JP2019534775A - 適応型エレクトロスプレー装置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119の下、全内容が明示的に参照により本明細書に組み入れられる、2016年8月31日に出願された米国特許仮出願第62/381,667号への優先権を主張する。
本明細書に記載される主題は、信頼しうる出力を提供する適応型エレクトロスプレー技術に関する。
エレクトロスプレーシステムとは、電位(電圧)を利用して導電性ソースエミッタと導電性対電極との間のギャップに液体を分散させるシステムである。エレクトロスプレーシステムは概して1つのエミッタで実現される。そのようなシステムによって出力されるエレクトロスプレーの特徴は概してエレクトロスプレーモードによって決まる。たとえばコーンジェットモードでは、エレクトロスプレーは、エレクトロスプレー粒子液滴またはコロイドサイズ、生成と対電極上での付着との間の粒子飛行時間、粒子の蒸発速度、粒子の単分散性、分散パターン、粒子の表面に保持される電荷、エミッタと対電極との間を流れる、粒子によって運ばれるエレクトロスプレー電流、電圧、電流および電荷周波数成分に対する、液滴を噴出するテイラーコーンの振動、ならびにエレクトロスプレーされる溶液内での化学的イオン輸送をはじめとする多数のパラメータで特徴付けされる。化学溶液のエレクトロスプレーは、多数の相互依存性パラメータを有する複雑な現象である。その結果、エレクトロスプレーシステムの出力は、たとえば日ごとの湿度変化のせいで一貫せず、有意に変動しうる。
本主題は、大気(たとえば真空ではない)中で作動するとき一貫した出力を生成する適応型エレクトロスプレー装置を含む。エレクトロスプレー出力は、エミッタから対電極(コレクタとも呼ばれる)に流れる電流に依存するため、周囲湿度が寄生電流損失を生じさせる。電離電流は慣例的に特徴付けパラメータとして使用されない。本主題は、動作の特徴付けパラメータとして電離電流を使用する装置を含む。たとえば、本主題は、2つの電流基準点(それぞれエミッタおよび対電極における)をモニタし、寄生損失を説明付けるエミッタ電流の変化を測定し、エミッタ電流を相応に調節することができる適応型システムを含む。
本主題は、大気(たとえば真空ではない)中で作動するとき一貫した出力を生成する適応型エレクトロスプレー装置を含む。エレクトロスプレー出力は、エミッタから対電極(コレクタとも呼ばれる)に流れる電流に依存するため、周囲湿度が寄生電流損失を生じさせる。電離電流は慣例的に特徴付けパラメータとして使用されない。本主題は、動作の特徴付けパラメータとして電離電流を使用する装置を含む。たとえば、本主題は、2つの電流基準点(それぞれエミッタおよび対電極における)をモニタし、寄生損失を説明付けるエミッタ電流の変化を測定し、エミッタ電流を相応に調節することができる適応型システムを含む。この手法は、電流制御信号に基づいて他の構成要素を調節して補償することにより、システムが湿度などの周囲条件から独立して作動することを可能にする。さらに、エミッタおよび対電極両方における電流をモニタすることにより、制御システムの精度が改善する。
・アルギネート
・キトサン
・ゼラチン
・コラーゲン
・セルロース
・キチン
・脂肪族ポリエステルPLA、PGAおよびポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)
・ポリビニルピロリドン(PVP)
・ポリビニルアルコール(PVA)
・ポリカプロラクトン(PCL)
・ポリウレタン(PU)
・ポリアミド(ナイロン)
・ポリホスファジン
・ポリエポキシド
・PEGDA
・PVA
・ポリアクリレート
・ポリ(エチレン-co-ビニルアルコール)
・ポリグリコール酸およびキチン
・ポリセバケート
・ポリ(DTEカーボネート)
・膵島細胞、たとえば膵臓ベータ細胞
・ヒト間葉系幹細胞(MSC)
・T細胞(Tリンパ球)
・NK細胞(ナチュラルキラー細胞)
・CAR-T(キメラ抗原受容体T細胞)
・CAR-NK(キメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞)
・多能性幹細胞ベータ細胞
・内皮細胞
・HSC(造血幹細胞)
・DC(樹状細胞)
・iPSC(人工多能性幹細胞)
・乏突起神経膠芽細胞
・CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞
・ヒト線維芽細胞
・ヒト赤血球
・ハイブリドーマ細胞
・白血球
・マクロファージ
・ヒト大動脈平滑筋細胞およびヒト真皮細胞
・大動脈平滑筋細胞
・ヒト表皮線維芽細胞
・ヒト乳癌
・ヒト子宮頸癌
・ヒト臍静脈内皮細胞
・ヒト皮膚線維芽細胞
・ヒト間葉系幹細胞
・ヒト冠状動脈内皮細胞
・解離DRG(後根神経節)、シュワン細胞、嗅神経鞘細胞、線維芽細胞
・ヒト口腔ケラチノサイト、ヒト表皮ケラチノサイト、ヒト歯肉線維芽細胞
・これらの細胞のいずれかの改変バージョン、たとえばカーゴ積載または遺伝子編集されたMSC
・グリア細胞または中枢神経系もしくは末梢神経系の他の細胞
・糖尿病
・薬物送達
・細胞および遺伝子療法
・免疫腫瘍学
・多発性硬化症患者(または同様な神経疾患)のためのミエリンの産生
・血管新生
・一般的な組織工学
・血管組織工学
・神経組織工学
・皮膚組織工学
・アルギネート
・ポリカプロラクトン
・ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)
・ステアリン酸&エチルセルロース
・ポリビニルピロリドンおよびトリステアリン
・キトサン
・PCLおよびPEG
・デキストラン
・ポリ(E-カプロラクトン-co-エチルエチレンホスフェート);PCLEEP
・PLLA/PEO
・PEG-PLLA
・PVA/PVAc
・PCL/PGC-C18
・ブデソニド
・セレコキシブ
・カルバナゼピン
・タモキシフェン
・ナプロキセン
・アンピシリン
・デキサメタゾン
・BSA
・BSAおよびリゾチーム
・神経成長因子およびBSA
・メフォキシン、セフォキシンナトリウム
・アジドチミジン(AZT)、アシクロビル(ACV)、マラビロク(MVC)
・ビスクロロエチルニトロソ尿素
・シプロフラクシン
・パクリタキセル
・SN-38
・喘息
・抗炎症
・抗けいれん
・乳癌治療
・抗菌
・骨形成増強
・薬物送達システム
・抗レトロウイルス
)で洗浄した。洗浄後、SC-β細胞を再び遠心分離し、上清をすべて吸引した。次いで、SC-βペレットを、SLG20またはTMTDアルギネート溶液(上記)中、アルギネート溶液0.5mlあたり1,000、250および100クラスタの密度で再懸濁させた。BaCl2ゲル化溶液を使用して球体を架橋させ、それらのサイズを上記のように制御した。架橋の直後に、封入されたSC-βクラスタをCMRLM培地50mlで4回洗浄し、移植前、スピナフラスコ中、37℃で一晩で培養した。封入プロセス中のSC-βクラスタの避けられない損失のために、封入後、封入されたクラスタの総数を再計数した。
エレクトロスプレー装置の例示的態様においては、HVエミッタを付勢状態と除勢状態との間で交番させることができる高電圧(HV)高周波数パルスモジュールを使用して、共通の溶液の安定なエレクトロスプレープロセスを誘発した。印加電圧が一定であるとき、HV信号のデューティサイクルがエレクトロスプレープロセスを効果的に制御することができることが示される。この例において、1Hzのスイッチング周波数を超えると、50%のデューティサイクルは、常時付勢電源によって給電されるとき、エレクトロスプレーを誘発するのに十分である同じ印加電圧では、共通溶液のエレクトロスプレーを誘発するのに十分ではない。「常時オン」電源モジュールによって給電されるとき、パルス化HV信号のデューティサイクルの増大は、共通溶液のエレクトロスプレープロセスに対し、印加電圧の増大と同じ効果を有する。
エレクトロスプレーは、制御された形態を有するナノ〜ミクロンサイズ範囲のポリマー粒子の製造を提供する簡単な1工程技術を含むことができる。エレクトロスプレーの使用により、対象となる産物に害を及ぼすことなく、細胞および薬物の封入を達成することができる。ポリマーコーティングは、薬物または細胞のために、環境に対するバリヤを提供することができ、貯蔵寿命を増し、所望の産物をインビボで免疫攻撃から保護する。ポリマーカプセルもまた、細胞または薬物放出およびインビボでの運動効率に有益である異なる程度の多孔性、崩壊時間および形態を有するように制御することができる。
