前記化合物またはその光学異性体の薬学的に許容可能な塩、前記化合物またはその光学異性体の溶媒和物の中のいずれかの一つ以上にすることができる。
前記担体には、薬学分野における通常の希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤などが含まれる。必要に応じて、香料、甘味料などを加えることもできる。本発明の薬物は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、経口液剤及び注射剤などの種々の形態に調製されることができ、上記各剤形の薬物は、いずれも薬学分野における通常の方法に従って調製できる。
また、本発明は、一般式Ｉ〜Ｖの構造を有する前記化合物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が単独及び／または放射線療法、他の薬物との組み合わせてＣｈｋ１阻害剤の調製における応用を提供する。特に、細胞増殖性疾患を治療する調製における応用を提供する。前記細胞増殖性疾患には、腫瘍が含まれる。前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、肉腫、肺癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、血液癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭部癌、頸部癌、甲状腺癌、肝臓癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、消化管間質腫瘍、皮膚癌、多発性骨髄腫が挙げられる。本発明で提供される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用できる抗悪性腫瘍薬物は、少なくとも、代謝拮抗薬物（ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ペメトレキセド）、アルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（イリノテカン、ドキソルビシン）、小分子阻害剤（ＭＥＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｓｃｒファミリーキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など）の一つを含むが、それらに限定されない。
本発明の他の目的は、以下のステップにより達成される前記標的化合物の調製方法を提供することである。
＜方法１＞：
（１）５−ブロモ−２−置換−３−ニトロピリジン（または５−ブロモ−２−シアノ−３−ニトロピリジン）は、塩基性条件下（ＮａＨ存在の条件下）で、異なる脂肪族アルコールとの置換反応によって異なる置換のピリジンフラグメントが得る；
（２）５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次にメチルエーテル化またはメチルアミン化及びアンモニア化を経て５−ブロモ−２，４−二置換ピリミジンを得るか、または、２−アミノピリミジンを原料として臭素化を経て５−ブロモ−２−アミノピリミジンを得、まず、鈴木カップリングを経て、次に、前記ピリジンフラグメントとパラジウム触媒のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を発生させ、最後に、Ｂｏｃ保護基を脱離させ標的化合物を得るか、または、まず、２−アミノピリミジン中間体を採用し置換の５−ブロモピリジンとＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングさせ、次に、鈴木カップリング反応を経て、酸性条件下でＢｏｃ保護基を脱離させ標的分子が得ることもできる； 以下の合成経路に従って化合物１−６を調製する：
以下の合成経路に従って化合物７−１６を調製する：
以下の合成経路に従って化合物１７−４３を調製する：
以下の合成経路に従って化合物４４を調製する：
＜方法２＞：
（１）５−ブロモ−２−シアノ−３−ニトロピリジンは塩基性条件下（ＮａＨ存在の条件下）で、異なる脂肪族アルコールとの置換反応によって異なる置換のピリジンフラグメントが得る；
（２）２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを出発材料として、順次にメチルエーテル化（またはメチルアミン化）及びアンモニア化を経て、２，４−二置換−５−トリフルオロメチルピリミジンを得るか、または、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを原料として、アンモニア化を経て、前記ピリジンフラグメントとパラジウム触媒のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を発生させ、最後に、Ｂｏｃ保護基を脱離させ標的化合物が得る。
以下の合成経路に従って化合物４５を調製する：
以下の合成経路に従って化合物４６−５０を調製する：
。
本発明の発明者らは、実験を通して本発明におけるほとんどの化合物が中〜強のＣｈｋ１キナーゼ阻害活性を有し、人々または動物の細胞増殖に関する固形腫瘍または血液癌の治療に使用できることを確認した。本発明は、構造ベースの仮想スクリーニングによって得られる２−アミノピリミジンをリード化合物として、新しいシリーズの小分子Ｃｈｋ１阻害剤を設計及び合成した。また、該当化合物について、分子レベルのＣｈｋ１キナーゼ阻害活性試験を行った。その結果、ほとんどの化合物が中〜強のＣｈｋ１阻害活性を示し、有望なＣｈｋ１阻害剤であって、癌治療のための新しい薬物を提供した。
図１は、ＣＨＫ１阻害剤と他の薬物を組み合わせてＭＶ４−１１細胞に使用した場合の活性を示したものである。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、以下実施例は単に本発明を説明するものであり、決して本発明を限定することではない。
調製実施例１、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−５−（ピペリジン−４−オキシ）ピラゾール−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１）
ステップ１、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）ピペリジン（中間体１−２）の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（４６０ ｍｇ， ２．２９ ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７．２ ｍＬ）中に溶解した。氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１０８ ｍｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で１０分間撹拌した。３５℃までに温め、１０分間撹拌した。３−ブロモ−１−メチル−５−ニトロピラゾール（３６０ ｍｇ， １．７５ ｍｍｏｌ）を５０ ｍＬの三口フラスコに入れ、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（４．８ ｍＬ）を添加し、上記で得られたナトリウム塩を反応溶液の中にゆっくり滴下し（約２０分間で滴下完了）、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させ、減圧下で溶媒を回収した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０：９）を用いて金黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：７９％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、４−メチルアミノ−２−クロロ−５−ブロモピリミジン（中間体１−４）の合成
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５ ｇ， ２２ ｍｍｏｌ）をメタノール（４２ ｍＬ）に溶解した。氷冷下、３３％のメチルアミンエタノール溶液（６．７５ ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８８％；ｍｐ：１３９−１４１°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８５ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２２２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ３、５−ブロモ−Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−５）の合成
化合物１−４（２７５ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ）をシーリングチューブに入れ、アンモニア飽和エタノール溶液（２０ ｍＬ）を添加し、１００℃で２４時間撹拌した。室温までに冷却した後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７８％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０４ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ４、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノピリミジン（中間体１−６）の合成
窒素雰囲気下で、化合物１−５（２９０ ｍｇ， １．４３ ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３５８ｍｇ， １．７２ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ ｍｇ， ０．０７ ｍｍｏｌ）の混合物にエチレングリコールジメチルエーテル（１４ｍＬ）、１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．８ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（２５：１）を用いて白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７５％；ｍｐ：２２６−２２８ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ５．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０５ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ５、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−５−（ピペリジン−４−オキシ）ピラゾール−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物１）の合成
窒素雰囲気下で、化合物５ａ（１６９ ｍｇ， ０．９８６ ｍｍｏｌ）、２ａ（３７６ｍｇ， ０．９８６ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ ｍｇ， ０．００９８６ ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィン−９，９−ジメチルオキサゼピン（１５ ｍｇ， ０．０２６ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５０ ｍｇ， １．３８ ｍｍｏｌ）の混合物に無水ジオキサン（６ ｍＬ）を添加し、一晩還流攪拌した。吸引ろ過後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて白色固体を得た。トリフルオロ酢酸でＢｏｃ保護基を脱離させ、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８５［Ｍ＋１］＋。
調製実施例２、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−（ピペリジン−４−オキシ）イソキサゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２）
