JP2019536767A - エピカテキン及び抗癌化合物の組合せを含む組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、エピカテキンと抗癌化合物の新規で安定で相乗的な組合せを開示する。本発明はまた、エピカテキンと抗癌化合物の新規な組合せを、他の薬学的許容される賦形剤と共に含む組成物を開示する。【選択図】なし

Description

本発明は、エピカテキンと抗癌化合物の新規な組合せ、及びその新規な組合せを含む組成物に関する。
癌は、ヒトにおいて最も一般的な疾患の１つであり、ヒトの大部分の死亡率及び疾病率の原因となり、その結果、毎年何百万の人々が死亡し、また患者の生活の質が低下している。疾患のグループとしての癌は、身体の他の部分に侵入及び／又は拡大する潜在能力を持つ異常な細胞増殖の特徴を有し、すべての癌の発生率は世界中で上昇している。癌の発生は、一般に、とりわけ、遺伝的要因、特定の毒素への曝露、及び既知の癌を引き起こす物質、食事、喫煙（タバコ）等の習慣に関連する。癌細胞内の遺伝的経路及び代謝経路の変化は、疾患の推進因子として確立されている。ワールブルク効果は、ほとんどの癌細胞が、ほとんどの正常細胞におけるミトコンドリア中のピルビン酸の酸化よりもむしろ主に解糖とそれに続く乳酸発酵を通してエネルギーを生産するという観察である（Gatenby RA; Gillies RJ, Nature Reviews Cancer 4 (11): 891-9, 2004；Kim JW, Dang CV, Cancer Res. 66 (18): 8927-8930, 2006)。後者のプロセスは好気性（酸素を使用）である。悪性の急速に増殖する腫瘍細胞は、通常、それらの起源の正常な組織のものよりも最大２００倍高い解糖速度を有する。酸素が豊富であってもこれは起こる。Otto Warburgは、この代謝の変化が癌細胞にとって必須であると仮定した（Warburg O, Science 123 (3191): 309-314, 1956）。これは現在、ワールブルク効果として知られている。ワールブルク効果は、単に癌におけるミトコンドリアの損傷、又は腫瘍内の低酸素環境への適応の結果であるか、あるいは癌性細胞を死滅させる細胞のアポトーシスプログラムにミトコンドリアが関与しているため、癌遺伝子がミトコンドリアを停止させる結果である可能性がある。それは、細胞増殖に関連する効果でもあり得る。解糖は細胞増殖に必要な構成要素の大部分を提供するので、癌細胞は解糖を活性化して増殖する必要があることが提唱されている。今日、癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子における変異は悪性形質転換の原因であると考えられており、ワールブルク効果はこれらの変異の原因ではなくその結果であると考えられている（Bertram JS, Mol. Aspects Med. 21 (6): 167-223, 2000；Grander D, Med. Oncol. 15 (1): 20-26, 1998）。併せて、肥満も発癌の促進因子である（Oncogene, 2016 Dec 8; 35(49): 6271-6280）。
解糖を阻害する化合物は、現在、抗癌剤として熱心な研究の主題であり（Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P Oncogene 25 (34): 4633-4646, 2006）、ＳＢ−２０４９９０、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２ＤＧ）、３−ブロモピルベート（３−ＢｒＰＡ、ブロモピルビン酸、又はブロモピルベート）、３−ＢｒＯＰ、５−チオグルコース及びジクロロ酢酸（ＤＣＡ）を含む。α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸は、モノカルボン酸トランスポーター（ＭＣＴ；腫瘍内に乳酸が蓄積するのを防ぐ）の小分子阻害薬であり、脳腫瘍の前臨床研究における代謝標的としてうまく用いられている。ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）は、ミトコンドリアのピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの小分子阻害薬であり、インビトロ及びインビボで解糖を「下方制御」し、多種類の癌に対して治療効果を有し得る。癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子における変異も悪性形質転換の原因である。別の可能性は、癌細胞における解糖経路に影響を与えることであり、ミトコンドリア経路を増強して酸化的リン酸化を促進することである。
それ故、癌細胞には代謝的でミトコンドリア的な根本的な変化がある。それ故、癌細胞内の代謝経路／ミトコンドリア経路及び発癌経路の両方への干渉は、増強された利点を有するはずである。
