JP2019534899A - 脂質ナノ粒子用膜材料組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記中性リン脂質は、Egg PC、DOPC、DSPC、DPPC、DMPCを含み、
前記トウェインは、トウェイン20、トウェイン40、トウェイン60、トウェイン80を含み、
前記ポリエチレングリコール誘導体は、mPEG−DPPE、mPEG−DMPE、mPEG−DSPE、mPEG−DMG、TPGS、mPEG−コレステロールを含む。
カチオン性脂質、中性リン脂質、コレステロール、トウェイン、ポリエチレングリコール誘導体を、所定のモル比で80%のエタノールに溶解して、混合したエタノール溶液を得、内容物をPBS緩衝液に溶解して内容物の混合溶液を得る工程(1)と、
工程(1)で得られた混合したエタノール溶液と内容物の混合溶液とを等体積で混合して、エタノールの最終濃度が40%の混合溶液を得る工程(2)と、
更にPBS緩衝液を用いて、工程(2)で得られたエタノールの最終濃度が40%の混合溶液を等体積で希釈し、エタノールの最終濃度が5%未満の製剤混合液を得るまでPBS緩衝液を用いて最終濃度のエタノールの混合溶液を等体積で繰り返し希釈する工程(3)と、
工程(3)で得られた製剤混合液に高塩濃度溶液を加え、高塩濃度混合液を得る工程(4)と、
限外濾過装置又は透析装置を用いて、工程(4)で得られた混合液からエタノール及び被覆されていない遊離内容物を除去する工程(5)と、
工程(5)で得られた製品を、孔径が0.22μm以下の濾過膜又はフィルタエレメントにより濾過して除菌し、脂質ナノ粒子を得る工程(6)と、を含む。
DOTAP:1,2−ジオレイルオキシ−3−トリメチルアミノプロパン塩化塩
DOTMA:1,2−ジオキシオクタデセン−3−トリメチルアミノプロパン塩化塩
DDAB:ビスドデシルジメチル臭化アンモニウム
DODMA:1,2−ジオキシオクタデセン−3−ジメチルアミノプロパン
Egg PC:卵黄ホスファチジルコリン
DOPC:ジオレオイルホスファチジルコリン
DSPC:ジステアロイルホスファチジルコリン
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
DMPC:ジミリストイルホスファチジルコリン
DPPE:ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン
DMPE:ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン
TPGS:コハク酸エステル
1.本発明に係るナノ粒子用膜材料は、初めて2種類のポリエチレングリコール化試薬(トウェイン及びポリエチレングリコール誘導体)が用いられ、ナノ粒子自体の安定性をある程度高め、腫瘍組織における薬物の放出を促進し、分解される可能性を軽減することができる。
トウェイン20を使用して安定性試験(周期27日間、温度4℃)を行うと、ナノ製剤の粒径が99.8nmから274.2nmに変化し、安定的であり、
トウェイン40を使用して安定性試験(周期27日間、温度4℃)を行うと、ナノ製剤の粒径が138.5nmから305.9nmに変化し、安定的であり、
トウェイン60を使用して安定性試験(周期27日間、温度4℃)を行うと、ナノ製剤の粒径が76.7nmから218.6nmに変化し、安定的である。
脂質ナノ粒子用膜材料組成物であって、前記膜材料組成物は、モル比で25:45:20:5:5のDOTAP、Egg PC、コレステロール、トウェイン80、及びTPGSからなる。
上記の物質を80%のエタノールに溶解して、混合したエタノール溶液を得、オリゴヌクレオチドG3139をPBS緩衝液(1X pH=7)に溶解して、オリゴヌクレオチドのPBS緩衝液を得る(G3139は、18個のヌクレオチドからなり、配列が5’−TCT CCC AGC GTG CGC CAT−3’のアンチセンスオリゴヌクレオチドセグメントである)工程(1)と、
工程(1)で得られた混合したエタノール溶液とアンチセンスオリゴヌクレオチドG3139のPBS緩衝液とを等体積で混合して、エタノールの最終濃度が40%の混合溶液を得る工程(2)と、
更にPBS緩衝液を用いて、工程(2)で得られたエタノールの最終濃度が40%の混合溶液を等体積で希釈し、エタノールの最終濃度が5%未満の製剤混合液を得るまでPBS緩衝液(1X pH=7.4)を用いて最終濃度のエタノールの混合溶液を等体積で繰り返し希釈する工程(3)と、
工程(3)で得られた製剤混合液に高塩濃度溶液を加え、最終濃度が0.1Mの混合液を得る工程(4)と、
分画分子量が10,000ダルトンの限外濾過装置を用いて、工程(4)で得られた混合液からエタノール及び遊離アンチセンスオリゴヌクレオチドを除去する工程(5)と、
工程(5)で得られた製品を、孔径が0.22μmの濾過膜により濾過して除菌し、脂質ナノ粒子を得る工程(6)と、を含む。
脂質ナノ粒子用膜材料組成物であって、前記膜材料組成物は、モル比で35:40:15:1:1のDOTMA、DOPC、コレステロール、トウェイン40、mPEG550−DPPEからなる。
上記の物質を80%のエタノールに溶解して、混合したエタノール溶液を得、アンチセンスオリゴヌクレオチドG3139をPBS緩衝液(1X pH=7)に溶解して、アンチセンスオリゴヌクレオチドG3139のPBS緩衝液を得る工程(1)と、
工程(1)で得られた混合したエタノール溶液とアンチセンスオリゴヌクレオチドG3139のPBS緩衝液とを等体積で混合して、エタノールの最終濃度が40%の混合溶液を得る工程(2)と、
更にPBS緩衝液を用いて、工程(2)で得られたエタノールの最終濃度が40%の混合溶液を等体積で希釈し、エタノールの最終濃度が5%未満の製剤混合液を得るまでPBS緩衝液(1X pH=7.4)を用いて最終濃度のエタノールの混合溶液を等体積で繰り返し希釈する工程(3)と、