本明細書に記載される器械および方法は、細胞(生きた真核細胞または原核細胞)および/または封入材料をエミッタを介してスプレーしながら、粒子または液滴の放出プルームに電荷を印加して荷電粒子または球体(細胞を内側に有する、または有しない)を生成することにより、工程間アーチファクト(他のエレクトロスプレー手法の有意な欠点)を除きながらも高スループットのやり方で生体適合性ポリマーまたは他の材料で細胞を封入する、たとえば包囲する、またはコートするのに有用である。マルチエミッタ器械は、一貫した信頼しうるやり方で、荷電球体/粒子/液滴を生成する、および/または毎時1×106〜10×106個もしくはそれ以上の細胞を封入する。流量は、エミッタ1つあたり毎分1〜250μ1の範囲である。
)で洗浄した。洗浄後、SC-β細胞を再び遠心分離し、上清をすべて吸引した。次いで、SC-βペレットを、SLG20またはTMTDアルギネート溶液中に、アルギネート溶液0.5mlあたり1,000、250および100クラスタの密度で再懸濁させた。BaCl2ゲル化溶液を使用して球体を架橋させ、それらのサイズを上記のように制御した。架橋の直後に、封入されたSC-βクラスタをCMRLM培地50mlで4回洗浄し、移植前、スピナフラスコ中、37℃で一晩培養した。この方法は、封入プロセス中のSC-βクラスタの避けられない損失を特徴とした。本明細書に記載される方法は、信頼しうる1工程エレクトロスプレー放出プロセスにおいて、高いスループット/スケールで、封入された細胞を効果的かつ一貫して生み出す。
エレクトロスプレーは、ナノ〜ミクロンサイズの粒子の融通の利く調製に非常に有利な技術である。関心が増している1つの分野が、工業規模設定内での薬物送達および粒子の調製の分野である。この用途の場合、粒子製造の再現性を粒子サイズおよび形態に関して微細に制御することができる。粒子をエレクトロスプレー(ES)するために、3つのパラメータ:溶液、プロセスおよび周囲を最適化することができる。一般的に、必要とされるさらなる器械のせいで、他2つのカテゴリーに比べて周囲パラメータの使用はほとんど調査されていない。市販の気候制御室を使用して、一般的な周囲範囲内の温度および湿度を体系的に調査した。水溶性の有機および無機溶媒系に関し、FDA認可ポリマー:ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリカプロラクトン(PCL)およびポリ(D,L-ラクチド-co-グリコリド)(PLGA)とで、粒子サイズ、形状および表面形態に対する影響を分析した。結果は、3つすべての溶媒系において周囲条件の有意性を強調した。各ポリマー−溶媒相互作用は周囲条件下で異なるES傾向に従うことが示された。無機溶媒系において、温度および湿度が上昇すると、粒子のサイズおよび形状は有意な影響を受け、PCL粒子における多孔性増大およびPLGAにおける形状制御が観察される。PVP水溶性および有機系においては、温度および湿度の上昇とともにESからエレクトロスピニングへの有意な移行が見られる。異なる系におけるPVPの使用はまた、ポリマーそのものと溶媒との相互作用における重要性を強調する。異なる周囲条件における各ポリマー系の方法論的な試験は、この技術の再現性を維持するためにESのための周囲条件を制御する必要性の裏付けを提供した。
Claims (54)
- エレクトロスプレーエミッタ;
該エミッタに電気的に結合され、エミッタ電流を計測する第一の電流計測ユニット;
対電極;
該対電極に電気的に結合され、対電極電流を計測する第二の電流計測ユニット;および
エミッタ電流計測値および対電極電流計測値を受け取り、
受け取った該エミッタ電流計測値および受け取った該対電極電流計測値に基づいて、該エミッタと該対電極との間の寄生電流損失を補償するための電流調節値を算出し、
算出した該電流調節値に基づいて該エミッタ電流を調節する
ように構成された制御装置
を含む機器。 - 対電極に対する500ボルト超または500ボルト未満の電圧で電流を提供する、エミッタに電気的に結合された電流源
をさらに含む、請求項1記載の機器。 - 第一のエミッタおよび第二のエミッタを含み、前記エミッタが該第一のエミッタである、エミッタのアレイ
をさらに含み、
制御装置が、第一の期間中、該第一のエミッタを付勢し、第二の期間中、該第二のエミッタを付勢するように構成されており、該第一の期間と該第二の期間とが重複しない、請求項1記載の機器。 - 溶液をエミッタに連続的に提供するように構成されたマイクロ流体溶液源
をさらに含む、請求項1記載の機器。 - 第一の電流計測ユニットが高電圧ナノ電流計である、請求項1記載の機器。
