JP2019535804A - Sarm1 nadアーゼ活性の阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2016年9月24日に出願された米国仮出願第62/399,339号、2017年3月20日に出願された米国仮出願第62/473,805号、2017年3月20日に出願された米国仮出願第62/473,916号および2017年3月20日に出願された米国仮出願第62/473,921号(これらの各々は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
ある特定の実施形態では、本開示は、式IA:
XAは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R1Aは、水素、C1〜4脂肪族、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはN+(C1〜4アルキル)4であり、
環AAは、ベンゾ縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式芳香族縮合環から選択され、
環BAは、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
RXAおよびRYAは、独立して、水素、1〜4個のハロゲンにより任意選択で置換されたC1〜4脂肪族、−ORA、−SRA、−N(RA)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RA)2、−N(RA)C(O)N(RA)2、−N(RA)C(O)ORA、−OC(O)N(RA)2、−N(RA)S(O)2RA、−S(O)2N(RA)2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−OC(O)RA、−S(O)RA、−S(O)2RA、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環であり、
各RAは、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
mAおよびnAは、独立して、0、1、2、または3である)
を提供する。
X1BおよびX2Bは、独立して、−O−、−S−、または−NRB−であり、但し、X1BおよびX2Bの1つは−O−または−S−であり、X1BおよびX2Bの両方が−O−であることはなく、
YBは−N−または−CH−であり、
各R1Bは、独立して、水素または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
環ABは、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
各RXBは、独立して、水素、ハロゲンであるか、またはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各RBは、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
LBは、共有結合、C1〜6員の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、またはオキセタニレニルであり、
nBは、0、1、2、3または4である)
を提供する。
本開示の化合物は、上記に一般的に記載される化合物を含み、さらに本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によって示される。本明細書で使用される場合、特に指示がない限り以下の定義が適用される。本開示の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版中のCAS方式の元素周期表に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年、ならびに「March's Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith, M.B.およびMarch, J.編、John Wiley & Sons、New York:2001年(これらの内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本明細書で使用される場合、SARM1に言及するために使用される場合の「全長」という用語は、少なくとも、構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1ポリペプチドの、(i)N末端自己阻害ドメインまたはその機能的断片、(ii)1つまたは複数のSAMドメインまたはその機能的断片、および(iii)TIRドメインまたはその機能的断片を含むSARM1ポリペプチドを指す。一部の実施形態では、全長SARM1は、ミトコンドリア標的化配列を欠いている。一部の実施形態では、SARM1 N末端自己阻害ドメインの少なくとも機能的断片、1つまたは複数のSAMドメインの少なくとも機能的断片、およびSARM1 TIRドメインの少なくとも機能的断片を含むSARM1ポリペプチドであって、ミトコンドリア標的化配列を欠いているSARM1ポリペプチドが提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、式IA:
XCは、NまたはCであり、
R1Cは、H、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、またはC1〜C5ハロアルコキシであり、
R2Cは、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシであり、
R3Cは、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキルまたはエーテルであり、
R4Cは、H、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシである)
を提供する。
R1DおよびR2Dはそれぞれ、H、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5ハロアルキル、またはC1〜C5ハロアルコキシから独立して選択され、
nDは1〜5の整数である)
を提供する。
式IAのある特定の化合物はプロトンポンプ阻害剤であり、様々な供給元から市販されていることが理解されるものとする。
別の実施形態によれば、本開示は、式IA、式IB、式IC、もしくは式IDの化合物、または表1A、表1B、表1C、表2および表3から選択される任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示の組成物中の化合物の量は、生体試料または患者において、SARM1 NADアーゼ活性を測定可能に阻害するためおよび/または神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害を治療するために有効であるような量である。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、生体試料においてSARM1 NADアーゼ活性を測定可能に阻害するのに有効な量の式IA、式IB、式IC、もしくは式IDの化合物、または表1A、表1B、表1C、表2および表3から選択される任意の化合物を含有し、および/または送達する。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、適切な投薬レジメンで患者に投与された時に患者においてSARM1 NADアーゼ活性を測定可能に阻害するためおよび/または神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害を治療するのに有効な量の式IA、式IB、式IC、もしくは式IDの化合物、または表1A、表1B、表1C、表2および表3から選択される任意の化合物を含有し、および/または送達する。ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。一部の実施形態では、本開示の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
一部の実施形態では、本開示は、軸索変性または軸索障害を伴う神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害の治療のための、SARM1 NADアーゼ活性の阻害剤を提供する。本開示はまた、SARM1 NADアーゼ活性の阻害剤を使用して軸索変性、軸索障害、および軸索変性を伴う神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害を治療し、予防しまたは改善する方法も提供する。
NRK1−HEK293T細胞株
タンパク質発現中のNRの添加によって細胞のNAD+レベルが有意に増大し、タンパク質精製のために十分な細胞生存度が維持されるように、ニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)を発現するクローンのHEK293T細胞株(NRK1−HEK293T)を開発した(図3)。図3は、NRを添加されたNRK1−HEK293T安定株がSARM1−TIR発現時により高いNAD+レベルを維持することを示す。3つの独立したトランスフェクション実験からの3つの独立したNAD+測定からデータを作成し、並行して行った非トランスフェクト実験からのデータに対して正規化した。データを平均±SEMとして表す;エラーバー:SEM;***P<0.001、両側のスチューデントのt検定。
本明細書に記載される一部の方法および組成物は、当業者に周知の実験技術を利用し、それらは、Sambrook, J.ら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、2001年;Methods In Molecular Biology、Richard編、Humana Press、NJ、1995年;Spector, D. L.ら、Cells: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、1998年;およびHarlow, E.、Using Antibodies: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.、1999年などの実験マニュアルに見出すことができる。医薬品の投与方法および投与レジメンは、Remington: the Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R. Gennaro編、第19版、1995年);Hardman, J.G.ら、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第9版、McGraw-Hill、1996年;およびRowe, R.C.ら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第4版、Pharmaceutical Press、2003年などの標準的な参照文献によって提供される方法を使用して、薬理学の標準的な原則に従って決定することができる。
MagStrep(Strep−Tactin) type 3 XTビーズ(IBA−Lifesciences、2−4090−002)。Dynabeads HisTag Isolation and Pulldown(ThermoFisher、10103D)。ビオチン(Sigma、B4501)。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(Sigma)、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド(Sigma)、SYPRO Ruby Protein Gel stain(ThermoFisher、S12000)、X−tremeGENE 9 DNAトランスフェクション試薬(Roche)、Shuffle T7 Express Competent E−coli(New England BioLabs)。