ステップ１、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（（５−ブロモ−イソキサゾール−３−イル）オキシ）ピペリジン（中間体１−８）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−３−ニトロピラゾール（化合物１−７）から化合物１−８を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３４８［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−（ピペリジン−４−オキシ）イソキサゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物２）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。化合物１と類似の合成方法によって、中間体１−８及び１−６から化合物２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７１［Ｍ＋１］＋。
調製実施例３、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−２−（ピペリジン−４−オキシ）イミダゾール−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３）
ステップ１、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン（中間体１−１０）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロイミダゾール（化合物１−９）から化合物１−１０を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６７％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−２−（ピペリジン−３−オキシ）イミダゾール−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。化合物１と類似の合成方法によって、中間体１−１０及び１−６から化合物３を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８４［Ｍ＋１］＋。
調製実施例４、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）イソチアゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４）
ステップ１、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（（５−ブロモ−イソチアゾール−３−イル）オキシ）ピペリジン（中間体１−１２）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−３−ニトロイミダゾール（化合物１−１１）から化合物１−１２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６６％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６４［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）イソチアゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。化合物１と類似の合成方法によって、中間体１−１２及び１−６を原料として、化合物４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８７［Ｍ＋１］＋。
調製実施例５、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）−４，５−２Ｈ−オキサゾリン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物５）
ステップ１、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（（５−ブロモ−４，５−２Ｈ−オキサゾリン−２−イル）オキシ）ピペリジン（中間体１−１４）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−２−ニトロ−４，５−２Ｈオキサゾリン化合物１−１３から化合物１−１４を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６７％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）−４，５−２Ｈ−オキサゾリン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物５）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。化合物１と類似の合成方法によって、中間体１−１４及び１−６を原料として、化合物５を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７３［Ｍ＋１］＋。
調製実施例６、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）チアゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物６）
ステップ１、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）オキシ）ピペリジン（中間体１−１６）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−２−ニトロチアゾール（化合物１−１５）から化合物１−１６を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６４［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−２−（ピペリジン−４−オキシ）ピラゾール−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。化合物１と類似の合成方法によって、中間体１−１６及び１−６を原料として、化合物６を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８７［Ｍ＋１］＋。
調製実施例７、５−フェニル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物７）
ステップ１、２−シアノ−５−ブロモ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−オキシ）ピリジン（中間体２−２）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−３−ニトロ−２−シアノピリジン（化合物２−１）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを原料として、化合物２−２を合成した。Ｙｉｅｌｄ：７９％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ， ＣＨ， ２Ｈ）， １．９８−１．９６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， １．９１−１．８５ （ｍ， ＣＨ， ２Ｈ）， １．５１ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ＣＨ３×３， ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−ブロモ−２−アミノピリミジン（中間体２−４）の合成
２−アミノピリミジン（２．５ ｇ，２６．２９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（４．６ ｇ，２７．９ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で遮光し一晩撹拌した。減圧下で溶媒を回収し、水（１００ ｍＬ）で洗浄し、吸引ろ過後、真空乾燥し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：９７％；ｍｐ：２４１−２４３°Ｃ。
ステップ３、２−アミノ−５−フェニルピリミジン（中間体２−５）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４及びフェニルボロン酸を原料として、化合物２−５を合成した。Ｙｉｅｌｄ：８６％；ｍｐ：１５９−１６１°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ＮＨ， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １７２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ４、５−フェニル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物７）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−５と２−２を原料として、化合物７を合成した。Ｙｉｅｌｄ：６５％；ｍｐ：８４−８６°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５５ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８１−２．７７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６６−２．６２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５６−２．５３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７６−１．７１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １６０．２２， １５８．４３， １５７．７３， １５３．０５， １４２．８２， １３７．６０， １３３．８３， １２９．３７， １１６．４２， １１３．７７， １１１．７２， １０６．９２， １０４．５３， ８６．９９， ５７．０６， ４５．５４， ３８．６３， ２８．１７；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７３ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例８、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物８）
ステップ１、２−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）ピリミジン（中間体２−６）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、化合物２−６を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ｍｐ：１６８−１７０°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．６２ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．５３−７．４３ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， ３Ｈ）， ７．１６−７．１１ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９０ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物８）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−６と２−２を原料として、化合物８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７２％；ｍｐ：１０７−１０９°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５９ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６７−２．６３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５７−２．５２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７７−１．７１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３９１ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例９、５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物９）