工程(3)で得られた製剤混合液に高塩濃度NaCl溶液を加え、最終濃度が0.3Mの混合液を得る工程(4)と、
分画分子量が50,000ダルトンの限外濾過装置を用いて、工程(4)で得られた混合液からエタノール及び遊離アンチセンスオリゴヌクレオチドを除去する工程(5)と、
工程(5)で得られた製品を、孔径が0.20μmの濾過膜により濾過して除菌し、脂質ナノ粒子を得る工程(6)と、を含む。
脂質ナノ粒子用膜材料組成物であって、前記膜材料組成物は、モル比で30:50:25:3:3のDDAB、DSPC、コレステロール、トウェイン60、mPEG2000−DMPEからなる。
上記の物質を80%のエタノールに溶解して、混合したエタノール溶液を得、アンチセンスヌクレオチドをPBS緩衝液(1X pH=7)に溶解して、アンチセンスヌクレオチドG3139のPBS緩衝液を得る工程(1)と、
工程(1)で得られた混合したエタノール溶液とアンチセンスヌクレオチドのPBS緩衝液とを等体積で混合して、エタノールの最終濃度が40%の混合溶液を得る工程(2)と、
更にPBS緩衝液を用いて、工程(2)で得られたエタノールの最終濃度が40%の混合溶液を等体積で希釈し、エタノールの最終濃度が5%未満の製剤混合液を得るまでPBS緩衝液(1X pH=7.4)を用いて最終濃度のエタノールの混合溶液を等体積で繰り返し希釈する工程(3)と、
工程(3)で得られた製剤混合液に高塩濃度溶液を加え、最終濃度が1Mの混合液を得る工程(4)と、
分画分子量が100,000ダルトンの限外濾過装置を用いて、工程(4)で得られた混合液からエタノール及び被覆されていないアンチセンスヌクレオチドG3139を除去する工程(5)と、
工程(5)で得られた製品を、孔径が0.22μmの濾過膜により濾過して除菌し、脂質ナノ粒子を得る工程(6)と、を含む。
(1)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:50:20:5:5
(2)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=30:50:20:5:5
(3)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=35:50:20:5:5
(2)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:20:5:5
(3)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:50:20:5:5
(2)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:20:5:5
(3)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:25:5:5
(2)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:20:3:5
(3)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:25:5:5
(2)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:20:5:3
(3)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:25:5:5
(2)DOTMA/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=30:45:20:5:5
(3)DOTMA/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=35:45:20:5:5
(2)DOTAP/DSPC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=30:45:20:5:5
(3)DOTAP/DSPC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=30:50:20:5:5
(2)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/DPPE−mPEG2000=30:45:20:5:3
(3)DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/DPPE−mPEG2000=30:45:20:5:5
「DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=25:45:20:5:5」という配合と割合が、粒径が比較的小さく、被覆率が安定しており、正電位が好適である。また、他の配合については、「DOTMA/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=30:45:20:5:5」、「DOTAP/DSPC/コレステロール/トウェイン80/TPGS=30:50:20:5:5」及び「DOTAP/Egg PC/コレステロール/トウェイン80/DPPE−mPEG2000=30:45:20:5:5」という配合と割合が、粒径、電位、被覆率、及び安定性において比較的好適である。
トウェイン20を使用して安定性試験(周期27日間、温度4℃)を行うと、G3139−GAPナノ製剤の粒径が99.8nmから274.2nmに変化し、安定的であり、
トウェイン40を使用して安定性試験(周期27日間、温度4℃)を行うと、G3139−GAPナノ製剤の粒径が138.5nmから305.9nmに変化し、安定的であり、
トウェイン60を使用して安定性試験(周期27日間、温度4℃)を行うと、G3139−GAPナノ製剤の粒径が76.7nmから218.6nmに変化し、安定的である。
Claims (16)