ペニシリン/ストレプトマイシンおよびグルタミンを添加したDMEM中の10% FBS中でHEK293TおよびNRK1−HEK293T細胞を維持し、0.05%トリプシンに懸濁することによって継代した。汚染について細胞株を連続的にモニターした。マイコプラズマ汚染についてHEK293Tのバッチを試験した。HEK293TはATCCから得た。NRK1−HEK293Tは、ニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)を安定的に発現し、それにより、タンパク質発現中のNAD+生合成前駆体であるニコチンアミドリボシド(NR)の添加によって細胞のNAD+レベルが有意に増大し、タンパク質精製のために十分な細胞生存度が維持されるように開発された細胞株である。
哺乳動物発現構築物をFCIVレンチウイルスベクターにクローニングした:StrepTag−hSARM1−TIR−Venus、StrepTag−hSARM1−TIR(E596K)−Venus、StrepTag−GST−MyD88−TIR、StrepTag−GST−TLR4−TIR、StrepTag−hSARM1−TIR−Venus−HisTag、StrepTag−hSARM1−TIR(E596K)−Venus−HisTag。
TIRドメイン残基:
hSARM1−TIR(561〜724)、mSARM1−TIR(561〜724)、zfSARM1−TIR(554〜713)、MyD88−TIR(148〜296)、TLR4−TIR(670〜839)。
以前に記載された通りにSARM1−/−E13.5マウス胚からDRGニューロンを単離し(Gerdtsら、2015年、Science 348巻、453〜457頁)、ポリ−D−リシン(Sigma−Aldrich)およびラミニン(Life Technologies)を予めコーティングしたプレートに播種した。L−グルタミン、2%のB27(Gibco)、50ng/mLの神経成長因子(Envigo Bioproducts)、および1μMの5−フルオロ−2’デオキシウリジン+1μMのウリジン(Sigma−Aldrich)を添加した神経基礎培地中でDRGニューロンを維持した。DIV1において、Venusを単独で発現するか、またはC末端をVenusに融合させた、示したSARM1構築物を発現する以前に記載された(Sasakiら、2009年、J. Neurosci.、29巻、5525〜5535頁)HEK293T細胞から生成されたレンチウイルス粒子をニューロンに形質導入した。示した構築物を発現するSARM1−/−DRGからの軸索をかみそりの刃で切り離し、またはDIV7において40nMのビンクリスチンで処理した。SARM1−/−マウス(C57/BL6)を飼育し(12時間の明暗周期およびケージあたり5匹未満のマウス)、St.LouisのWashington Universityの施設内動物実験ガイドラインの指示に従って使用した。
約1000万個の細胞を平板培養し、翌日にX−tremeGENE(商標)9試薬(Sigma−Aldrich、St.Louis MO)を使用して15μgのStrepTag SARM1−TIR構築物DNAをトランスフェクトした。ニコチンアミドリボシド(NR)を1mMの最終濃度で加えて細胞生存度を向上させた。2日後に細胞を回収し、結合緩衝液(50mMのリン酸ナトリウム緩衝液、pH8、300mMの塩化ナトリウム、0.01%のTween−20、プロテアーゼ阻害剤タブレット)中で超音波処理によって溶解した。単一ステップのアフィニティー精製のために、全細胞溶解物を20μLのMagStrep(Strep−Tactin)type 3 XTビーズ懸濁物(IBA Lifesciences)と30分間インキュベートした。次いでビーズを結合緩衝液で3回洗浄し、酵素アッセイおよび他の下流の適用のために100μLの結合緩衝液に再懸濁した。
二重タグ付き(Strep−tagおよびHisタグSARM1−TIR)タンパク質を上記に記載される通りにStrep Tagアフィニティー法によって最初に精製した。次いで、タンデムアフィニティー精製のために、22.5mMのビオチンを用いてタンパク質をMagStrep type 3 XTビーズから25分間溶出させた。溶出したタンパク質を含有する上清をMagStrepビーズから分離した後、10μLのCo2+ Dynabead懸濁物と30分間インキュベートしてHisタグを介してSARM1−TIRタンパク質に結合させた。次いでビーズを少なくとも2回結合緩衝液で洗浄し、下流の適用のために100μLの結合緩衝液に再懸濁した。
適切な二重タグ(StrepTagおよびHisTag)SARM1−TIRをpET30a+プラスミドにクローニングした。これらの構築物の他に非組換えpET30a+でShuffle T7 Express Competent E.−coli(New England BioLabs)を形質転換した。単一コロニーを終夜成長させ、翌日に培養物をLB培地で希釈し、A600=0.4〜0.8となるまで30℃で成長させ、IPTG(0.5mMの最終濃度)を加えた。細菌をさらに4時間成長させ、遠心分離によってペレット化し、PBSで洗浄し、−80℃で貯蔵した。タンパク質精製のために、冷凍した細菌ペレットを氷上で解凍し、結合緩衝液(プロテアーゼ阻害剤なし)に再懸濁し、100μg/mLのリゾチームと15分間氷上でインキュベートした。
4%のSDSおよびジチオトレイトール(100mM)を含有するトリス−HCl緩衝液(pH7.6、100mM)(40μL)中のコバルト磁気ビーズを15分間煮沸することによって、精製されたTAP複合体を溶出させた。ビーズを16,000×gで5分間回転させ、溶出したタンパク質を8Mの尿素を含有する300μLのトリス−HCl緩衝液(pH8.5、100mM)と混合した。フィルター支援試料調製(FASP)法(Wisniewskiら、Nat. Methods、2009年、6巻、359〜362頁)を使用してSDSを除去した。緩衝液の交換後、100μLの緩衝液(重炭酸アンモニウム、pH7.8、50mM)をピペットでMicrocon(登録商標)濾過ユニット(YM−30)に入れ、トリプシンを加えた(1μL中に1μg)。消化物を37℃で4時間インキュベートした後、別のアリコートのトリプシンを加えた後に湿潤チャンバー中で終夜インキュベートした。消化物を酸性化し(5μLの純ギ酸)、遠心分離によってペプチドを下部チャンバーに回収した。以前に記載された通りに(Erdeら、J. Proteome Res.、2014年、13巻、1885〜1895頁)、酸性化されたペプチドを酢酸エチルで処理した。C4および多孔性グラファイト炭素Nutips(Glygen)を用いてBeckman BioMek NxPロボットでの固相抽出によってペプチドを脱塩した(Chenら、Mol. Cell. Proteomics、2012年、11巻、M111.011445)。アセトニトリル(1%ギ酸中で60%)で溶出したペプチドを合わせ、真空遠心分離機中で乾燥させ、アセトニトリル/ギ酸(1%/0.1%)(16μL)中に溶解した。蛍光アッセイ(ThermoFisher Scientific)を使用する解析のためにアリコート(2μL)を取り、残りをピペットでオートサンプラーバイアル(SUN−SRi)に入れ、真空遠心分離によって濃縮し、LC−MS解析(下記を参照)のために水性TFA(0.1%)(0.6/μg)に溶解した。
示した細胞溶解物とインキュベートした10マイクロリットルのビーズを反応緩衝液(92.4mMのNaClおよび0.64×PBS)中で5μMのNAD+とインキュベートした。反応は、示した期間にわたって25℃で実行し、1Mの過塩素酸(HClO4)を加えてチューブを氷上に置くことによって停止させた。HClO4/K2CO3法を使用してNAD+代謝物を抽出し、HPLCによって定量化した(代謝物測定のためのHPLCを参照)。LC−MS/MS解析のために、蒸留水およびクロロホルム中の50%メタノールを使用して抽出を行った(さらなる詳細についてはLC−MS/MSでの代謝物測定を参照)。
1MのHClO4で抽出することによって代謝物を酵素反応混合物から単離し、3MのK2CO3で中和した後、遠心分離によって分離した。抽出された代謝物を含有する上清(90μL)を0.5Mのリン酸カリウム緩衝液(10μL)と混合し、Kinetex(100×3mm、2.6μm;Phenomenex)カラムを用いてHPLC(Nexera X2)によって代謝物を解析した。NAD+、ニコチンアミド(Nam)、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド(NaAD)、ADPリボース(ADPR)またはcADPRの内部標準を使用して各々の化合物の定量化のための標準曲線を生成した。各実験試料中の各化合物のレベルを、並行して解析した0分時点に対して正規化した。
蒸留水中の50%のメタノールと反応物を混合することによって試料を調製した。試料を氷上に置き、遠心分離した。
SARM1−TIR構築物を宿すE.coliの終夜培養物を希釈し、A600=0.4〜0.8となるまで30℃で成長させた。IPTG(0.1mMの最終濃度)を加えてタンパク質発現を誘導し、60分後に培養物を収穫した。培養物をA600=0.5±0.05に対して正規化し、0.5MのHClO4を加えることによって500μlの培養懸濁物からのペレットを溶解した。HClO4/K2CO3法を使用してNAD+代謝物を抽出し、HPLCによって測定した。NRの存在下で成長させた20万個のNRK1−HEK293T細胞に1μgのSARM1−TIR発現構築物をトランスフェクトした。2日後、0.5MのHClO4および3MのK2CO3を用いてNAD+代謝物を抽出し、HPLCによって測定した。
試料サイズを予め決定するためには統計的方法を使用しなかった。nの数および説明は各図のレジェンドまたは適切な方法セクションにおいて示す。一元配置分散分析(ANOVA)比較を複数の群に対して行い、対応のないt検定または対応のない両側t検定を個々の比較のために使用した。データは、全ての統計試験が群間で類似の分散で行われたという仮定を満たす。全てのエラーバーはSEMを表し、試料群内の変動の推定値である。最初の5、10分の反応および動態アッセイの後に行われたNADアーゼの短い経過時間(1〜4分)実験からの試料は、細菌ペレットの貯蔵の増加または他の技術的/生物学的現象のいずれかにより酵素活性が部分的に低減しており、解析から除外した。新鮮な細菌調製物をその後に調製した。Venus発現の定量化のために、DRGをパラホルムアルデヒド(paraformaldyhyde)中に固定し、各実験について軸索の複数の視野からのVenus蛍光を顕微鏡法によって可視化した。
組換えDNA配列は、受託番号:KY584388〜KY584401でBankItに寄託されている。
本実施例は、NADアーゼ活性についてのSAM−TIRアッセイ、および傷害を受けたまたは健常でない軸索の排除における極めて重要なステップであるSARM1媒介性のNAD+の切断を阻止する化合物を同定し、および/または特徴付けるアッセイの使用を示す。このアッセイを利用して、例えば、TIRドメインに触媒されるNAD+の切断を阻害する化合物および潜在的にSAM媒介性の多量体化を妨害する化合物を同定し、および/または特徴付けることができる。このアッセイは、SAMドメインおよびTIRドメインを包含するSARM1分子の断片を使用する。本明細書で実証されるように、自己阻害性N末端ドメインを有しないこの断片の発現は、NAD+を切断する活性な酵素を生成する。
NRK1−HEK293T細胞は、ヒトニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)を発現するFCIV発現ベクターを安定的にトランスフェクトされた細胞株であり、NRK1は、NAD+生合成前駆体ニコチンアミドリボシド(NR)を、NAD+の中間前駆体であるNMNに変換する酵素である。この発現ベクターは、DNA配列:
NCI Diversity IV化合物ライブラリーおよびPharmacon 1600化合物ライブラリーをSARM1 SAM−TIR阻害剤についてスクリーニングした。各化合物のストック濃度は10mM(DMSO中)である。化合物を最初に10倍に希釈して1mMのストック(DMSO中)を製造した。このストックをさらに20倍に希釈して20%のDMSO/80%の水とし、各化合物の50μMのワーキングストックを製造した。
HPLCベースのアッセイ1
SARM1 SAM−TIR細胞溶解物(0.14μgの全タンパク質)、化合物ストック(5μMの最終濃度)、およびPBS(pH7.4)を混合して12μlの最終体積にすることによって氷上で反応混合物を調製した。次いでNAD+(5μMの最終濃度)を加えて20μlの最終反応体積とした。混合物を37℃で60分間インキュベートした後、180μlの0.55Mの過塩素酸(HClO4)を加えることによって反応を停止させた。次いで反応物を氷上に10分間置き、反応プレートを4,000rpmで10分間遠心分離した(Sorvall ST 16R遠心分離機)。上清(120μl)を新たなプレートに移し、10μlの3MのK2CO3を加えて溶液を中和した。沈殿した塩を4,000rpmでの10分の遠心分離(Sorvall ST 16R遠心分離機)によって除去した。上清を移し、KINETEX(登録商標)(100×3mm、2.6μm;PHENOMENEX(登録商標))カラムを用いてHPLC(Shimadzu Nexera X2)によって解析し、代謝物を254nmでの吸光度によりモニターした。
SARM1 SAM−TIR溶解物はNAD+を切断する
HPLCベースのアッセイ1を使用したところ、SARM1 SAM−TIR溶解物は用量および時間依存的にNAD+を切断した一方(図4A、C、D)、トランスフェクトされていないNRK1−HEK293T細胞から調製された対照溶解物はNAD+の切断を示さなかった(図4B)。NAD+の減少にはニコチンアミド(Nam)およびADPリボース(ADPR)の増加が付随し、NAD+のニコチンアミド−リボシル結合の切断を示す(図4A)。示した時間にわたってSARM1 SAM−TIR溶解物をNAD+(5μM)とインキュベートした。図4A(HPLCトレースの2.52分にピーク)に示すNAD+レベルは時間と共に減少し、ADPRレベルは増加した(1.15分にピーク)。トレースの色:黒−NAD単独;緑−溶解物;青−ビーズ上、緑は溶出液中。
SARM1 NADアーゼ活性の阻害剤を同定するために、反応物中のNAD+および酵素切断生成物ADPRのレベルをHPLCによって定量化した。これらの値から、各化合物についてNAD+/ADPR比を算出し、この比をNAD+切断活性の指標として使用した(注記:HEK293溶解物に由来する対照試料中の小さく残余の、しかし検出可能なADPRシグナルがある)。この比を化合物阻害剤の非存在下で生成された比と比較した。NADアーゼ活性の有意な低減(NAD+/ADPR比>4として定義される)を使用して、SAM−TIR触媒性のNAD+の切断を阻害する化合物を同定した(図5A〜B)。図5Aは、ライブラリーからの1600個全ての化合物の一次スクリーニングを示す(5μMのNAD+と共に5μMの化合物)。図5Bでは、上パネルからの20個のポジティブヒット(NAD+/ADPR>4を再試験した。20個の元々の「ポジティブヒット」のうちの18個は、二次スクリーニングにおいて阻害剤として再び同定された(対照:四角、反応時間なし;三角形:DMSO対照)。
NAD+/ADPR比を使用し、HPLCベースのアッセイ1を使用してSARM1 SAM−TIR溶解物のNAD+切断活性を決定した。NAD+レベルを測定する任意の精密な定量的方法をSARM1 NADアーゼ活性の検出のために使用できることが理解されるものとする。NAD+/ADPR比=約1をベースライン対照(阻害剤なし)として確立した。アッセイはロバストであった(Z’=0.537、対照溶解物(n=14)NAD+/ADPR=19.52±2.25;SAM−TIR溶解物(n=14)NAD+/ADPR=1.186±0.607(平均±SD)。対照条件において、少量のADPRがHPLCによって検出された)(図4A〜B)。実験的に生成された4:1の(NAD+/ADPR)カットオフ値を使用し、NAD+/ADPR>4は、SARM1 SAM−TIR溶解物のNADアーゼ活性の有意な抑制を表す。
本実施例は、SARM1 TIRベースのアッセイを記載する。このアッセイは実施例1に記載のアッセイに類似するが、TIRドメインと直接的に相互作用する化合物の同定および/または特徴付けを可能とする一方、実施例1に記載のアッセイは、SAMドメイン相互作用を妨害する化合物も同定することができる。このアッセイは、アフィニティー精製できるSARM1 TIR断片のタグ付きバージョンの細菌発現を使用する。固体表面(すなわち、アフィニティービーズ)上にこの人工的なSARM1 TIRドメインを提示することで活性のNAD+切断酵素が生成される。
材料および方法
タグ付きタンパク質は以下を含んでいた:StrepTag−ヒトSARM1−TIR−6×HisTag
SARM1のTIRドメインをN末端はタンデムなSTREP−TAG(登録商標)、C末端はポリヒスチジンタグでタグ付けし、pET30a+プラスミドにクローニングした。次いで、構築物でSHuffle(登録商標)T7 Express Competent E−coli(New England BioLabs、Ipswich、MA)を形質転換し、単一コロニーを終夜成長させた。翌日、培養物をLB培地で希釈し、A600=0.4〜0.8となるまで30℃で成長させ、IPTG(0.5mMの最終濃度)を加えた。細菌をさらに4時間成長させ、遠心分離によってペレット化し、PBSで洗浄し、−80℃で貯蔵した。タンパク質精製のために、冷凍した細菌ペレットを氷上で解凍し、結合緩衝液(プロテアーゼ阻害剤なし)に再懸濁し、100μg/mLのリゾチームと15分間氷上でインキュベートした。次いでプロテアーゼ阻害剤カクテルを加え、細胞を超音波処理によって溶解した。
1MのHClO4を用いて抽出することによって代謝物を酵素反応混合物から単離し、3MのK2CO3を用いて中和した後、遠心分離によって分離した。抽出された代謝物を含有する上清(90μL)を0.5Mのリン酸カリウム緩衝液(10μL)と混合し、KINETEX(登録商標)(100×3mm、2.6μm;PHENOMENEX(登録商標))カラムを用いてHPLC(Nexera X2)によって代謝物を解析し、254nmでの吸光度により代謝物をモニターした。NAD+、ニコチンアミド(Nam)、ADPリボース(ADPR)の内部標準を使用して各々の化合物の定量化用の標準曲線を生成した。各実験試料中の各化合物のレベルを、並行して解析した0分時点に対して正規化した。
反応物を蒸留水中の50%のメタノールと混合することによって試料を調製した。試料を氷上に置き、遠心分離し、上清中の可溶性代謝物をクロロホルムを用いて抽出し、水相を凍結乾燥し、LC−MS/MS解析まで−20℃で貯蔵した。LC−MS/MSのために、代謝物試料を5mMのギ酸アンモニウムを用いて再構成し、12,000×gで10分間遠心分離し、清澄化された上清を代謝物の同定および定量化のためにLC−MS/MSに適用した。SYNERGI(商標)Fusion−RP(4.6×150mm、4μm;PHENOMENEX(登録商標)、Phenomenex、Torance、CA)カラムを用いてHPLCシステム(1290;Agilent)によって液体クロマトグラフィーを行った。移動相Aについては5mMのギ酸アンモニウム、移動相Bについては100%のメタノールを用いて0.55ml/分の流量で試料(10μl)を注入し、代謝物を0〜7分、0〜70%のB;7〜8分、70%のB;9〜12分、0%のBの勾配で溶出させた。ポジティブESI多重反応モニタリング(NAD+:664>428、160V(フラグメンテーション)、22V(衝突)、7V(加速後))下でTriple Quad質量分析計(6460 MassHunter;AGILENT(登録商標))を用いて代謝物を検出した。標準曲線を用いてMassHunter定量解析ツール(AGILENT(登録商標))によって代謝物を定量化した。5mMのギ酸アンモニウム中で再構成されたNAD+、ADPR、およびNamを解析することによって各化合物の標準曲線を生成した。各実験試料中の各化合物のレベルを、並行して解析した0分時点に対して正規化した。試料の正体を実験を行う個体には分からないようにした。
本実施例は、培養ニューロンの軸索においてSARM1媒介性のNAD消費を阻害する化合物の同定および/または特徴付けを可能とするNADフラックスアッセイを示す。このアッセイは、ニューロンにおけるニューロン損傷によって活性化された全長SARM1タンパク質を利用する。このアッセイでは、軸索におけるNAD+の損傷活性化SARM1依存的分解を測定する。この方法は、NAD+合成およびNAD+消費の独立した評価を可能とする。
マウス後根神経節(DRG)を胎生(embryonic day)13.5のCD1マウス胚(胚あたり約50個の神経節)から解剖し、0.02%のEDTA(Gibco)を含有する0.05%のトリプシン溶液と37℃で15分間インキュベートした。次いで、軽くピペッティングすることによって細胞懸濁物を粉砕し、DRG成長培地(2%のB27(Invitrogen)、100ng/mlの2.5S NGF(Harlan Bioproduts)、1μMのウリジン(Sigma)、1μMの5−フルオロ−2’−デオキシウリジン(Sigma)、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有する神経基礎培地(Gibco))で3回洗浄した。100μlの培地/50個のDRGの比で細胞をDRG成長培地に懸濁した。これらの懸濁物の細胞密度は約7×106細胞/mlであった。ポリ−D−リシン(0.1mg/ml;Sigma)およびラミニン(3μg/ml;Invitrogen)でコーティングした24ウェル組織培養プレート(Corning)を使用して細胞懸濁物(10μl)をウェルの中心に置いた。細胞を湿潤組織培養インキュベーター(5%のCO2)中で15分間接着させた後、DRG成長培地を穏やかに加えた(500μl)。
DIV6において、代謝物収集の0時間前(対照のNAD+消費)または4時間前(切断された軸索のNAD+消費)に顕微鏡下で顕微手術ブレードを使用してニューロン細胞体および軸索を分離した。次いで、DRG培養物を氷上に置き、培養培地を氷冷した0.9%のNaCl溶液(0.5μl)と置き換え、ピペットを使用してDRG細胞体を除去した。0.9%のNaCl溶液を除去し、MeOHおよび水の氷冷した1:1混合物(ウェルあたり150μl)と氷上で10分間インキュベートすることによって軸索代謝物を抽出した。代謝物含有溶液を試験チューブに移し、クロロホルム(試料あたり100μl)を用いて2回抽出した。水相(120μl)を凍結乾燥し、50μlの5mMのギ酸アンモニウムを用いて再構成し、12,000×gで10分間の遠心分離後の清澄化された上清を試料バイアルに移し、測定した。
5mMのギ酸アンモニウム中のNAD+の連続希釈物(25μM〜320pM、Sigma)を較正のために使用した。移動相Aには5mMのギ酸アンモニウム、移動相Bには100%のメタノールを用いて0.55ml/分の流量で注入した10μlの各試料により液体クロマトグラフィーを行った(HPLC:1290;AgilentおよびSynergi Fusion−RP(4.6×150mm、4μm;Phenomenex))。0〜7分、0〜70%のB;7〜8分、70%のB;9〜12分、0%のBの勾配で代謝物を溶出させた。ポジティブESI多重反応モニタリング(MRM)下でTriple Quad質量分析計(6460 MassHunter;Agilent)を用いて代謝物を検出した(D4−NAD+:668>428、D3−NAD+:667>428、NAD+:664>428、160V(フラグメンテーション)、22V(衝突)、7V(加速後))。標準曲線を用いてMassHunter定量解析ツール(Agilent)によって代謝物を定量化した。