ステップ１、２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン（中間体２−７）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４と４−フルオロフェニルボロン酸を原料として、化合物２−７を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８５％；ｍｐ：１７２−１７４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９０ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物９）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−４と２−２を原料として、化合物９を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７８％；ｍｐ：１８２−１８４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５４ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ５．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ４．４１−４．３６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．５ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６７−２．６３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５７−２．５２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７７−１．７１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １６３．０９， １６１．１４， １５８．２７， １５７．２５， １５５．９０， １４１．８２， １３４．１５， １３０．５９， １２８．１７， １２８．１１， １２５．１５， １１６．２１， １１６．０８， １１５．９１， １１３．８４， １０９．２１， ７４．６９， ４９．６５， ４５．２８， ２９．８２， ２４．２７；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３９１ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１０、５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１０）
ステップ１、２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）ピリミジン（中間体２−８）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４と３−メトキシベンゼンボロン酸を原料として、化合物２−８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８７％；ｍｐ：１３３−１３５°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１０）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−８と２−２を原料として、化合物１０を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７４％；ｍｐ：１０２−１０４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５４ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．３３−７．３２ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９７ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６８−２．６４ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５７−２．５３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７７−１．７１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５５−１．４７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５９．９２， １５８．４１， １５７．２５， １５６．０３， １４１．８３， １３５．４３， １３４．１８， １３０．２３， １２５．８６， １１８．１９， １１６．２３， １１３．８４， １１３．６５， １１１．３７， １０９．２１， ７４．６６， ５５．２２， ４９．６３， ４５．２９， ２９．８１， ２４．２４；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４０３ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１１、５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１１）
ステップ１、２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン（中間体２−９）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４と４−メトキシベンゼンボロン酸を原料として、化合物２−９を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ：１６５−１６７°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１１）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−９と２−２を原料として、化合物１１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７５％；ｍｐ：２１８−２２０°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．４７ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ４．４０−４．３６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８１−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５６−２．５１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７６−１．７２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６６−１．５７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５９．２５， １５７．８６， １５７．２６， １５５．３４， １４１．９２， １３４．０８， １２７．２０， １２６．２９， １２５．８５， １１６．２４， １１４．６１， １１３．６５， １０９．００， ７４．６９， ５５．２０， ４９．６９， ４５．３１， ２９．８４， ２４．３１；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４０３ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１２、５−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１２）
ステップ１、２−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン（中間体２−１０）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４とピリジン−３−ボロン酸を原料として、化合物２−１０を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７９％；ｍｐ：１８３−１８５°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．８７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １７３ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１２）の合成

合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−１０と２−２を原料として、化合物１２を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７５％；ｍｐ：２２１−２２３°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．６１ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４３−４．３９ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８３−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６９−２．６５ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５９−２．５４ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１５−２．１２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７８−１．７２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６７−１．６０ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５５−１．４７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７４ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１３、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１３）
