JP2019535827A - 細胞膜結合シグナル伝達因子の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、合衆国法典第35編第119条(e)に基づき、2016年11月16日に出願された米国仮出願第62/422900号の優先権の利益を主張する。当該出願の内容全体を参照により本明細書で援用する。
天然由来のシクロデキストリンには、シクロデキストリン−α、シクロデキストリン−β、シクロデキストリン−γの三種がある。シクロデキストリンは、他の多くの化学薬品とともに安定な水性錯体を形成する。典型的なシクロデキストリンは、6−8グルコピラノシド単位を含み、溶媒に二級水酸基を晒している大きな開口と、溶媒に一級水酸基を晒している小さな開口とを有する環状体としてトポロジー的には表現できる。この配置により、環状体の内部は、疎水性ではないものの水性環境よりも大幅に親水性が低いため、他の疎水性分子を収容することが可能である。一方、その外部は、シクロデキストリン(又はそれらの錯体)に水溶性を付与するほど十分に親水性である(図1)。
コスモトロープは水分子を好適に相互作用させ、これにより(事実上)タンパク質などの高分子の分子内相互作用を安定化する。コスモトロープの例としては、これらに限定されるわけではないが、プロピレングリコール、プロリン、トレハロース、エクトイン、及びトリメチルアミン−N−オキシドなどが挙げられる。トレハロース(ミコース、トレマロース)は、2つのグルコース分子からなる二糖である。
哺乳類は、三種のHedgehogホモローグ、Desert(Dhh)、Indian(Ihh)、及びSonic(Shh)Hedgehogを有しており、このなかでも、Sonicが最も良く研究されている。このシグナル伝達経路は、ノックアウトマウスで研究され、脳、骨格、筋肉組織、胃腸管、肺、及び心臓での細胞特異性が示された。最近の研究は、成体組織の維持と再生に関係する成体幹細胞の調節におけるHedgehogシグナル伝達の役割を指摘している。また、この経路はいくつかのがんの発生に関与している。Hedgehogシグナル伝達を特異的に標的としがんと戦う薬剤が活発に開発されている。
そこで、本明細書は、脂質修飾されたHedgehog(Hh)及び/又はWingless(Wnt)タンパク質及び少なくとも1種のシクロデキストリンを含有する組成物を開示する。脂質修飾Hh及び/又はWntタンパク質は本明細書で記載するようにヒト幹細胞から単離される。特定の実施形態では、幹細胞は、多能性幹細胞、複能性幹細胞、単系統分裂中前駆細胞、又は不死化細胞系列である。
シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体含有組成物の治療用途としては、これらに限定されるわけではないが、毛の成長又は再成長目的、自己レシピエントに移植可能な毛包の生成のための毛包幹細胞のインビトロ増幅、創傷治癒、触感の回復、皮膚の外観の改善、及び組織再活性化が挙げられる。
(実施例1:部分的分化型胚性幹細胞培養物に由来する細胞からのHh/Wntの捕捉と検出)
胚性幹細胞は、MATRIGEL(登録商標)の薄い層からなる接着基質上にbFGF(10ng/mL)及びactivin A(5ng/mL)を補充した無血清培地を用いて現在刊行法に従って増殖した。コンフルエントになった後、培養物の半分に成長因子であるbFGF及びActivin Aを含まない以外は同じ培地を与えた。細胞培養上清サンプルを、フォリスタチン濃度について分析した。
部分的分化型胚性幹細胞の培養物を、1mL/106細胞の体積で注入した10mMのメチル−β−シクロデキストリン及び20%のトレハロースを含有する採取水溶液に室温で3時間暴露して、シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体(以降、『有効成分』と呼ぶ)を得た。
毛球区域が明確に存在する、毟り取ったヒトの毛を、採取直後に細胞増殖培地に浸けた。毛サンプルのいくつかは、実施例2に記載の胚性幹細胞培養物由来の脂質修飾タンパク質/MBCD錯体(封入済みMBCD)(有効成分と呼ぶ)、又は、対照としての未封入MBCDに、シクロデキストリン成分の0.25mMの同一濃度で、暴露した。他の成長因子(例えば、EGF、KGFなど)は毛包培養物中で用いなかった。培養2日後(図14A−C)、細胞の接着とわずかな増殖が、MBCD含有培養物及び対照毛包培養物の両方で観察されたが、MBCD封入因子を含有する毛包培養物で増殖はより多かった。暴露5日後(図14D−G)、対照毛包は老化をむかえ基質から剥がれたが、MBCDに暴露した毛包培養物は直径の増大と接着性細胞の増殖を続けた。
シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体からなる有効成分を部分的分化型ヒト胚性幹細胞の培養物を1mL/106細胞の体積で注入した10mMのメチル−β−シクロデキストリン及び20%のトレハロースを含有する採取水溶液に室温で3時間暴露することで産生した。組成物を、片手の手関節の背側区域上に外用し、もう片手は未処置のままにした。手のこの部分は、末梢腕産毛に覆われており、左と右でそのパターンや密度が同じだが、機械的摩耗により休止期の明確な兆候を示している。適用は、約1滴(30μL)を皮膚に広げて、ベタつくまで乾燥し、その後、ベタつきがなくなるまで擦った。当該区域を、5日間にわたって毎日処置し、2週間後に評価を行った。末梢腕毛の成長は、処置区域で明確に目立っていた(図16C−D)。さらに、老化に関連するしわ及び斑点状色素沈着が明らかに減っており、肌のきめも改善した。2点識別能力の増大に基づき、触感の改善が対象から報告された。観察結果は、皮膚における再活性化効果を示唆している(図16A−B)。
[付記1]
脂質修飾タンパク質とシクロデキストリンとの錯体を含む組成物。
前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンの1種以上である、
付記1に記載の組成物。
前記シクロデキストリンは、水素添加反応、ヒドロホルミル化反応、メチル化反応、酸化反応、還元化反応、又は炭素−炭素カップリング反応により修飾されている、化学修飾シクロデキストリンである、
付記1又は2に記載の組成物。
前記シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリンである、
付記1から3のいずれか1つに記載の組成物。
前記脂質修飾タンパク質は、細胞膜脂質と結合したWingless(Wnt)タンパク質又はHedgehog(Hh)タンパク質の1種以上を含む、
付記1から4のいずれか1つに記載の組成物。
前記Hhタンパク質は、Sonic Hedgehog(Shh)タンパク質、Desert Hedgehog(Dhh)タンパク質、又はIndian Hedgehog(Ihh)タンパク質の1種以上である、
付記5に記載の組成物。
前記Wntタンパク質は、Wnt3a、Wnt7b、又はWnt10bの1種以上である、
付記5に記載の組成物。
前記脂質修飾タンパク質は、Wingless(Wnt)ファミリーにもHedgehog(Hh)ファミリーにも属しない他のタンパク質を含んでなる、
付記1から4のいずれか1つに記載の組成物。
前記脂質修飾タンパク質は、幹細胞集団から採取されている、
付記1から8のいずれか1つに記載の組成物。
前記幹細胞は、胚性幹細胞、単為生殖幹細胞、成体幹細胞、胎児幹細胞、又は人工多能性幹細胞である、
付記9に記載の組成物。
前記幹細胞は、哺乳類幹細胞である、
付記9又は10に記載の組成物。
前記幹細胞は、ヒト幹細胞である、
付記9又は11に記載の組成物。
前記幹細胞は、Wntタンパク質又はHhタンパク質を過剰発現するように遺伝子操作されている、
付記9から12のいずれか1つに記載の組成物。
前記幹細胞は、遺伝子操作により不死化されている、
付記9から13のいずれか1つに記載の組成物。
前記幹細胞は、テロメア逆転写酵素(hTERT)を発現するように遺伝子操作されている、
付記14に記載の組成物。
少なくとも1種のコスモトロープをさらに含む、
付記1から15のいずれか1つに記載の組成物。
前記少なくとも1種のコスモトロープは、プロピレングリコール、プロリン、トレハロース、エクトイン、又はトリメチルアミン−N−オキシドである、
付記16に記載の組成物。
前記少なくとも1種のコスモトロープは、トレハロースである、
付記16に記載の組成物。
付記1から18のいずれか1つに記載の脂質修飾タンパク質とシクロデキストリンとの錯体を含む局所用組成物。
前記組成物は、水性製剤である、
付記19又は20に記載の局所用組成物。