NAD+消費の測定のために、DRGニューロンをD4−Nam(300μM:2,3,4,5重水素Nam;C/D/N Isotopes Inc.、D−3457)と4時間インキュベートし、軸索代謝物を上記の通りに収集した。軸索損傷後のNAD+フラックス測定のために、D4−Namを軸索切断と同時に加えた。標識化(重い)または非標識化(軽い)NAD+をLC−MS/MSによって定量化した。重標識化NAD+について、D3−NAD+の他にD4−NAD+を観察した。これは、NAD+−NADHサイクリングの間の非標識化プロトンによるC4位の重水素の置き換えによる。D3−NAD+およびD4−NAD+の値を加え、この合わせた値を重いNAD+の量として使用した。D4−Namの適用の4時間後に全NAD+(重いNAD+および軽いNAD+の和)に対する軽いNAD+の減少の%によってNAD+消費の正味の速度を算出し、%/hrとして表した。軸索のNAD+消費は、軸索切断なしで−8.5±3.8%/hrであり、切断された軸索では−21.7±1.6%/hrに増加した。NAD+消費のこの加速は、SARM1 KO軸索において完全に阻止され(非損傷での−6.3±2.4%/hrに対して軸索切断後に−7.9±3.7%/hr)、損傷後のSARM1活性化の読取りのために使用することができる(図9)。図9は、SARM1の枯渇がNAD+消費の増加を完全に阻止したことを示す。したがって、増加したNAD+消費は、損傷したニューロンにおけるSARM1活性化の読取りとして使用することができる。一元配置分散分析F(3,32)=50.6、p=3×10〜12。*p<0.005は、ホルム−ボンフェローニの多重比較による非切断の対照からの有意差を示す(n=9)。
選択された化合物(D4−Namの追加の30分前の最終濃度5μM)の他に300μMのD4−NamをDRG培養培地に加え、軸索を直ちに離断するか(3つのウェル)または無傷のままとした(3つのウェル)。D4−Namの追加の4時間後に軸索代謝物を収集し、代謝物を上記の通りに解析することができる。軸索切断の前後のNAD+消費速度を算出することができる。SARM1の非存在下(SARM1ノックアウト、KO)で、NAD+消費速度の軸索切断誘導性の増加がないという実証がここに示される(図9)。したがって、SARM1活性化に対する化合物の阻害効果は、損傷後NAD+消費速度の減少によって評価することができる。このアッセイは、培養ニューロンの軸索におけるSARM1阻害剤の有効性を試験する。
本実施例は、in vitro軸索変性アッセイおよび化合物を特徴付けるためのこのアッセイの適用を示す。本実施例では、このアッセイを使用して、損傷後に軸索のNAD+の減少が迅速に引き続いて起こる軸索変性をSARM1 NADアーゼ活性の阻害剤が阻害できるかどうかを試験する。
図10Aは、損傷前および損傷(軸索切断)の24時間後の軸索変性指数を示す。より高い変性指数は、より多くの軸索変性(すなわち、より低い阻害)を示す。図10Bは、有意な保護を示す代表的な化合物を示す(NSC622608)。軸索切断の前後の代表的な画像を示す。図10Cは、化合物NSC622608による軸索変性の用量依存的な阻害を示す。
本実施例は、哺乳動物細胞から精製されたSARM1−TIR複合体がNAD+を切断することを実証する。
本実施例は、本明細書に記載される他の実験において観察されたNAD+切断活性が、SARM1−TIRと共精製された他のタンパク質によるものではないこと、したがってSARM1−TIRドメインが内因性のNAD+切断活性を持つことを実証する。さらに、本実施例は、このNAD+切断活性の特徴付け、およびSARM1−TIR酵素反応がシクラーゼ活性およびグリコヒドロラーゼ活性の両方を含むことを記載する。
本実施例は、SARM1の酵素活性の阻害剤としておよび/または切断反応の基質としての活性に関してニコチンアミド(公知のSARM1 NADアーゼ阻害剤)のアナログおよびNAD+のアナログの特徴付けを記載する。実施例2に記載されるSARM1 TIR断片の細菌により発現されたタグ付きバージョンを使用するアッセイを使用してこれらのアナログを試験した。固体表面(すなわち、アフィニティービーズ)上でのこの人工的なSARM1 TIRドメインの提示は活性のNAD+切断酵素を生成する。
本実施例は、グルタミン酸642がSARM1−TIR酵素の活性部位中の触媒性残基であることを示す。
本実施例は、SARM1の酵素活性は、軸索において機能して病的な軸索変性を促進することを示す。
本実施例は、SARM1 NADアーゼ活性を有効に阻害する小分子ファミリーの同定および特徴付けを示す。
SARM1遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、マウス、ラット、ニワトリ、ゼブラフィッシュ、ショウジョウバエ、蚊、C.elegans、およびカエルで保存されている。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法は本開示のある特定の化合物の合成を描写するが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法を本明細書に記載される全ての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用できることが理解されるものとする。
以下は、式IAおよび式IBの化合物のSARM1 NADアーゼ活性を決定するために使用されるアッセイの説明である。
NRK1−HEK293T細胞は、ヒトニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)を発現するFCIV発現ベクターを安定的にトランスフェクトされたポリクローナル細胞株であり、NRK1は、NAD+の生合成前駆体ニコチンアミドリボシド(NR)をNAD+の中間前駆体であるNMNに変換する酵素である。この発現ベクターは、DNA配列:
このアッセイは、NAD+/NADH Gloアッセイ(Promega G9071)を適合させたものである。このアッセイにおいて、NAD+サイクリング酵素はNAD+をNADHに変換する。NADHの存在下で、レダクターゼは、レダクターゼの基質であるプロルシフェリンをルシフェリンに酵素的に変換する。ルシフェリンはUltra−GloTM rLuciferaseを使用して検出され、化学発光強度は試料中のNAD+およびNADHの量に比例する。本発明者らのアッセイ条件下で、溶解物中に存在するNAD+およびNADHの量はこのアッセイで検出できず、検出される最終のNAD+に対する任意の内因性の寄与を妨げる。アッセイを以下の通りに設定した:2μlの阻害剤(最終濃度1μM、2%のDMSO)、0.07μgの溶解物(2μl)、および2μlの400nMのNAD+。反応物を37℃で60分間インキュベートした後、6μlのNAD+/NADH Glo検出試薬を加えた。室温での30分後、Analyst HTリーダー(LJL Biosystems)を使用して発光シグナルを定量化した。SARM1 SAM−TIR溶解物はNAD+の用量依存的な枯渇を触媒した一方、対照NRK1−HEK293T細胞から調製された溶解物を用いて反応を行った場合にNAD+レベルは減少しなかった。
PBS(pH7.4)中の10ulのSARM1 SAM−TIR細胞溶解物(溶解物11−3−2016の320倍希釈、または時間依存性の評価のための80倍の溶解物希釈)を5ulの化合物ストックと混合することによって反応混合物を氷上で調製した。化合物を最初に10mM(最終のストック濃度)でDMSOに溶解した。10ポイントの化合物希釈曲線を最初にDMSO中の20ul〜40ulの段階希釈、続いてPBS中の10倍希釈(12ul+108ul)で調製した。アッセイ中の化合物の最高濃度は250uMである。次いで、化合物および溶解物を様々な時間量(時間依存性の解析のために0分または120分)にわたって二連でプレインキュベートした。次いで、5ulの20uMのNAD+(5μMの最終濃度)を20μlの最終反応体積となるように加えた。反応物を37℃で60(または時間依存性の評価のために室温で10分間)の間インキュベートした後、180μlの0.55M過塩素酸(HClO4)を加えることによって反応を停止させた。次いで、反応物を10分間置いておき、16.6μlの3MのK2CO3を加えて溶液を中和した。沈殿した塩を4,000rpmでの10分の遠心分離(Sorvall ST 16R遠心分離機)によって除去した。Kinetex(50×4.6mm、5μm;Phenomenex)を用いてHPLC(Waters 2695)によって80ulの上清を分析した。100%のA:KPO4(1LのH2O中、5.026gのK2HPO4および2.876のKH2PO4)から1分で3%のメタノールへの1ml/分の勾配、続いて1.5分で15%のメタノールへの線形勾配、1分間の保持の後、再平衡化のため2.5分間0%のメタノールに戻すことで、NADおよび代謝物を溶出させた。NAD(3分)およびADPR(1.5分)を260nmでの吸光度によってモニターした。対照の変換のパーセントを各化合物濃度について確立した。ADPRについてブランク(溶解物なし、NADのみ)の値を試料および対照(溶解物+NAD)から引き、NAD枯渇からの対照の値を試料およびブランクから引いて最大のADPR変換またはNAD枯渇を決定した(使用した溶解物の希釈は、典型的に約50%の変換を生じた)。ブランクおよび対照を三連(またはそれより多く)で行い、次いで平均化した。10ポイントの用量曲線からの二連のデータポイントを、Grafitを使用してプロットし、4パラメーターログフィットを使用してIC50を算出した。
化合物IA−6の合成
化合物IA−2、IA−3、IA−6およびIA−8でのSARM1 NADアーゼ活性阻害の10ポイントの用量曲線
化合物IA−3、IA−8、IA−9、IA−10、IA−11およびIA−13でのSARM1 NADアーゼ活性阻害のスクリーニング
化合物IB−1の合成
化合物IB−2の合成
化合物IB−1およびIB−2によるSARM1 NADアーゼ活性阻害の用量曲線
化合物IB−2による軸索変性の予防
本実施例は、全長SARM1を使用するin vitroアッセイの開発の成功を実証する。本実施例に記載されるアッセイを使用して、例えば、in vivoで全長SARM1を阻害する化合物を同定するおよび/または特徴付けることができる。
NRK1−HEK293T細胞は、ヒトニコチンアミドリボシドキナーゼ1(NRK1)を発現するFCIV発現ベクターを安定的にトランスフェクトされたポリクローナル細胞株であり、NRK1は、NAD+生合成前駆体ニコチンアミドリボシド(NR)をNAD+の中間前駆体であるNMNに変換する酵素である。これらのNRK1発現細胞にNRを添加した場合、NAD+レベルが増大し、細胞生存度が増進されてSARM1の効率的な製造および精製が可能となる。
アフィニティータグ付きFL−MTS SARM1またはFL−MTS SARM1(E642A)タンパク質(1〜4ulのビーズ上に1〜30ngまたは活性のSAM−TIRタンパク質(0.25ng)およびPBS(pH7.4)、12μlの最終体積)を担持したMagStrepビーズを使用して反応混合物を調製した。次いでNAD(5μMの最終濃度)を加えて20μlの最終反応体積とした。反応物を37℃で60分間インキュベートした後、180μlの0.55Mの過塩素酸(HClO4)を加えることによって反応を停止させ、氷上に置いた。氷上での10分の後、反応プレートを4,000rpmで10分間遠心分離した(Sorvall ST 16R遠心分離機)。上清(120μl)を新たなプレートに移し、10μlの3MのK2CO3を加えて溶液を中和した。沈殿した塩を4,000rpmでの10分間の遠心分離(Sorvall ST 16R遠心分離機)によって除去した。抽出された代謝物を含有する上清(90μl)を0.5Mのリン酸カリウム緩衝液(10μL)と混合し、C18逆相カラム(Kinetex 100×3mm、2.6μm;Phenomenex)を用いてHPLC(Shimadzu Nexera X2)によって代謝物を解析して、NADおよびADPR(NAD切断反応の生成物である)の量を定量化した。NADおよびADPRの内部標準を使用して各々の化合物の定量化のための標準曲線を生成した。各実験試料中の各化合物のレベルを、並行して解析した0分時点に対して正規化した。これらの値から、NAD/ADPR比をNAD切断活性の尺度として算出した。