さらに、癌治療のための薬物及び薬物の組成物は、一般に患者に入手可能である。そのような薬物及び組成物はしばしば非常に高用量及び長期間の治療に関し、結果として患者に様々な副作用をもたらす。また、これらのいくつかの薬物は耐性の発症のために効果を示さなくなる。それ故、これらの薬物の用量及び治療期間を減少させることで、効果を増強しながら副作用を減少させて、著しい利益が患者に提供されるであろう。
チョコレート、茶、果物、野菜及びワインに含まれるフラボノールは、その抗酸化活性によって癌の治療に使用されることが報告されている。例えば、カテキンは、抗癌化合物、例えば、アドリアマイシン及びドキソルビシンの効果を増強することが、以前に報告されている（Sugiyama and Sadzuka, 1998, Can. Lett. 133:19-26；Sadzuka et al., 1998, Clin. Can. Res. 4:153-156）。しかし、フラバノールはしばしば代謝経路及びミトコンドリア経路に影響を与えない。初期の研究によって、エピカテキンが代謝経路及びミトコンドリア経路の増強に有効であること、この活性が他のフラバノールより著しく高く、特に（−）−エピカテキン及び（＋）−エピカテキン（まとめて「エピカテキン」）に特異的であることを示された（参照，ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４０９２９）。
そこで、本出願では、抗癌化合物と組合せたエピカテキンの効果を調べる。
ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０４０９２９
Gatenby RA; Gillies RJ, Nature Reviews Cancer 4 (11): 891-9, 2004 Kim JW, Dang CV, Cancer Res. 66 (18): 8927-8930, 2006 Warburg O, Science 123 (3191): 309-314, 1956 Bertram JS, Mol. Aspects Med. 21 (6): 167-223, 2000 Grander D, Med. Oncol. 15 (1): 20-26, 1998 Oncogene, 2016 Dec 8; 35(49): 6271-6280 Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P Oncogene 25 (34): 4633-4646, 2006 Sugiyama and Sadzuka, 1998, Can. Lett. 133:19-26 Sadzuka et al., 1998, Clin. Can. Res. 4:153-156
本発明の課題は、エピカテキンと抗癌化合物の新規で安定で相乗的な組合せ、及びその新規な組合せを含む組成物を提供することである。
本発明は、エピカテキンと抗癌化合物の新規で安定で相乗的な組合せを開示する。本発明はまた、エピカテキンと抗癌化合物の新規な組合せを、他の薬学的許容される賦形剤と共に含む組成物を開示する。
ＨＣＴ１１６細胞株誘発異種移植マウスモデルの結腸癌におけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬化合物１００４と組合せたラセミ体エピカテキン（経口投与）の相乗効果を示す。 腫瘍重量の減少におけるＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬化合物１００４と組合せたラセミ体エピカテキンの相乗効果を示す。 細胞増殖の阻害におけるシスプラチンの効果を示す。 Ａ５４９の阻害におけるエピカテキンの効果を示す。 アイソボログラムに含まれる原理を示す。 シスプラチンと（−）−エピカテキンの相乗効果を説明するアイソボログラムを示す。 ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＨＣＣ−８２７等の癌細胞株における（−）−エピカテキンとシスプラチンの相乗効果を示す。 アポトーシスにおける（−）−エピカテキンとシスプラチンの相乗効果を示す。 アポトーシスにおける（−）−エピカテキンとシスプラチンの相乗効果を示す。
本発明は、エピカテキンと少なくとも１つの抗癌化合物の新規な抗癌組合せを開示する。
本発明のエピカテキンは、（＋）−エピカテキン、（−）−エピカテキン、及び（＋）−エピカテキンと（−）−エピカテキンの混合物を含む群から選択することができる。
エピカテキンは、本発明の組合せの０．１％対９９．９％〜９９．９％対０．１％の範囲で変化する比で存在してもよく、本発明の組合せの残りの成分は抗癌化合物であってもよい。本発明は、エピカテキンの純粋な異性体、エピカテキンの混合物と抗癌化合物との新規で安定で相乗的な組合せを開示する。（＋）−エピカテキン：（−）−エピカテキンは、０．１：９９．９〜９９．９：０．１の範囲内で変化する比で存在し得る。
本発明のエピカテキンは、天然又は合成の供給源から得ることができる。