少なくとも1種のコスモトロープと、抗菌剤とをさらに含む、
付記19に記載の局所用組成物。
前記少なくとも1種のコスモトロープは、トレハロースである、
付記21に記載の局所用組成物。
前記抗菌剤は、銀粒子を含む、
付記21に記載の局所用組成物。
前記銀粒子は、銀ナノ粒子又は銀マイクロ粒子である、
付記21に記載の局所用組成物。
pHが、約4.5から約8.0の間である、
付記19から24のいずれか1つに記載の局所用組成物。
組織を付記1から25のいずれか1つに記載の組成物に暴露することを含む、
組織再生(regeneration)をそれを必要とする組織で促進する方法。
組織を付記1から25のいずれか1つに記載の組成物に暴露することを含む、
組織再活性化(rejuvenation)をそれを必要とする組織で促進する方法。
組織を付記1から25のいずれか1つに記載の組成物に暴露することを含む、
組織での感覚神経機能を回復する方法。
前記組織は、皮膚である、
付記26から28のいずれか1つに記載の方法。
前記組織は、瘢痕組織である、
付記26から28のいずれか1つに記載の方法。
毛包を付記1から25のいずれか1つに記載の組成物に暴露することを含む、
毛の成長を促進する方法。
前記毛の成長は、加齢性脱毛症、完全脱毛症、休止期及び成長期脱毛症、又は円形脱毛症を有する対象で促進される、
付記31に記載の方法。
前記毛包は、対象の頭皮上にある、
付記31又は32に記載の方法。
前記毛包は、対象の睫毛である、
付記31又は32に記載の方法。
前記毛包は、対象の眉毛である、
付記31又は32に記載の方法。
前記毛包は、対象の顔上にある、
付記31又は32に記載の方法。
前記毛包は、対象の胸上にある、
付記31又は32に記載の方法。
前記毛包は、対象の腕上にある、
付記31又は32に記載の方法。
前記毛包は、対象の足上にある、
付記31又は32に記載の方法。
皮膚を付記1から24のいずれか1つに記載の組成物に暴露することを含む、
皮膚の外観を改善する方法。
改善される前記外観は、肌のきめ、しわ(wrinkels)、しみ、及び加齢斑の1種以上である、
付記40に記載の方法。
毛包を付記1から24のいずれか1つに記載の組成物に暴露することを含む、
毛の外観を改善する方法。
Wntタンパク質及びHhタンパク質を産生可能な幹細胞を培地中で培養すること、
脂質修飾タンパク質のシクロデキストリン錯体を得るために、シクロデキストリンを含む採取溶体中で前記幹細胞をインキュベートすること、及び、
局所用製剤を形成するために、前記シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体を1種以上の薬学的に許容可能な添加剤と混合すること、
を備える、
付記1から22のいずれか1つに記載の組成物を製造する方法。
前記採取溶体は、少なくとも1種のコスモトロープをさらに含む、
付記43に記載の方法。
前記採取溶体は、安定化剤を含む、
付記43に記載の方法。
前記安定化剤は、コスモトロープである、
付記45に記載の方法。
前記コスモトロープは、トレハロースである、
付記44又は46に記載の方法。
前記採取溶体中のコスモトロープの濃度が、約5%から約30%である、
付記44、46、又は47に記載の方法。
前記コスモトロープの濃度が、約20%である、
付記44、46、47、又は48に記載の方法。
前記採取溶体は、シクロデキストリンの水溶液を含む、
付記43から49のいずれか1つに記載の方法。
前記シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリンである、
付記43から50のいずれか1つに記載の方法。
前記採取溶体中の前記シクロデキストリンの濃度が、約1mMから約20mMである、
付記43から51のいずれか1つに記載の方法。
前記採取溶体中の前記シクロデキストリンの濃度が、約10mMである、
付記43から52のいずれか1つに記載の方法。
前記シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体の溶液が、4℃以下で保存される、
付記43から53のいずれか1つに記載の方法。
前記シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体の溶液が、凍結乾燥される、
付記43から53のいずれか1つに記載の方法。