Claims (145)
- SARM1 NADアーゼ活性の阻害および/あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害の治療を必要とする患者においてSARM1 NADアーゼ活性を阻害するおよび/あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害を治療する方法であって、前記患者に、式IA:
XAは、−S−、−SO−または−SO2−であり、
R1Aは、水素、C1〜4脂肪族、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはN+(C1〜4アルキル)4であり、
環AAは、ベンゾ縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の複素環式芳香族縮合環から選択され、
環BAは、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
RXAおよびRYAは、独立して、水素、1〜4個のハロゲンにより任意選択で置換されたC1〜4脂肪族、−ORA、−SRA、−N(RA)2、−N(RA)C(O)RA、−C(O)N(RA)2、−N(RA)C(O)N(RA)2、−N(RA)C(O)ORA、−OC(O)N(RA)2、−N(R)S(O)2RA、−S(O)2N(RA)2、−C(O)RA、−C(O)ORA、−OC(O)RA、−S(O)RA、−S(O)2RA、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環であり、
各RAは、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
mAおよびnAは、独立して、0、1、2、または3である、
方法。 - 式IAの化合物が、
- XAが−SO−である、請求項1に記載の方法。
- nAが0または1であり、mAが2または3である、請求項1に記載の方法。
- 環AAがアリール縮合環であり、環BAがヘテロアリール環である、請求項1に記載の方法。
- 環AAがベンゾ縮合環であり、環BAがピリジル環である、請求項1に記載の方法。
- 環AAが複素環式芳香族縮合環であり、環BAがヘテロアリール環である、請求項1に記載の方法。
- 環AAが、ピリド縮合環、ピリミジノ縮合環、ピリダジノ縮合環、ピラジノ縮合環、トリアジノ縮合環、ピロロ縮合環、チオフェノ縮合環、フラノ縮合環、チアゾロ縮合環、イソチアゾロ縮合環、イミダゾロ縮合環、ピラゾロ縮合環、オキサゾロ縮合環およびイソキサゾロ縮合環からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 環BAが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- R1Aが、水素、C1〜4脂肪族またはアルカリ金属である、請求項1に記載の方法。
- R1Aが、水素、メチルまたはナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- RYAが、水素、1〜4個のハロゲンにより任意選択で置換されたC1〜4脂肪族または−ORAであり、RAが、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項1に記載の方法。
- RYAが、水素、−CH3、−OCH3、−OCH2CF3または−O(CH2)3OCH3である、請求項12に記載の方法。
- RXAが、水素、−ORA、またはヘテロアリールであり、RAが、任意選択で置換されたC1〜6脂肪族またはベンジルである、請求項1に記載の方法。
- RXAが、水素、−OCH3、−OCHCF2、ピロリルまたは−OCH2−フェニルである、請求項14に記載の方法。
- 式IAの化合物が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、請求項1に記載の方法。
- 式IAの化合物が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 式IAの化合物が、前記患者の体重1kgあたり0.01〜100mgの範囲内で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、軸索変性、軸索傷害、軸索障害、脱髄疾患、橋中央ミエリン溶解、神経損傷疾患または障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーの結果としてもたらされる軸索傷害に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、脊髄損傷、卒中、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症、先天性ミエリン形成減少、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中央ミエリン溶解、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎脳白質ジストロフィ、アレキサンダー病、ニーマン・ピック病、ペリツェウス・メルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球様細胞白質萎縮(クラッベ病)、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリッグ病)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、照射後損傷、化学療法の神経学的合併症(化学療法誘発性ニューロパチー;CIPN)、ニューロパチー、急性虚血性視神経症、ビタミンB12欠乏症、孤立性ビタミンE欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮(ニューロパチー)、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯性痙性対麻痺ヒトTリンパ球向性ウイルス1(HTLV−1)関連脊髄症、ウエストナイルウイルス脳症、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症(SMA)、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー(HSAN)、副腎脊髄ニューロパチー、進行性核上性麻痺(PSP)、フリードライヒ運動失調症、遺伝性運動失調症、騒音性難聴、先天性難聴、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパチー、HIVニューロパチー、腸神経障害および軸索障害、ギラン・バレー症候群、および重症急性運動性軸索型ニューロパチー(AMAN)からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- SARM1 NADアーゼ活性の阻害および/あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害の治療を必要とする患者においてSARM1 NADアーゼ活性を阻害するおよび/あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害を治療する方法であって、前記患者に、式IB:
X1BおよびX2Bは、独立して、−O−、−S−、または−NRB−であり、但し、X1BおよびX2Bの1つは−O−または−S−であり、X1BおよびX2Bの両方が−O−であることはなく、
YBは、−N−または−CH−であり、
各R1Bは、独立して、水素または任意選択で置換されたC1〜4脂肪族であり、
環ABは、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
各RXBは、独立して、水素、ハロゲンであるか、またはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各RBは、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
LBは、共有結合、C1〜6員の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、またはオキセタニレニルであり、
nBは、0、1、2、3または4である、
方法。 - 式IBの化合物が、
- X1BおよびX2Bが−S−であり、YBが−N−である、請求項21に記載の方法。
- 環ABが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項21に記載の方法。
- 環ABが、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラシルからなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 環ABが、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルからなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- R1Bが、任意選択で置換されたC1〜4脂肪族である、請求項21に記載の方法。
- R1Bがメチルである、請求項21に記載の方法。
- LBが、共有結合または1〜6員の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素鎖である、請求項21に記載の方法。
- LBが、共有結合またはメチレン基である、請求項21に記載の方法。
- RXBが、水素、ハロゲンまたは任意選択で置換されたC1〜6脂肪族である、請求項21に記載の方法。
- RXBが、水素または−Clである、請求項21に記載の方法。
- 式IBの化合物が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、請求項21に記載の方法。
- 式IBの化合物が経口投与される、請求項21に記載の方法。
- 式IBの化合物が、前記患者の体重1kgあたり0.01〜100mg/kgの範囲内で投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、軸索変性、軸索傷害、軸索障害、脱髄疾患、橋中央ミエリン溶解、神経損傷疾患または障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーの結果としてもたらされる軸索傷害に関連する、請求項21に記載の方法。