ステップ１、２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン（中間体２−１１）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４とチオフェン−２−ボロン酸を原料として、化合物２−１１を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８４％；ｍｐ：１５６−１５８°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １７８ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１３）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−１１と２−２を原料として、化合物１３を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７４％；ｍｐ：２１２−２１４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５８ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．６３−７．６１ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４２−４．３７ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６７−２．６３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５７−２．５２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１０ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７７−１．７１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６６−１．５９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５８．００， １５７．２５， １５４．６３， １４１．６７， １３６．４６， １３４．１８， １２８．５５， １２６．１５， １２４．２７， １２１．１３， １１６．２０， １１３．９１， １０９．２４， ７４．６４， ４９．６３， ４５．３０， ２９．８１， ２４．２６；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７９ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１４、５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１４）
ステップ１、２−アミノ−５−（フラン−２−イル）ピリミジン（中間体２−１２）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４とフラン−２−ボロン酸を原料として、化合物２−１２を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８３％；ｍｐ：１５６−１５８°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．５７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ＮＨ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １６２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１４）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−１２と２−２を原料として、化合物１４を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７０％；ｍｐ：２００−２０２°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５８ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４１−４．３７ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８２−２．７９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６７−２．６２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５７−２．５５ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７６−１．７３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６７−１．５８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５７．７６， １５７．２３， １５３．１８， １４８．２３， １４３．３５， １４１．６２， １３４．１７， １１７．９０， １１６．１９， １１３．８９， １１２．０８， １０９．２３， １０６．１９， ７４．６６， ４９．６３， ４５．３０， ２９．８１， ２４．２７；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６３ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１５、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１５）
ステップ１、（Ｒ）−２−シアノ−５−ブロモ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−オキシ）ピリジン（中間体２−１３）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−３−ニトロ−２−シアノピリジン（化合物２−１）と（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを原料として、金黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：６３％；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３４８［Ｍ＋１］＋。Ｙｉｅｌｄ：７６％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ， ＣＨ， ２Ｈ）， １．９８−１．９６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， １．９１−１．８５ （ｍ， ＣＨ， ２Ｈ）， １．５１ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ＣＨ３×３， ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン（中間体２−１４）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−４と１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、化合物２−１４を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８５％；ｍｐ：１７４−１７６°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １７６ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ３、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１５）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−４と２−１３を原料として、化合物１５を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７３％；ｍｐ：２３０°Ｃ（分解）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．４２ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４１−４．３６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６８−２．６４ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５８−２．５３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７８−１．７２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５７．２８， １５４．２６， １４１．９８， １３５．７５， １３４．０２， １２７．５８， １１９．７７， １１６．２８， １１５．４６， １１３．４６， １０８．７６， ７４．５９， ４９．６２， ４５．２７， ３８．７４， ２９．７８， ２４．１９；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７７ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１６、（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１６）
ステップ１、（Ｓ）−２−シアノ−５−ブロモ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−オキシ）ピリジン（中間体２−１５）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−３−ニトロ−２−シアノピリジン（化合物２−１）と（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを原料として、化合物２−１５を合成し、金黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：７８％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．２６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ， ＣＨ， ２Ｈ）， １．９８−１．９６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， １．９１−１．８５ （ｍ， ＣＨ， ２Ｈ）， １．５１ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ＣＨ３×３， ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３８２ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１６）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−１４と２−１５を原料として、化合物１６を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７２％；ｍｐ：２３０°Ｃ（分解）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．４２ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４１−４．３６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．８２−２．７８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６８−２．６４ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５８−２．５３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１４−２．１１ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７８−１．７２ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．５４−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １５７．２８， １５４．２６， １４１．９８， １３５．７５， １３４．０２， １２７．５８， １１９．７７， １１６．２８， １１５．４６， １１３．４６， １０８．７６， ７４．５９， ４９．６２， ４５．２７， ３８．７４， ２９．７８， ２４．１９；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３７７ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１７、４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１７）