本発明の抗癌化合物は、シクロホスファミド、ニトソウレア、アルコールスルホネート等のアルキル化抗腫瘍化合物；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等の白金配位化合物；メトトレキサート、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン等の代謝拮抗薬；ドキソルビシン等の抗腫瘍抗薬；ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、エトポシド、イリノテカン、ビンブラスチン等の微小管阻害薬；イマチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、テムシロリムス等の生物学的化合物；イバンドロン酸、ゾレドロン酸等のビスホスホネート；免疫療法化合物；標的抗癌療法化合物；選択的又は非選択的なＰＩ３キナーゼ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＥＧＦ受容体を標的とするイマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ等のチロシンキナーゼ阻害薬；ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦに対するスニチニブ阻害薬；ＡＬＫ阻害薬、ＡＢＬ阻害薬、ＳＣＲ阻害薬、ＦＬＴ３阻害薬、ＫＩＴ阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、Ｉｌβ阻害薬、ＪＡＫ１／２阻害薬、ＪＡＫ３阻害薬、プロテオソーム阻害薬ボルテゾミブ、他の成長因子阻害薬、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ経路の阻害薬、他のシグナル伝達阻害薬、多標的キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、解糖系阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬等の群から選択される他の一般的な免疫療法化合物等を含む群から選択することができ、個別に又は当業者に知られている他の抗癌化合物と組合せて用いることができる。
好ましくは、本発明の抗癌化合物は、シスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン等の白金含有抗癌剤、ＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害薬等の化学療法化合物を含む群から選択することができる。
抗癌化合物は、本発明の新規な組合せに対して０．０１〜９９．９９の比率で存在し得る。
本発明の抗癌化合物は、以下の表１に列挙されるＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害薬であってよく、又はＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲを有する他の化合物から選択してもよい。
他の側面において、本発明は、本発明の新規な組合せを、他の薬学的許容される賦形剤と共に含む組成物を開示する。
本発明の組成物は、経口、局所、又は非経口の剤形で投与するのに適した方法で製剤化することができる。
理論に制限されることなく、本発明は、実施例１〜３に示されるように、エピカテキンと抗癌化合物の新規な組合せが相乗的に作用し、様々な癌における緩和効果、癌治療における相乗効果を実質的に増強し、抗癌組合せに対する患者の耐性の発症リスクを減少させ、肥満に関連する効果を減少させ、癌細胞株におけるアポトーシスを誘導し、癌細胞に対する免疫応答を誘導し、ワールブルク効果を減少させることを開示する。
発明の効果
１．本発明の組合せは、新規であり、副作用が減少し、効力が増加する。
２．本発明の組合せは、安定であり、相乗効果を有する。
以下の実施例は、本発明及びその独特の特徴をさらに入念に説明する。しかし、以下の実施例は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例１：ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬、化合物１００４と組合せたエピカテキンの相乗効果の評価
免疫無防備のマウスにおける癌異種移植モデルに対して、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬と組合せたエピカテキンの抗癌能力を評価する。ＣＤ１ヌードマウスに、ビヒクルコントロール、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬、及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害薬とエピカテキンの組合せを２１日間投与する。群（Ｇ−３）で腫瘍体積の減少が最大であることが見出される。群（Ｇ−３）は、組合せて投与することで９７％の腫瘍増殖阻害％（ＴＧＩ％）を有した。その結果を、表２、表３、図１ａ及び図１ｂに示す。
表２、表３、図１ａ及び図１ｂに示されたデータから、エピカテキンと化合物１００４の組合せは相乗的に作用することが分かる。