- 前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、脊髄損傷、卒中、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症、先天性ミエリン形成減少、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中央ミエリン溶解、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎脳白質ジストロフィ、アレキサンダー病、ニーマン・ピック病、ペリツェウス・メルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球様細胞白質萎縮(クラッベ病)、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリッグ病)、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、照射後損傷、化学療法の神経学的合併症(化学療法誘発性ニューロパチー;CIPN)、ニューロパチー、急性虚血性視神経症、ビタミンB12欠乏症、孤立性ビタミンE欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯性痙性対麻痺ヒトTリンパ球向性ウイルス1(HTLV−1)関連脊髄症、ウエストナイルウイルス脳症、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症(SMA)、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー(HSAN)、副腎脊髄ニューロパチー、進行性核上性麻痺(PSP)、フリードライヒ運動失調症、遺伝性運動失調症、騒音性難聴および先天性難聴からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a.i)SARM1の変異体または断片、ii)NAD+およびiii)阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記変異体または前記断片が構成的なNADアーゼ活性を有する、ステップ、
b.前記混合物をインキュベートするステップ、
c.前記インキュベート後の前記混合物中のNAD+およびADPRを定量化するステップ、
d.NAD+:ADPRのモル比を決定するステップ、および
e.前記モル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。 - 前記混合物中のNAD+およびADPRを定量化するステップが、HPLC分析を行うことを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記混合物が、SARM1の前記変異体または前記断片を含む細胞溶解物を含む、請求項38に記載の方法。
- 細胞溶解物が、SARM1の前記変異体または前記断片を含むNRK1−HEK293T細胞の溶解物である、請求項40に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片がSARM−TIR断片である、請求項38に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、ヒトSARM1の残基410〜721からなる、請求項38に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、ヒトSARM1の残基410〜721に相同的なマウスSARM1の残基からなる、請求項38に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、N末端自己阻害ドメインを欠失したSARM1ポリペプチドである、請求項38に記載の方法。
- 前記阻害剤候補の化合物が、NAD+:ADPRの前記モル比が4:1より高い場合にNADアーゼ阻害剤として同定される、請求項38に記載の方法。
- 前記溶解物中のNAD+を定量化するステップが、化学ルミネセンスアッセイを行うことを含む、請求項40に記載の方法。
- SARM1の変異体または断片からなるポリペプチドであって、前記変異体または前記断片が構成的なNADアーゼ活性を有する、ポリペプチド。
- 構成的なNADアーゼ活性を有する、SARM1の変異体または断片、および
少なくとも1つのタグ
からなるポリペプチド。 - 前記少なくとも1つのタグが、Strep tag、Hisタグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項49に記載のポリペプチド。
- SARM1の前記変異体または前記断片がSARM1−TIR断片である、請求項49に記載のポリペプチド。
- SARM1−TIR断片、Hisタグ、およびストレプトアビジンタグからなる、請求項49に記載のポリペプチド。
- 前記ストレプトアビジンタグが、タンデムなストレプトアビジンタグである、請求項52に記載のポリペプチド。
- アミノ末端からカルボキシ末端への順序で、タンデムなストレプトアビジンタグ、SARM1−TIR断片、およびHisタグからなる、請求項49に記載のポリペプチド。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、N末端自己阻害ドメインを欠失したSARM1ポリペプチドである、請求項49に記載のポリペプチド。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、ヒトSARM1の残基410〜721からなる、請求項49に記載のポリペプチド。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、ヒトSARM1の残基410〜721に相同的なマウスSARM1の残基からなる、請求項49に記載のポリペプチド。
- 構成的なNADアーゼ活性を有し、構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片の配列と少なくとも70%の配列同一性を有するポリペプチド。
- 構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片の配列と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項58に記載のポリペプチド。
- 構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片の配列と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項58に記載のポリペプチド。
- 構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片の配列と少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項58に記載のポリペプチド。
- 構成的なNADアーゼ活性を有する、ヒトSARM1の断片。
- 請求項48から62のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするベクター。
- 請求項48から62のいずれか一項に記載のポリペプチド、および固体支持体を含む組成物。
- 前記固体支持体がビーズである、請求項64に記載の組成物。
- SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a.i)請求項48から62のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび少なくとも1つのタグ、ii)NAD+、ならびにiii)阻害剤候補が結合した固体支持体を含む混合物を提供するステップと、
b.前記混合物をインキュベートするステップと、
c.前記インキュベート後の前記NAD+を定量化するステップと、
d.NAD+の濃度が対照のNAD+濃度より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップと
を含む、方法。 - 前記少なくとも1つのタグがN末端タグである、請求項66に記載の方法。
- 前記N末端タグがストレプトアビジンタグである、請求項67に記載の方法。
- N末端タンパク質タグが、タンデムなストレプトアビジンタグである、請求項68に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのタグがC末端タグである、請求項66に記載の方法。
- 前記C末端タグがHisタグである、請求項70に記載の方法。
- 前記固体支持体がHisタグ精製ビーズである、請求項66に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのタグが、少なくとも2つのタグである、請求項66に記載の方法。
- 前記少なくとも2つのタグが、N末端タグおよびC末端タグである、請求項73に記載の方法。
- 前記N末端タグがタンデムなストレプトアビジンタグであり、前記C末端タグがHisタグである、請求項74に記載の方法。
- 前記NAD+を定量化するステップが、HPLCアッセイを行うことを含む、請求項66に記載の方法。
- SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a.i)少なくとも1つの軸索を含む少なくとも1つの培養ニューロンおよびii)SARM1 NADアーゼ阻害剤候補を含む混合物を提供するステップ、
b.標識されたNAMを前記混合物に加えるステップ、
c.前記少なくとも1つの軸索を離断するステップ、
d.前記混合物中の標識されたNAD+および未標識のNAD+の量を定量化するステップ、ならびに
e.損傷後NAD+消費速度が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物の損傷後NAD+消費速度と比べて減少した場合、SARM1 NADアーゼの阻害剤を同定するステップ
を含む、方法。 - NAD+消費の正味の速度を決定するステップをさらに含む、請求項77に記載のSARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法。
- 前記NAD+消費の正味の速度を決定するステップが、重いNAD+に対する軽いNAD+の減少の%を経時的に算出することを含む、請求項77に記載のSARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法。
- 前記標識されたNAMが、重水素標識されたNAMである、請求項77に記載の方法。
- 前記標識されたNAMがD4−NAMである、請求項77に記載の方法。
- 前記標識されたNAD+および未標識のNAD+を定量化するステップが、HPLCアッセイを行うことを含む、請求項77に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの培養ニューロンが、少なくとも1つの後根神経節の培養ニューロンである、請求項77に記載の方法。
- 軸索変性の阻害剤を同定する方法であって、
a.i)軸索を含む少なくとも1つの培養ニューロンおよびii)阻害剤候補を含む混合物を提供するステップ、
b.前記ニューロンを破壊するステップ、
c.少なくとも1つの顕微鏡画像を使用して変性指数を算出するステップ、ならびに
d.対照の変性指数と比べて前記変性指数の統計的に有意な減少がある場合、軸索変性の阻害剤を同定するステップ
を含む、方法。 - 前記ニューロンを破壊するステップが、前記軸索を離断することを含む、請求項84に記載の方法。
- 前記ニューロンを破壊するステップが、前記混合物にビンクリスチンを加えることを含む、請求項84に記載の方法。
- SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a.i)SARM1の変異体または断片、ii)NAD+およびiii)阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記変異体または前記断片が構成的なNADアーゼ活性を有する、ステップ、
b.前記混合物をインキュベートするステップ、
c.前記インキュベート後の前記混合物中のNAD+を定量化するステップ、ならびに
d.NAD+の量が前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のNAD+量より多い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。 - 前記混合物中のNAD+を定量化するステップが、化学ルミネセンスアッセイを行うことを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記混合物中のNAD+を定量化するステップが、HPLC分析を行うことを含む、請求項87に記載の方法。