ステップ１、２−シアノ−５−ブロモ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メチル）オキシピリジン（中間体２−１６）の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−３−ニトロ−２−シアノピリジン（化合物２−１）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−メタノールを原料として、化合物２−１６を合成し、金黄色の油状物を得た。Ｙｉｅｌｄ：８０％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．３４ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ２．８０ （ｂｒ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ２．１４−２．０５ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， １．８９ （ｂｒ， ＣＨ２， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ＣＨ３×３， ９Ｈ）， １．３３−１．２６ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０６ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、４−メトキシ−２−クロロ−５−ブロモピリミジン（中間体２−１７）の合成
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（５００ ｍｇ， ２．１９４ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５ ｍＬ）中に溶解した。窒素雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（ナトリウム５６ ｍｇ， ２．４２ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．８５ ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止させ、減圧下で溶媒を回収した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍＬ）を添加し，水（３０ ｍＬ）で洗浄し，減圧下で溶媒を回収した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：９０％；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．４４ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２２３ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ３、４−メトキシ−５−ブロモ−２−アミノピリミジン（中間体２−１８）の合成
合成ステップは実施例１のステップ３を参照する。化合物１−５と類似の合成方法によって、中間体２−１７を原料として、化合物２−１８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７５％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０５ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ４、４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−２−アミノピリミジン（中間体２−１９）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−１８と３−フルオロフェニルボロン酸を原料として、化合物２−１９を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８８％；ｍｐ：１２７−１２８ ｏＣ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．４６−７．４２ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．１２−７．０８ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２２０ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ４、４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１７）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−１６と２−１９を原料として、化合物１７を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７９％；ｍｐ：１３９−１４１°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．２４−７．２１ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．１５−７．１２ （ｍ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．０４ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ３．２０−３．１８ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ２．７３−２．７２ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ２．１３−２．０６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， １．９３−１．９１ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）， １．４０−１．３２ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ） ； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １６３．８５， １６３．４６， １６１．５２， １５８．９２， １５８．０３， １５７．９３， １４１．２２， １３６．２５， １３５．９９， １３５．９２， １３１．０７， １３１．０１， １２５．４０， １１６．２２， １１６．０５， １１５．８４， １１４．９８， １１４．８２， １１４．６４， １１４．１４， １１１．５４， ７２．９２， ５５．５０， ４４．１１， ３４．２５， ２７．１９；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４３５ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１８、４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１８）
ステップ１、４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−アミノピリミジン（中間体２−２０）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−１８と１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、化合物２−２０を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８５％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ７．９６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０６ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物１８）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−１６と２−２０を原料として、化合物１８を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：８２％；ｍｐ： ２１３−２１５°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．０２ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．３１−３．２８ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ２．９３−２．８７ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）， ２．１９−２．１１ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， １．９３−１．９１ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）， １．５５−１．４７ （ｍ， ＣＨ２， ２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４２１ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例１９、化合物１９〜３１の調製
ステップ１、中間体２−２１〜２−３３の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体２−１５と対応するホウ酸を原料として、化合物２−２１〜２−３３を合成し、白色固体を得た。
ステップ２、化合物１９〜３１の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−２１〜２−３３と２−２を原料として、化合物１９〜３１を合成し、白色固体を得た。
その中、化合物３０の合成方法は以下の通りである。
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−３１と２−２を原料として、化合物３０の中間体を合成した。Ｂｏｃ保護中間体（１００ ｍｇ， ０．２０３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ／ ＴＨＦ （１：１）の混合溶液（２ ｍＬ）に溶解した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２７ ｍｇ， ０．２０３ ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で５時間攪拌した後、減圧下で溶媒を回収した。酢酸エチルを添加し、水でＤＭＦを洗い流し、有機層を複合した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒の残留物を回収し、トリフルオロ酢酸で保護基を脱離させ、黄色固体を得た。
調製実施例２０、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３２）
ステップ１、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３２）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体１−６と２−２を原料として、化合物３２を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７９％；ｍｐ： ２０７−２０９°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．９２ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．７４ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ４．４０−４．３５ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６３−２．５９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５４−２．４８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１１−２．０７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７４−１．６８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６２−１．５５ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．４５−１．３７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４０６ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例２１、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３３）