- カチオン性脂質、中性リン脂質、コレステロール、トウェイン、ポリエチレングリコール誘導体を含み、それらのモル比は、(25〜35):(40〜50):(15〜25):(1〜5):(1〜5)である、脂質ナノ粒子用膜材料組成物。
- 前記カチオン性脂質は、DOTAP、DOTMA、DDAB、DODMAを含み;
前記中性リン脂質は、Egg PC、DOPC、DSPC、DPPC、DMPCを含み;
前記トウェインは、トウェイン20、トウェイン40、トウェイン60、トウェイン80を含み;
前記ポリエチレングリコール誘導体は、mPEG−DPPE、mPEG−DMPE、mPEG−DSPE、mPEG−DMG、TPGS、mPEG−コレステロールを含む、請求項1に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。 - 前記ポリエチレングリコール誘導体におけるPEGは、分子量が550〜5,000のモノメチルポリエチレングリコールを含む、請求項1又は2に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。
- 前記ポリエチレングリコール誘導体は、親水性のポリエチレングリコール鎖又はメチル化ポリエチレングリコール鎖が、リン脂質二重層に埋め込み可能な疎水性構造に連接されて形成した物質であり、
前記疎水性構造は、コレステロール、ビタミンE、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルグリセリン、又はこれらの構造類似体である、請求項3に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。 - 前記トウェインは、トウェイン80である、請求項2に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。
- 脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法であって、
カチオン性脂質、中性リン脂質、コレステロール、トウェイン、ポリエチレングリコール誘導体を、所定のモル比で80%のエタノールに溶解して、混合したエタノール溶液を得、内容物をPBS緩衝液に溶解して内容物の混合溶液を得る工程(1)と、
工程(1)で得られた混合したエタノール溶液と内容物の混合溶液とを等体積で混合して、エタノールの最終濃度が40%の混合溶液を得る工程(2)と、
更にPBS緩衝液を用いて、工程(2)で得られたエタノールの最終濃度が40%の混合溶液を等体積で希釈し、エタノールの最終濃度が5%未満の製剤混合液を得るまでPBS緩衝液を用いて最終濃度のエタノールの混合溶液を等体積で繰り返し希釈する工程(3)と、
工程(3)で得られた製剤混合液に高塩濃度溶液を加え、高塩濃度混合液を得る工程(4)と、
限外濾過装置又は透析装置を用いて、工程(4)で得られた混合液からエタノール及び被覆されていない遊離内容物を除去する工程(5)と、
工程(5)で得られた製品を、孔径が0.22μm以下の濾過膜又はフィルタエレメントにより濾過して除菌し、脂質ナノ粒子を得る工程(6)と、
を含む、脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法。 - 前記PBS緩衝液は、デオキシリボヌクレアーゼ及びリボヌクレアーゼを含有せず、前記工程(1)に用いるPBS緩衝液の規格は、1X pH=7であり、前記工程(3)に用いるPBS緩衝液の規格は、1X pH=7.4である、請求項6に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法。
- 前記高塩濃度溶液はNaCl溶液であり、工程(4)における混合液のNaCl濃度は、0.1〜1Mである、請求項6に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法。
- 前記混合液のNaCl濃度は、0.3〜0.4Mである、請求項8に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法。
- 前記内容物がヌクレオチドである、請求項6に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法。
- 前記ヌクレオチドがオリゴヌクレオチドである、請求項10に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法。
- 前記限外濾過装置又は透析装置の分画分子量は、10,000〜100,000ダルトンである、請求項6に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物で脂質ナノ粒子を調製する方法。
- 前記膜材料組成物は、モル比で25:45:20:5:5のDOTAP、Egg PC、コレステロール、トウェイン80、TPGSを含む、請求項2に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。
- 前記膜材料組成物は、モル比で30:45:20:5:5のDOTMA、Egg PC、コレステロール、トウェイン80、TPGSを含む、請求項2に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。
- 前記膜材料組成物は、モル比で30:50:20:5:5のDOTAP、DSPC、コレステロール、トウェイン80、TPGSを含む、請求項2に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。
- 前記膜材料組成物は、モル比で30:45:20:5:5のDOTAP、Egg PC、コレステロール、トウェイン80、mPEG2000−DPPEを含む、請求項2に記載の脂質ナノ粒子用膜材料組成物。
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