- 前記混合物が、SARM1の前記変異体または前記断片を含む細胞溶解物を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記細胞溶解物が、SARM1の前記変異体または前記断片を含むNRK1−HEK293T細胞の溶解物である、請求項87に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片がSAM−TIR断片である、請求項87に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、ヒトSARM1の残基410〜721からなる、請求項87に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、構成的なNADアーゼ活性を呈するように改変されたマウスSARM1からなる、請求項87に記載の方法。
- SARM1の前記変異体または前記断片が、N末端自己阻害ドメインを欠失したSARM1ポリペプチドである、請求項87に記載の方法。
- 薬学的に有効な量のSARM1 NADアーゼ活性の阻害剤を投与することを含む、軸索障害を治療する方法。
- SARM1をSARM1 NADアーゼ阻害剤と接触させることを含む、SARM1 NADアーゼ活性を阻害する方法。
- 請求項48から62のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むin vitroの細胞。
- 真核細胞である、請求項98に記載の細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項98に記載の細胞。
- 請求項48から62のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸を含むin vitroの細胞。
- 真核細胞である、請求項101に記載の細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項101に記載の細胞。
- 請求項48から62のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む原核細胞。
- E.coliである、請求項104に記載の原核細胞。
- 請求項48から62のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む原核細胞。
- E.coliである、請求項106に記載の原核細胞。
- 軸索障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のSARM1 NADアーゼ活性の阻害剤を投与することを含む、方法。
- 前記SARM1 NADアーゼ活性の阻害剤がプロトンポンプ阻害剤である、請求項108に記載の軸索障害を治療する方法。
- 前記SARM1 NADアーゼ活性の阻害剤が、式IC:
XCは、NまたはCであり、
R1Cは、H、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、またはC1〜C5ハロアルコキシであり、
R2Cは、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシであり、
R3Cは、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキルまたはエーテルであり、
R4Cは、H、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシである、
請求項108に記載の軸索障害を治療する方法。 - 前記SARM1 NADアーゼ活性の阻害剤が、
- 前記SARM1 NADアーゼ活性の阻害剤が、
- 軸索障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチド(NHD)を投与することを含む、方法。
- SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a)i)構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片と少なくとも70%の配列同一性を有するポリペプチド、ii)NAD+およびiii)阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記ポリペプチドが構成的なNADアーゼ活性を有する、ステップ、
b)前記混合物をインキュベートするステップ、
c)前記インキュベート後の前記混合物中のNAD+および少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物を定量化するステップ、ならびに
d)前記少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物に対するNAD+のモル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。 - ポリペプチドが、構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項113に記載の方法。
- ポリペプチドが、構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片と少なくとも90%の配列同一性を有する、請求項113に記載の方法。
- ポリペプチドが、構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片と少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項113に記載の方法。
- ポリペプチドが、構成的なNADアーゼ活性を有するヒトSARM1の断片である、請求項113に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物がADPRである、請求項113から117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物がNamである、請求項113から117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記NAD+を定量化するステップが、HPLC分析を行うことを含む、請求項113から117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物を定量化するステップが、HPLC分析を行うことを含む、請求項113から117のいずれか一項に記載の方法。
- 溶解物中のNAD+を定量化するステップが、化学ルミネセンスアッセイを行うことを含む、請求項113から117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合物が、前記ポリペプチドを含む細胞溶解物を含む、請求項113から117のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞溶解物が、前記ポリペプチドを含むNRK1−HEK293T細胞の溶解物である、請求項113から117のいずれか一項に記載の方法。
- ポリペプチドが、SARM−TIR断片である、請求項113に記載の方法。
- ポリペプチドが、ヒトSARM1の残基410〜721からなる、請求項113に記載の方法。
- ポリペプチドが、ヒトSARM1の残基560〜724からなる、請求項113に記載の方法。
- ポリペプチドが、N末端自己阻害ドメインを欠失したSARM1ポリペプチドである、請求項113に記載の方法。
- 阻害剤候補の化合物が、少なくとも1つの切断生成物に対するNAD+のモル比が4:1より高い場合にNADアーゼ阻害剤として同定される、請求項113に記載の方法。
- SARM1ポリペプチドをプロトンポンプ阻害剤と接触させることを含む、SARM1 NADアーゼ活性を阻害する方法。
- SARM1 NADアーゼ活性を阻害する方法であって、SARM1ポリペプチドを式IC:
XCは、NまたはCであり、
R1Cは、H、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、またはC1〜C5ハロアルコキシであり、
R2Cは、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシであり、
R3Cは、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキルまたはエーテルであり、
R4Cは、H、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシである、
方法。 - 前記化合物またはその塩が、テナトプラゾール、パントプラゾールナトリウム、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム水和物およびラベプラゾールナトリウムからなる群より選択される、請求項108に記載のSARM1 NADアーゼ活性を阻害する方法。
- 軸索障害の治療において使用するための式IC:
XCは、NまたはCであり、
R1Cは、H、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、またはC1〜C5ハロアルコキシであり、
R2Cは、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシであり、
R3Cは、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキルまたはエーテルであり、
R4Cは、H、C1〜C5アルキルまたはC1〜C5アルコキシである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物またはその塩が、テナトプラゾール、パントプラゾールナトリウム、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ランソプラゾール、オメプラゾールまたはラベプラゾールナトリウムからなる群より選択される、請求項110に記載の化合物。
- SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a.i)全長SARM1、ii)NAD+およびiii)阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記全長SARM1が構成的なNADアーゼ活性を有する、ステップ、
b.前記混合物をインキュベートするステップ、
c.前記インキュベート後の前記混合物中のNAD+およびADPRを定量化するステップ、
d.NAD+:ADPRのモル比を決定するステップ、ならびに
e.前記モル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。 - 前記混合物中のNAD+およびADPRを定量化するステップが、HPLC分析を行うことを含む、請求項136に記載の方法。
- 前記混合物が、前記全長SARM1を含む細胞溶解物を含む、請求項136に記載の方法。
- SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a.i)全長SARM1および少なくとも1つのタグ、ii)NAD+、ならびにiii)阻害剤候補が結合した固体支持体を含む混合物を提供するステップと、
b.前記混合物をインキュベートするステップと、
c.前記インキュベート後の前記NAD+を定量化するステップと、
d.NAD+の濃度が対照のNAD+濃度より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップと
を含む、方法。 - SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a.i)全長SARM1、ii)NAD+およびiii)阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記全長SARM1が構成的なNADアーゼ活性を有する、ステップ、