- エミッタが、流体を分散させるためのカニューレを含む、請求項1記載の機器。
- 対電極が、エミッタによって放出された分散荷電溶液を受けるように配置されている、請求項1記載の機器。
- 対電極が、金、酸化インジウムスズ(ITO)、銅、ニッケルめっき銅またはステンレス鋼を含む、請求項1記載の機器。
- エミッタが、0.1気圧〜10気圧の環境中に液体を分散させる、請求項1記載の機器。
- 重力リザーバを含む液体源をさらに含む、請求項1記載の機器。
- エミッタよりも大きい電位を有する電気浸透(EO)ポンプを含む液体源をさらに含む、請求項1記載の機器。
- エミッタと対電極との間に配置された抽出器であって、該エミッタと該対電極との間の電位差よりも小さい、該対電極との電位差を有し、調節可能な環状開口を含む、抽出器
をさらに含む、請求項1記載の機器。 - 電流調節値の算出が、
計測されたエミッタ電流から計測された対電極電流を差し引くこと
を含む、請求項1記載の機器。 - 第二の電流計測ユニットが電流ミラーである、請求項1記載の機器。
- エミッタを電源に結合し、制御信号を受け取るエミッタスイッチ
をさらに含み、
算出された電流調節値に基づくエミッタ電流の調節が、該制御信号のデューティサイクルを変更することを含み、該制御信号がパルス幅変調される、請求項1記載の機器。 - デューティサイクルが1〜99%である、請求項15記載の機器。
- デューティサイクルが約10、50、70または90%であり、約とは10%以内である、請求項16記載の機器。
- 制御信号が1ヘルツ〜10,000ヘルツの周波数を含む、請求項15記載の機器。
- 周波数が約1、100または1000ヘルツであり、約とは10%以内である、請求項18記載の機器。
- エレクトロスプレーのためにエミッタに提供する前にポリマーと細胞とを混合するための、該エミッタに流体的に接続された混合要素をさらに含む、請求項1記載の機器。
- エミッタと対電極との間の領域を見るために配置され、該領域の画像を取得するように構成された画像取得装置
をさらに含み、
制御装置が、該領域の該画像を使用して、該領域内の粒子の特徴を検出するように構成されている、請求項1記載の機器。 - 制御装置に機能的に結合された排斥要素をさらに含み、該制御装置がさらに、検出された特徴が基準を満たさないと決定し、その決定に応答して、該排斥要素を作動させるように構成されており、該排斥要素が、静電偏向要素、エアジェット、機械的ドアまたは遮断弁である、請求項21記載の機器。
- 第一のエミッタおよび第二のエミッタを含むエレクトロスプレーエミッタのアレイ;ならびに
第一の期間中、該第一のエミッタを付勢し、第二の期間中、該第二のエミッタを付勢するように構成された制御装置であって、該第一の期間と該第二の期間とが重複しない、制御装置
を含む機器。 - エミッタのアレイ中の各エミッタが対応する対電極を有する、請求項23記載の機器。
- 溶液をエミッタのアレイに連続的に提供するように構成されたマイクロ流体溶液源
をさらに含む、請求項23記載の機器。 - 第一のエミッタを制御する第一の電子スイッチ;および
第二のエミッタを制御する第二の電子スイッチ
をさらに含む、請求項23記載の機器。 - 制御装置が、第一の制御信号を第一の電子スイッチに提供することによって第一のエミッタを付勢し、該第一の制御信号が、パルス幅変調されており、かつデューティサイクルを有する、請求項26記載の機器。
- 制御装置がさらに、
エミッタ電流計測値および対電極電流計測値を受け取り、
受け取った該エミッタ電流計測値および受け取った該対電極電流計測値に基づいて、エミッタと対電極との間の寄生電流損失を補償するための電流調節値を算出し、
算出した該電流調節値に基づいて、第一の制御信号のデューティサイクル、電圧または周波数を変更することにより、エミッタ電流を調節する
ように構成されている、請求項27記載の機器。 - デューティサイクルが50%よりも大きい、請求項27記載の機器。
- デューティサイクルが約70または90%であり、約とは10%以内である、請求項29記載の機器。
- 制御信号が1ヘルツ〜10,000ヘルツの周波数を含む、請求項27記載の機器。
- 周波数が約1、100または1000ヘルツであり、約とは10%以内である、請求項31記載の機器。
- エレクトロスプレーのために第一のエミッタに提供する前にポリマーと細胞とを混合するための、該第一のエミッタに流体的に接続された混合要素をさらに含む、請求項23記載の機器。