前記1種以上の薬学的に許容可能な添加剤は、1種以上の保存料を含む、
付記43に記載の方法。
前記1種以上の薬学的に許容可能な添加剤は、1種以上の抗菌剤を含む、
付記43に記載の方法。
Claims (57)
- 脂質修飾タンパク質とシクロデキストリンとの錯体を含む組成物。
- 前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンの1種以上である、
請求項1に記載の組成物。 - 前記シクロデキストリンは、水素添加反応、ヒドロホルミル化反応、メチル化反応、酸化反応、還元化反応、又は炭素−炭素カップリング反応により修飾されている、化学修飾シクロデキストリンである、
請求項1又は2に記載の組成物。 - 前記シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリンである、
請求項1から3のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記脂質修飾タンパク質は、細胞膜脂質と結合したWingless(Wnt)タンパク質又はHedgehog(Hh)タンパク質の1種以上を含む、
請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記Hhタンパク質は、Sonic Hedgehog(Shh)タンパク質、Desert Hedgehog(Dhh)タンパク質、又はIndian Hedgehog(Ihh)タンパク質の1種以上である、
請求項5に記載の組成物。 - 前記Wntタンパク質は、Wnt3a、Wnt7b、又はWnt10bの1種以上である、
請求項5に記載の組成物。 - 前記脂質修飾タンパク質は、Wingless(Wnt)ファミリーにもHedgehog(Hh)ファミリーにも属しない他のタンパク質を含んでなる、
請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記脂質修飾タンパク質は、幹細胞集団から採取されている、
請求項1から8のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記幹細胞は、胚性幹細胞、単為生殖幹細胞、成体幹細胞、胎児幹細胞、又は人工多能性幹細胞である、
請求項9に記載の組成物。 - 前記幹細胞は、哺乳類幹細胞である、
請求項9又は10に記載の組成物。 - 前記幹細胞は、ヒト幹細胞である、
請求項9又は11に記載の組成物。 - 前記幹細胞は、Wntタンパク質又はHhタンパク質を過剰発現するように遺伝子操作されている、
請求項9から12のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記幹細胞は、遺伝子操作により不死化されている、
請求項9から13のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記幹細胞は、テロメア逆転写酵素(hTERT)を発現するように遺伝子操作されている、
請求項14に記載の組成物。 - 少なくとも1種のコスモトロープをさらに含む、
請求項1から15のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記少なくとも1種のコスモトロープは、プロピレングリコール、プロリン、トレハロース、エクトイン、又はトリメチルアミン−N−オキシドである、
請求項16に記載の組成物。 - 前記少なくとも1種のコスモトロープは、トレハロースである、
請求項16に記載の組成物。 - 請求項1から18のいずれか1項に記載の脂質修飾タンパク質とシクロデキストリンとの錯体を含む局所用組成物。
- 前記組成物は、水性製剤である、
請求項19又は20に記載の局所用組成物。 - 少なくとも1種のコスモトロープと、抗菌剤とをさらに含む、
請求項19に記載の局所用組成物。 - 前記少なくとも1種のコスモトロープは、トレハロースである、
請求項21に記載の局所用組成物。 - 前記抗菌剤は、銀粒子を含む、
請求項21に記載の局所用組成物。 - 前記銀粒子は、銀ナノ粒子又は銀マイクロ粒子である、
請求項21に記載の局所用組成物。 - pHが、約4.5から約8.0の間である、
請求項19から24のいずれか1項に記載の局所用組成物。 - 組織を請求項1から25のいずれか1項に記載の組成物に暴露することを含む、