ステップ１、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−メチル−２，４−ジアミノピリミジン（中間体２−３５）の合成
合成ステップは実施例１のステップ４を参照する。中間体１−５と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを原料として、化合物２−３５を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：６５％；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５４ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ， ＮＨ２， ２Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ２０５ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物３３）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−３５と２−２を原料として、化合物３３を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７４％；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．０７ （ｂｒ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ６．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ４．４１−４．３６ （ｍ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）， ２．７９−２．７５ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．６４−２．５９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．５４−２．４９ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．１１−２．０７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．７４−１．６８ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．６３−１．５６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．４５−１．３７ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １６０．５５， １５９．１５， １５７．３０， １５５．６３， １４２．４１， １３８．２３， １３５．６７， １３４．３２， １１６．３４， １１３．２２， １０８．６０， １０７．３８， １０１．５３， ７４．３０， ４９．７８， ４５．２７， ３６．５０， ２９．８９， ２８．１４， ２４．２０；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４０６ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例２２、化合物３４〜４３の調製
ステップ１、中間体２−３６〜２−４２の合成
合成ステップは実施例１のステップ１を参照する。化合物１−２と類似の合成方法によって、５−ブロモ−３−ニトロ−２−シアノピリジン（化合物２−１）と対応するアルコールを原料として、化合物２−３６〜２−４２を合成し、生成物を得た。
ステップ２、化合物３４〜４３の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。２−１３、２−１５、２−１６、２−３６〜２−４２それぞれと中間体２−３４を原料として、化合物３４−４３を合成し、白色固体を得た。
調製実施例２３、Ｎ４−メチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４４）
ステップ１、リチウム（４−メチルチアゾール−２−イル）ボラートトリイソプロピルエステル（中間体２−４４）の合成
窒素雰囲気下で、４−メチルチアゾール（１ ｇ， １０．０９ ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルボレート（２．３５ ｍＬ， １０．０９ ｍｍｏｌ）を無水トルエンとＴＨＦの混合溶液（３２ ｍＬ，ｖ ／ ｖ，４：１）中に溶解した。−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（３．８３ ｍＬ，２．５ ｍｏｌ／Ｌ，９．５８ ｍｍｏｌ）を約８５分間かけてゆっくり滴下し、１３５分間撹拌した。０℃までにゆっくり温め（約１．５時間）、イソプロパノール（２．８４ ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を回収した後、無水アセトン（１７ ｍＬ）を添加し、減圧下で均質になるまで回転蒸発した後、室温まで冷却した。窒素雰囲気下で、吸引ろ過後、５５℃のアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し、白色固体を得た。精製せずに、直接に次の反応を実施した。
ステップ２、Ｎ４−メチル−５−ブロモ−Ｎ２−（２−シアノ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（中間体２−４５）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体１−５と２−２を原料として、中間体２−４５を合成し、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：７０％；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．０５ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ３．７７−３．７０ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ３．５４−３．４３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ３．０７−２．９６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）， １．９４ （ｂｒ， ＣＨ２， ２Ｈ）， １．８５−１．８０ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．４８−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ＣＨ３×３， ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ５０４ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ３、Ｎ４−メチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン（化合物４４）の合成
窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（１０ ｍＬ）を化合物２−４５（８５．３ ｍｇ， ０．２１１ ｍｍｏｌ），２−４４（１２４ ｍｇ， ０．４２２ ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．７ ｍｇ， ０．０１１ ｍｍｏｌ），ＣｕＣｌ（２．１ ｍｇ， ０．０２１ ｍｍｏｌ），ＺｎＣｌ２（２８．８ｍｇ， ０．２１１ ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（１３７．５ ｍｇ， ０．４２２ ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。吸引ろ過した後、減圧下で溶媒を回収して残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（３０：１）を用いて、白色固体を得た。得られた白色固体をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解し、氷浴下でトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。室温で４．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを９に中和した。酢酸エチル（４０ ｍＬ）を添加し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を回収して残留物を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（ＮＨ３）（１００ ： ３）を用いて、白色固体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４０％；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．０５ （ｓ， ＮＨ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， Ａｒ−Ｈ， １Ｈ）， ７．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＮＨ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ， ＣＨ， １Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ３．７７−３．７０ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ３．５４−３．４３ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ３．０７−２．９６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ＣＨ３， ３Ｈ）， １．９４ （ｂｒ， ＣＨ２， ２Ｈ）， １．８５−１．８０ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．４８−１．４６ （ｍ， ＣＨ２， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ＣＨ３×３， ９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ５０４ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例２４、５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物４５）
ステップ１、５−トリフルオロメチル−ジアミノピリミジン（中間体２−４７）の合成
化合物２−４６（２２５ ｍｇ， １．２３ ｍｍｏｌ）をシーリングチューブに入れ、アンモニア（１０ ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ ｍＬ）を添加し、１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を回収し、残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、溶離液としてＰＥ：ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １６４ ［Ｍ＋１］＋。
ステップ２、５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン（化合物４５）の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。中間体２−４７と２−２を原料として、化合物４５を合成し、白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ３６５ ［Ｍ＋１］＋。