実施例２：シスプラチンと組合せた（−）−エピカテキンの相乗効果の評価
２．１ 細胞培養：
正常肺細胞に対応するＨｅｌｌ−２９９細胞株を正常細胞コントロールとして用いる。肺腺癌に対応するＡ５４９細胞株を３７℃で５％ＣＯ２下、標準条件下で培養する。細胞を、異なる濃度のシスプラチン［ＣＤＤＰ（シス−ジアンミンジクロロ白金（II），Ｓｉｇｍａ）］［１〜１００μＭ］、又は（−）−エピカテキン（ＥＣ，Ｓｉｇｍａ）［０．１〜１０００μＭ］、又は両化合物の組合せで、４８時間、処理する。両方の化合物はＤＭＳＯ（０．９％）に溶解される。
２．２ 細胞生存率：
細胞生存率はＭＴＴアッセイで決定される。簡単に説明すると、細胞を０．１ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム ブロマイド）と共に３７℃で４０分間インキュベートする。紫色のホルマザンを０．０１ＭのＨＣｌ−イソプロパノールを用いて可溶化する。溶解した物質を５９５ｎｍで分光光度的に測定する（ＢｉｏｔｅｃｋＳｙｎｅｒｇｙ ＨＴ）。
生存率は次のように計算される。
生存率：
（実験群の光学密度）／（コントロール群の光学密度）×１００
アイソボログラム解析：
ＥＣ及びＣＤＤＰの濃度反応曲線を決定した後、アイソボログラム解析を実施する。この方法は、最初に服用組合せの理論的分析効果を可能にし、Tallaridaによって報告された研究に基づいており、これは任意の２つの薬物間の相互作用の種類を定量的及びグラフ的に評価する。簡潔には、各化合物の阻害濃度（ＩＣ）が計算された後、式（式（１））に従って、一定の比率１：１の組合せの理論値（例えば、ＩＣ５０、ＩＣ３０及びＩＣ１５）を得る。次いで、それらは実験値によって置換される（式（２））。
式（１）：
（ＣＤＤＰ理論値／ＩＣｘ）＋（ＥＣ理論値／ＩＣｘ）＝１
つまり、相加効果が存在するかどうかを判断するには、１／２ＥＣ有効濃度＋１／２ＣＤＤＰ有効濃度が１と等しくなければならない。例えば、１／２ＥＣ（ＩＣ３０）＋１／２ＣＤＤＰ（ＩＣ３０）に従う組合せでは、相加効果が存在する場合、実験条件で３０％の阻害があるだろう。
次いで、ＥＣとＣＤＤＰの相互作用を、１／２ＥＣ（ＩＣｘ）＋１／２ＣＤＤＰ（ＩＣｘ）濃度の同時投与で実験的に評価する。ここで、ＩＣｘは異なる濃度に対応するが常に１：１の比率である。これらの組合せで得られた実験結果が採用され、２つの化合物間で観察された相互作用の種類を決定することができる。
式（２）：
（ＣＤＤＰ実験値／ＩＣ３０）＋（ＥＣ実験値／ＩＣ３０）＝計算結果
前述のように、実験の計算結果が１に等しい場合、相加効果がある。計算結果が１以下の場合、相乗効果又は超加性（ｓｕｐｅｒａｄｄｉｔｉｖｅ）効果があり、計算結果が１以上の場合、効果は拮抗的である。
アポトーシス解析（アクリジンオレンジ／エチジウムブロマイド染色）
アポトーシスの存在は、アクリジンオレンジ／臭化エチジウム染色［１５ｍＭ／０．００２ｍＭ］を用いて評価される。アクリジンオレンジ（ＡＯ）は細胞核を緑色に染める。エチジウムブロマイド（ＥＢ）は、原形質膜の完全性が失われた場合にのみ細胞核を赤色に染色する。画像取得のために落射蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｅｌｉｐｓｅ Ｅ６００）を用いる。生存し健全な細胞は、光沢のある緑色の染色を呈する。アポトーシス過程にある細胞及び死細胞は、光沢のある赤色の染色を示す。
緑色と赤色の蛍光強度は、ＩｍａｇｅＪ ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン１．３８ｘ，http://rsb.info.nih.gov/ij）を用いて評価される。
細胞毒性の減少におけるエピカテキンとシスプラチンの相乗作用は、Ａ５４９細胞株で評価される。図２ａはＡ５４９細胞におけるシスプラチンの細胞毒性効果を示し、図２ｂは、Ａ５４９細胞におけるエピカテキンの細胞毒性効果を示す。本発明の組合せの効果はアイソボログラムで表される。アイソボログラムの構築と解釈は、すぐに参照できるように図２ｃに示される。本発明の組合せのアイソボログラムを図２ｄに示す。相加性の線の下に位置する赤色の点は、３０％の効果（細胞毒性）を達成するのに必要な両化合物の実験的な組合せを表す。組合せた場合、細胞増殖の３０％阻害を達成するために必要な（−）−エピカテキン及びシスプラチンの濃度は、それらが別々に適用されたときに同じレベルの効果を達成するために必要な用量よりはるかに低い。組合せ指数（γ）を決定するために数学的分析が行われる。
γ＝（ＩＣ３０実験値／ＩＣ３０理論値）＝０．７４１／２．９６＝０．２５０
γ＝１ 相加作用
γ＜１ 相乗作用
γ＞１ 拮抗作用
結果：
図３から、ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＨＣＣ−８２７等の肺癌細胞株に基づく細胞障害性モデルにおいて、本発明の（−）−エピカテキンとシスプラチンの組合せが、相乗的であることが認められる。
図４から、（−）−エピカテキンとシスプラチンが個別に試験された場合のアポトーシス効果と比較して、（−）−エピカテキンとシスプラチンの組合せが、癌細胞株におけるアポトーシスの誘導において相乗効果を有することが認められる。