組織再生(regeneration)をそれを必要とする組織で促進する方法。 - 組織を請求項1から25のいずれか1項に記載の組成物に暴露することを含む、
組織再活性化(rejuvenation)をそれを必要とする組織で促進する方法。 - 組織を請求項1から25のいずれか1項に記載の組成物に暴露することを含む、
組織での感覚神経機能を回復する方法。 - 前記組織は、皮膚である、
請求項26から28のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組織は、瘢痕組織である、
請求項26から28のいずれか1項に記載の方法。 - 毛包を請求項1から25のいずれか1項に記載の組成物に暴露することを含む、
毛の成長を促進する方法。 - 前記毛の成長は、加齢性脱毛症、完全脱毛症、休止期及び成長期脱毛症、又は円形脱毛症を有する対象で促進される、
請求項31に記載の方法。 - 前記毛包は、対象の頭皮上にある、
請求項31又は32に記載の方法。 - 前記毛包は、対象の睫毛である、
請求項31又は32に記載の方法。 - 前記毛包は、対象の眉毛である、
請求項31又は32に記載の方法。 - 前記毛包は、対象の顔上にある、
請求項31又は32に記載の方法。 - 前記毛包は、対象の胸上にある、
請求項31又は32に記載の方法。 - 前記毛包は、対象の腕上にある、
請求項31又は32に記載の方法。 - 前記毛包は、対象の足上にある、
請求項31又は32に記載の方法。 - 皮膚を請求項1から24のいずれか1項に記載の組成物に暴露することを含む、
皮膚の外観を改善する方法。 - 改善される前記外観は、肌のきめ、しわ(wrinkels)、しみ、及び加齢斑の1種以上である、
請求項40に記載の方法。 - 毛包を請求項1から24のいずれか1項に記載の組成物に暴露することを含む、
毛の外観を改善する方法。 - Wntタンパク質及びHhタンパク質を産生可能な幹細胞を培地中で培養すること、
脂質修飾タンパク質のシクロデキストリン錯体を得るために、シクロデキストリンを含む採取溶体中で前記幹細胞をインキュベートすること、及び、
局所用製剤を形成するために、前記シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体を1種以上の薬学的に許容可能な添加剤と混合すること、
を備える、
請求項1から22のいずれか1項に記載の組成物を製造する方法。 - 前記採取溶体は、少なくとも1種のコスモトロープをさらに含む、
請求項43に記載の方法。 - 前記採取溶体は、安定化剤を含む、
請求項43に記載の方法。 - 前記安定化剤は、コスモトロープである、
請求項45に記載の方法。 - 前記コスモトロープは、トレハロースである、
請求項44又は46に記載の方法。 - 前記採取溶体中のコスモトロープの濃度が、約5%から約30%である、
請求項44、46、又は47に記載の方法。 - 前記コスモトロープの濃度が、約20%である、
請求項44、46、47、又は48に記載の方法。 - 前記採取溶体は、シクロデキストリンの水溶液を含む、
請求項43から49のいずれか1項に記載の方法。 - 前記シクロデキストリンは、メチル−β−シクロデキストリンである、
請求項43から50のいずれか1項に記載の方法。 - 前記採取溶体中の前記シクロデキストリンの濃度が、約1mMから約20mMである、
請求項43から51のいずれか1項に記載の方法。 - 前記採取溶体中の前記シクロデキストリンの濃度が、約10mMである、
請求項43から52のいずれか1項に記載の方法。 - 前記シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体の溶液が、4℃以下で保存される、
請求項43から53のいずれか1項に記載の方法。 - 前記シクロデキストリン/脂質修飾タンパク質錯体の溶液が、凍結乾燥される、
請求項43から53のいずれか1項に記載の方法。 - 前記1種以上の薬学的に許容可能な添加剤は、1種以上の保存料を含む、
請求項43に記載の方法。 - 前記1種以上の薬学的に許容可能な添加剤は、1種以上の抗菌剤を含む、
請求項43に記載の方法。
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