調製実施例２５、化合物４６〜５０の調製
ステップ１、中間体２−４９／２−５１の合成
合成ステップは実施例１７のステップ２、実施例１のステップ２をそれぞれ参照し、化合物２−４９／２−５１を得た。質量分析データは、それぞれＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９４ ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝１９３ ［Ｍ＋１］＋である。
ステップ２、中間体２−５０／２−５２の合成
合成ステップは実施例２４のステップ１を参照する。それぞれ２−４９／２−５１を原料として、化合物２−５０／２−５２を合成し、白色固体を得た。質量分析データは、それぞれＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９４ ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ １９３［Ｍ＋１］＋である。
ステップ３、化合物４６〜５０の合成
合成ステップは実施例１のステップ５を参照する。２−１６、２−１３、２−３５、２−４４と中間体２−５０／２−５２をそれぞれ原料として、化合物４６〜５０を合成し、白色固体を得た。質量分析データは、それぞれＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝ ４０９ ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝３９４ ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝３９４ ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝３９４ ［Ｍ＋１］＋；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝３９３ ［Ｍ＋１］＋である。
中間体２−２１〜２−３３、２−３６〜２−４２と化合物１９−３１、３４−４３の核磁気及び質量分析データを表１−１、１−２、１−３、１−４に示す。




＜本発明に開示されている化合物のＣｈｋ１阻害効果について＞
スタウロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）を陽性対照として、ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキットを用いてＣｈｋ１酵素阻害活性（ＩＣ５０）を評価した。化合物は、Ｃｈｋ１プロテインキナーゼに作用し、そのリン酸化基質Ｃｄｃ２５Ｃを阻害し、リン酸化過程ではＡＴＰを消費する必要がある。反応が完了された後、ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ Ｒｅａｇｅｎｔによって残りのＡＴＰを消費した。反応過程中で生成されたＡＤＰは、ＡＤＰ−Ｇｌｏ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＲｅａｇｅｎｔによってＡＴＰに変換される。ＡＴＰは、Ｕｌｔｒａ−ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ触媒反応の基質として機能し、光シグナルを生成する。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭのストック溶液を作製し、試験のために特定の比率で１２個の異なる濃度に希釈した。３８４ウェルプレートで、各ウェルに１μＬの試験化合物及び２μＬの２．５Ｘ Ｃｈｋ１キナーゼを添加した。対照群には、２μＬの１Ｘ緩衝液を添加した。室温で１０分間インキュベートし、２μＬの２．５Ｘ基質を添加した。３７℃で１時間インキュベートし、５μＬのＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ Ｒｅａｇｅｎｔを添加し、反応を停止させ、３７℃で１時間インキュベートした。ＡＤＰ−Ｇｌｏ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ １０μＬを添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。各試料について３つの平行なウェルを設定し、ルミネセンス（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）蛍光マイクロプレートリーダーを使用して吸光度を測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアを使用してデータを処理し、ＩＣ５０値を計算した。
＜本発明に開示されている化合物のＣｈｋ１キナーゼに対する阻害活性について＞
表２は化合物のＣｈｋ１キナーゼに対するＩＣ５０（μＭ）に関するものである。


表のデータから分かるように、ほとんどの化合物はＣｈｋ１プロテインキナーゼの強力な阻害剤であり、２４個化合物のＣｈｋ１阻害活性は陽性化合物スタウロスポリンに匹敵し、５つの化合物は陽性対照のスタウロスポリンより優れている。従って、本発明におけるＣｈｋ１阻害剤として使用可能な２−置換ピリミジン系誘導体は広い抗腫瘍用途の見込みを有する。
＜本発明に開示されている化合物の様々な腫瘍細胞に対する増殖阻害活性について＞
細胞株：ヒト多発性骨髄腫細胞ＲＰＭＩ ８２２６、ヒトマントル細胞リンパ腫細胞Ｍｉｎｏ、Ｊｅｋｏ−１、ヒトリンパ腫細胞Ｒｏｍａｓ、ヒト急性単球性白血病細胞ＭＶ−４−１１、ヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７、ヒト肺癌細胞Ａ５４９、ヒト前立腺癌細胞ＬｎＣＡＰ、ヒト胃癌細胞ＢＧＣ−８２３、ヒト結腸癌細胞ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ヒト卵巣癌細胞ＯＶＣＡＲ−８試験方法：ＭＴＳ方法によって、化合物の異なる腫瘍細胞株に対するインビトロ増殖阻害活性（ＩＣ５０）を測定した。
対数増殖期の細胞をトリプシン消化し、計数し、１×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μＬで播種した。５％のＣＯ２を含有する３７℃のインキュベーターで一晩培養し、各化合物を６つの濃度勾配に設定し、各濃度を３組の複製ウェルに設定して添加後、７２時間培養し、２０μＬのＭＴＳを添加した。３７℃で２時間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ ３４０マイクロプレートリーダーを使用して４９０ｎｍ（Ｌ１）での吸光度を測定した。参照波長は６９０ｎｍ（Ｌ２）である。阻害剤の異なる濃度に対する（Ｌ１−Ｌ２）値をプロットし、式に当てはめて、半阻害濃度のＩＣ５０を得た。
表３−１は各腫瘍細胞株における化合物の増殖抑制効果について示したものである。
ａ ＩＣ５０： ３回の試験平均値；ｂ 未測定。
＜本発明に開示されている化合物と他の薬物とを組み合わせた活性について＞
ＭＶ４−１１細胞を５０００／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。組み合わせて使用する場合、２種類の薬剤のＩＣ５０の比率に応じて薬物の割合を決定する。各薬物の濃度選択範囲は、ＩＣ２０〜ＩＣ８０（またはＩＣ５０の１／８、１／４、１／２、１、２及び４）である。７２時間後、ＭＴＳ試薬を添加して細胞生存率を検出し、薬剤を添加していない組を１００％として阻害率Ｆａを計算した。Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法を用いた分析のために、阻害率Ｆａ及び対応する薬物濃度をＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアに入力し、単一濃度の薬物の組み合わせ使用におけるＣＩ値及びＦａ−ＣＩ曲線を求めた。ＣＩ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ、組み合わせ指数）の計算式は、ＣＩ ＝ ＤＡ ／ ＩＣＸ，Ａ ＋ ＤＢ ／ ＩＣＸ，Ｂ（Ａ、Ｂは２つの異なる薬物を表す、ＩＣＸ，Ａ及びＩＣＸ，Ｂは、２つの薬物を単独で使用した場合に成長阻害率がＸに達した時の薬物濃度である、ＤＡ及びＤＢは、２つの薬物を組み合わせた場合に成長阻害率がＸに達した時の２つの薬物の濃度である）である。結果を図１に示した。図中：ＣＨＫ１阻害剤（３５）； ＦＬＴ３ 阻害剤クレノラニブ（Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）（Ｃｒｅ）、キザルチニブ（Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）（Ｑｕｉ）； Ａｋｔ阻害剤ＧＳＫ２１４１７９５（ＧＳＫ）； ＣＩ ＝組み合わせ指数であって、ソリアーノ（Ｓｏｌｉａｎｏ）などの判断方法によれば、０．９≦ＣＩ≦１．１は重ね合わせ効果であり、０．８≦ＣＩ ＜０．９は低相乗効果であり、０．６≦ＣＩ ＜０．８は中相乗効果であり、０．４≦ＣＩ ＜０．６は高相乗効果であり、０．２≦である。 ＣＩ ＜０．４は強相乗効果である。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉの構造を有することを特徴とする、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
    ［式中、

    環Ａは、置換または無置換の１〜３個のＯ、Ｎ及びＳから選択されるものを含む五員または六員の複素環芳香基であり、前記置換の置換基は下記式に示されるもの及びＲ５基から選択され、
    Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
    その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
    Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アミンアルキル基から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
    Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
    ｍ＝０〜２であり、
    Ｒ４は、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
    Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
  2. 一般式ＩＩの構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
    ［式中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
    Ｂは、下記式に示されるものから選択され、

    その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
    Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
    Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
    ｍ＝０〜２であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
    Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
  3. 一般式ＩＩＩの構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
    ［式中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
    Ｂは、下記式に示されるものから選択され、
    その中、Ｂ１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基から選択され、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
    Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
    Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
    ｍ＝０〜２であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
    Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
  4. 一般式ＩＶの構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
    ［式中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮ、Ｃ及びＯから選択され、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
    Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
    Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されるかまたは欠失され、
    ｍ＝０〜２であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、五員〜八員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
    Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
  5. 前記化合物は、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−５−（ピペリジン−４−オキシ）ピラゾール−３−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（３−（ピペリジン−４−オキシ）イソキサゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（１−メチル−２−（ピペリジン−４−オキシ）イミダゾール−４−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）イソチアゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）−４，５−２Ｈ−オキサゾリン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−オキシ）チアゾール−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体。
  6. 一般式Ｖの構造を有することを特徴とする、請求項３に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
    ［式中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは同じまたは異なって、それぞれ独立してＮまたはＣから選択され、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６ヒドロキシ基置換のアルキニル基、無置換または置換の五員または六員の芳香環または芳香族複素環から選択され、前記芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、置換は、単置換、二重置換または三重置換であり、前記の置換基は、Ｒａ基から選択され、
    Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｂ、−ＮＨＲｂ、−ＯＲｂ、−ＮＨＣＯＲｂから任意に選択され、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−７アルキルアミン基から任意に選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲｃ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＯＲｃ、−ＳＲｃから選択され、Ｒｃは、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−７ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−７アルキルアミン基、Ｃ１−７アルコキシ基から選択され、
    Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−３アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキルアミノ基から選択され、
    Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨから選択されまたは欠失され、
    ｍ＝０〜２であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキル基、ヒドロキシ置換のＣ１−７アルキル基、Ｃ１−７アルキルアミノ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルキルアミノ基、Ｃ１−７アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−７アルコキシ基、５員〜８員の含窒素脂肪族複素環から選択され、
    Ｒ５は、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミド基、置換アルキルアミド基から選択される。］
  7. 前記化合物は、
    ５−フェニル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−（フラン−２−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    （Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    （Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ４−メトキシ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    ４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２−アミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−フェニル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（チオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（フラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（５−クロロ−フラン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（５−メトキシカルボニルチオフェン−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−メチル）オキシピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピロール−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピロール−３−オキシ）ピリジン−５−イル））−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−４−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｒ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（１−ジメチルアミノプロピル−２−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    （Ｓ）−Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（１−ジメチルアミノプロピル−２−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−Ｎ２−（２−シアノ−３−（Ｎ−メチルピペリジン−４−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジン、
    Ｎ４−メチル−５−（４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（２−シアノ−３−（ピペリジン−３−オキシ）ピリジン−５−イル）−２，４−ジアミノピリミジンから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体、及びその光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  8. ＜方法１＞：
    （１）５−ブロモ−２−置換−３−ニトロピリジン（または５−ブロモ−２−シアノ−３−ニトロピリジン）は、ＮａＨ存在の条件下で、異なる脂肪族アルコールとの置換反応によって異なる置換のピリジンフラグメントが得る；
    （２）５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンを出発材料として、順次にメチルエーテル化またはメチルアミン化及びアンモニア化を経て５−ブロモ−２，４−二置換ピリミジンを得るか、または、２−アミノピリミジンを原料として臭素化を経て５−ブロモ−２−アミノピリミジンを得、まず、鈴木カップリングを経て、次に、前記ピリジンフラグメントとパラジウム触媒のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を発生させ、最後に、Ｂｏｃ保護基を脱離させ標的化合物を得るか、または、まず、２−アミノピリミジン中間体を採用し置換の５−ブロモピリジンとＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングさせ、次に、鈴木カップリング反応を経て、酸性条件下でＢｏｃ保護基を脱離させ標的分子が得る；
    ＜方法２＞：
    （１）５−ブロモ−２−シアノ−３−ニトロピリジンは塩基性条件下（ＮａＨ存在の条件下）で、異なる脂肪族アルコールとの置換反応によって異なる置換のピリジンフラグメントが得る；
    （２）２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを出発材料として、順次にメチルエーテル化またはメチルアミン化及びアンモニア化を経て、２，４−二置換−５−トリフルオロメチルピリミジンを得るか、または、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを原料として、アンモニア化を経て、前記ピリジンフラグメントとパラジウム触媒のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応を発生させ、最後に、Ｂｏｃ保護基を脱離させ標的化合物が得る、ことによって達成されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の調製方法。
  9. 腫瘍は、乳癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、大腸乳癌、直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、白血病、神経芽細胞腫、神経膠腫、頭頸部癌、卵巣癌、骨髄腫、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫を含み、
    前記２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
    抗腫瘍薬の調製における請求項１〜７のいずれか一項に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の応用。
  10. 薬物は、２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の単独及び／または他の放射線治療薬物との組み合わせて調製され、
    ２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体は、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含むことを特徴とする、
    Ｃｈｋ１を介して引き起こされる疾患の薬物の調製における請求項１〜７のいずれか一項に記載の２−多置換芳香族環−ピリミジン系誘導体の応用。

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