- 第一のエミッタと第一の対電極との間の領域を見るために配置され、該領域の画像を取得するように構成された画像取得装置
をさらに含み、
制御装置が、該領域の該画像を使用して、該領域内の粒子の特徴を検出するように構成されている、請求項23記載の機器。 - 制御装置に機能的に結合された排斥要素をさらに含み、該制御装置がさらに、検出された特徴が基準を満たさないと決定し、その決定に応答して、該排斥要素を作動させるように構成されており、該排斥要素が、静電偏向要素、エアジェット、機械的ドアまたは遮断弁である、請求項34記載の機器。
- エミッタに電気的に結合され、エミッタ電流を計測する第一の電流計測ユニットから、エミッタ電流計測値を受け取る工程;
対電極に電気的に結合され、対電極電流を計測する第二の電流計測ユニットから、対電極電流計測値を受け取る工程;
受け取った該エミッタ電流計測値および受け取った該対電極電流計測値に基づいて、該エミッタと該対電極との間の寄生電流損失を補償するための電流調節値を算出する工程;および
算出した該電流調節値に基づいて該エミッタ電流を調節する工程
を含む方法。 - 第一の電流計測ユニットが高電圧ナノ電流計である、請求項36記載の方法。
- エミッタが、流体を分散させるためのカニューレを含む、請求項36記載の方法。
- 対電極が、エミッタによって放出された分散荷電溶液を受けるように配置されている、請求項36記載の方法。
- 0.1気圧〜10気圧の環境中に溶液をエミッタによってスプレーする工程
をさらに含む、請求項36記載の方法。 - 電流調節値を算出する工程が、
計測されたエミッタ電流から計測された対電極電流を差し引くこと
を含む、請求項36記載の方法。 - 算出した電流調節値に基づいてエミッタ電流を調節する工程が、制御信号のデューティサイクルを変更することを含み、該制御信号がパルス幅変調され、エミッタを電源に結合するエミッタスイッチを制御する、請求項36記載の方法。
- デューティサイクルが50%よりも大きい、請求項42記載の方法。
- デューティサイクルが約70または90%であり、約とは10%以内である、請求項43記載の方法。
- 制御信号が1ヘルツ〜10,000ヘルツの周波数を含む、請求項42記載の方法。
- 周波数が約1、100または1000ヘルツであり、約とは10%以内である、請求項45記載の方法。
- エレクトロスプレーのために第一のエミッタに提供する前に、該第一のエミッタに流体的に接続された混合要素中で細胞とポリマーとを混合する工程をさらに含む、請求項36記載の方法。
- 第一のエミッタと第一の対電極との間の領域を見るために配置され、該領域の画像を取得するように構成された画像取得装置
をさらに含み、
制御装置が、該領域の該画像を使用して、該領域内の粒子の特徴を検出するように構成されている、請求項36記載の方法。 - 制御装置に機能的に結合された排斥要素をさらに含み、該制御装置がさらに、検出された特徴が基準を満たさないと決定し、その決定に応答して、該排斥要素を作動させるように構成されており、該排斥要素が、静電偏向要素、エアジェット、機械的ドアまたは遮断弁である、請求項48記載の方法。
- 10ナノメートル〜3000マイクロメートルの直径を有する粒子を形成するように、溶液をエミッタによってスプレーする工程
をさらに含む、請求項36記載の方法。 - 直径が、1マイクロメートル〜2500マイクロメートル;1マイクロメートル〜100マイクロメートル;1マイクロメートル〜10マイクロメートル;10マイクロメートル〜50マイクロメートル;または20マイクロメートル〜40マイクロメートルである、請求項50記載の方法。
- 請求項1または23記載の機器を使用して、生細胞の集団およびポリマー溶液をエレクトロスプレーする工程を含む、ポリマー封入された生細胞を作製する方法。
- 生細胞が第一のエミッタを介してスプレーされ、ポリマー溶液が第二のエミッタを介してスプレーされる、請求項52記載の方法。
- 化合物、治療薬または診断薬をポリマーと混合する工程であって、混合が、エレクトロスプレーのために第一のエミッタに提供する前に、該第一のエミッタに流体的に接続された混合要素中で行われる、工程
をさらに含む、請求項36記載の方法。
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