b.前記混合物をインキュベートするステップ、
c.前記インキュベート後の前記混合物中のNAD+を定量化するステップ、ならびに
d.NAD+の量が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のNAD+量より多い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。 - SARM1 NADアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
a)i)構成的なNADアーゼ活性を有する全長SARM1、ii)NAD+およびiii)阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記全長SARM1が構成的なNADアーゼ活性を有する、ステップ、
b)前記混合物をインキュベートするステップ、
c)前記インキュベート後の前記混合物中のNAD+および少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物を定量化するステップ、ならびに
d)前記少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物に対するNAD+のモル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をNADアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。 - 前記少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物がADPRである、請求項141に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのNADアーゼ切断生成物がNamである、請求項141に記載の方法。
- 前記NAD+を定量化するステップが、HPLC分析を行うことを含む、請求項141に記載の方法。
- SARM1 N末端自己阻害ドメインの少なくとも機能的断片、1つまたは複数のSAMドメインの少なくとも機能的断片、およびSARM1 TIRドメインの少なくとも機能的断片を含み、ミトコンドリア標的化配列を欠いている、SARM1ポリペプチド。
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Cited By (2)
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JP7044789B2 (ja) | 2016-09-24 | 2022-03-30 | ワシントン・ユニバーシティ | Sarm1 nadアーゼ活性の阻害剤およびその使用 |
AU2018351053A1 (en) * | 2017-10-18 | 2020-05-07 | Washington University | Dominant negative sarm1 molecules as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases or disorders |
US20210261540A1 (en) | 2018-06-07 | 2021-08-26 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
CN112839648A (zh) | 2018-06-07 | 2021-05-25 | 达萨玛治疗公司 | Sarm1抑制剂 |
EP3584244A1 (en) * | 2018-06-20 | 2019-12-25 | UCB Pharma GmbH | Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides |
EP3897670A4 (en) * | 2018-12-19 | 2022-09-07 | Disarm Therapeutics, Inc. | MRSA1 INHIBITORS IN COMBINATION WITH NEUROPROTECTIVE AGENTS |
JP7289375B2 (ja) * | 2019-06-06 | 2023-06-09 | ディスアーム セラピューティクス, インコーポレイテッド | Sarm1の阻害剤 |
EP3982949A4 (en) * | 2019-06-14 | 2023-10-11 | Disarm Therapeutics, Inc. | MRSA1 INHIBITORS |
EP4007497A4 (en) * | 2019-08-01 | 2023-11-29 | Duke University | BETA-ARRESTIN MODULATING COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF |
US20220315568A1 (en) * | 2019-09-12 | 2022-10-06 | Disarm Therapeutics, Inc. | Inhibitors of sarm1 |
JP2023501969A (ja) * | 2019-10-31 | 2023-01-20 | チェックメイト セラピューティクス インコーポレイテッド | 軸索変性の予防または抑制用組成物 |
WO2021108602A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Disarm Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for neuroprotection |
CR20220375A (es) | 2020-01-07 | 2022-09-22 | Disarm Therapeutics Inc | Inhibidores de sarm1 |
CN116075511A (zh) * | 2020-04-09 | 2023-05-05 | 达萨玛治疗公司 | 作为sarm1抑制剂的稠合吡唑衍生物 |
TWI786777B (zh) | 2020-08-24 | 2022-12-11 | 美商達薩瑪治療公司 | Sarm1之抑制劑 |
WO2022055940A1 (en) * | 2020-09-08 | 2022-03-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Vista inhibitors |
CN114136941B (zh) * | 2020-11-27 | 2024-04-16 | 北京大学深圳研究生院 | 一种sarm1酶抑制剂及其筛选方法和应用 |
CN116568678A (zh) | 2020-12-08 | 2023-08-08 | 达萨玛治疗公司 | Sarm1的苯并吡唑抑制剂 |
US20220241416A1 (en) * | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Bar Ilan University | Methods for the identification of sarm1 nadase activity inhibitors and uses thereof |
WO2022265960A1 (en) * | 2021-06-13 | 2022-12-22 | Daya Drug Discoveries, Inc. | Prevention and treatment of neuronal damage with pyridoindolobenz[b, d] azepine compositions |
IL311604A (en) * | 2021-10-25 | 2024-05-01 | Sironax Ltd | SARM1 modulators, their preparation and uses |
WO2023235719A2 (en) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | The Scripps Research Institute | Stereoselective allosteric inhibitors of sarm1 |
WO2023236920A1 (en) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Sironax Ltd. | Sarm1 modulators, preparations, and uses thereof |
WO2024100421A1 (en) | 2022-11-12 | 2024-05-16 | Cambridge Enterprise Limited | Sarm1 inhibitors for use in therapy and cosmetics |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI90544C (fi) | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
TW200640888A (en) | 2005-02-11 | 2006-12-01 | Solvay Pharm Bv | [1,2,4]-dithiazoli (di) ne derivatives, inducers of glutha-thione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reduc-tase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular |
WO2012178022A2 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | University Of Massachusetts | Therapeutic applications targeting sarm1 |
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-
2021
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Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BRAIN, vol. 6: 139, JPN6021042520, 2016, pages 1094 - 1105, ISSN: 0004631477 * |
NEURON, vol. 89, 3, JPN6021042519, 2106, pages 449 - 460, ISSN: 0004631478 * |
PLOS ONE, vol. Volume 8, Issue 7, e70487, JPN6021042521, 2013, ISSN: 0004631476 * |
SCIENCE, vol. 24; 348 (6233), JPN6021042526, 2015, pages 453 - 457, ISSN: 0004631475 * |
THE JOURNAL OF CELL BIOLOGY, vol. 170, no. 3, JPN6021042517, 2005, pages 349 - 355, ISSN: 0004631479 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022504944A (ja) * | 2018-10-19 | 2022-01-13 | ディスアーム セラピューティクス, インコーポレイテッド | Nad+またはnad+前駆体と組み合わせたsarm1の阻害 |
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