Claims (13)

  1. エピカテキンと少なくとも１つの抗癌化合物の新規な組合せ。
  2. 前記エピカテキンが、（＋）−エピカテキン、（−）−エピカテキン、及び（＋）−エピカテキンと（−）−エピカテキンの混合物を含む群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  3. （＋）−エピカテキン：（−）−エピカテキンの比率が０．１：９９．９〜９９．９：０．１の範囲内である、請求項１に記載の組合せ。
  4. エピカテキン：抗癌化合物の比率が、０．１：９９．９〜９９．９：０．１の範囲内である、請求項１に記載の組合せ。
  5. 前記抗癌化合物が、シクロホスファミド、ニトソウレア、アルコールスルホネート等のアルキル化抗腫瘍化合物；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等の白金配位化合物；メトトレキサート、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン等の代謝拮抗薬；ドキソルビシン等の抗腫瘍抗薬；ドセタキセル、パクリタキセル、トポテカン、エトポシド、イリノテカン、ビンブラスチン等の微小管阻害薬；イマチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、テムシロリムス等の生物学的化合物；イバンドロン酸、ゾレドロン酸等のビスホスホネート；免疫療法化合物；標的抗癌療法化合物；選択的又は非選択的なＰＩ３キナーゼ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、Ａｋｔ阻害薬、ＥＧＦ受容体を標的とするイマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ等のチロシンキナーゼ阻害薬；ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦに対するスニチニブ阻害薬；ＡＬＫ阻害薬、ＡＢＬ阻害薬、ＳＣＲ阻害薬、ＦＬＴ３阻害薬、ＫＩＴ阻害薬、ＭＥＴ阻害薬、ＢＲＡＦ阻害薬、Ｉｌβ阻害薬、ＪＡＫ１／２阻害薬、ＪＡＫ３阻害薬、プロテオソーム阻害薬ボルテゾミブ、他の成長因子阻害薬、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ経路の阻害薬、他のシグナル伝達阻害薬、多標的キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、解糖系阻害薬、カテプシンＢ阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬等の群から選択される他の一般的な免疫療法化合物等を含む群から選択され、単独又は他の抗癌化合物と組合せて用いられ、好ましくは抗癌化合物がシスプラチン、カルボプラチン又はオキサリプラチン等の白金含有抗癌剤、ＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害薬等の化学療法化合物を含む群から選択される、請求項１に記載の組合せ。
  6. ＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲを有する抗癌化合物が、以下の化合物を含む群から選択される、請求項１及び５に記載の組合せ：
    ｉ．４−（４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ｉｉ．４−（４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ｉｉｉ．（Ｓ）−４−（（４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ｉｖ．（Ｓ）−４−（（４−(６−アミノピリジン−３−イル）−６−（３−メチルモルホリノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。
  7. ＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲを有する抗癌化合物が、以下の化合物を含む群から選択される、請求項１及び５に記載の組合せ：
  8. 請求項１に記載の組合せを、他の薬学的許容される賦形剤と共に含む新規な組成物。
  9. 癌治療で相乗効果をもたらすための、請求項１に記載の新規な組合せの使用。
  10. 抗癌組合せに対する患者の耐性の発症リスクを減少させるための、請求項１に記載の新規な組合せの使用。
  11. 肥満に関連する効果を減少させるための、請求項１に記載の新規な組合せの使用。
  12. 癌細胞に対する免疫応答を誘導するための、請求項１に記載の新規な組合せの使用。
  13. ワールブルク効果を減少させるための、請求項１に記載の新規な組合せの使用。
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