JP2019533729A - Ｐｉ３ｋ阻害剤とするピラゾロピリミジン化合物とその使用 - Google Patents

Ｐｉ３ｋ阻害剤とするピラゾロピリミジン化合物とその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）のピラゾロピリミジン化合物およびその製薬上許容される塩に関する。そのような化合物は、脂肪キナーゼＰＩ３Ｋの活性を阻害するためにそして癌および炎症性疾患ならびに自己免疫疾患のようなＰＩ３Ｋによって媒介される疾患を治療するために有用である。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物、そのような化合物を調製する方法、ならびにＰＩ３Ｋによって媒介される癌、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための医薬を製造するためのそのような化合物または医薬組成物の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬調製分野に属し、特に、ＰＩ３Ｋ阻害剤とその医薬組成物、ならびにそれらの調製方法および使用に関する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３ＫＳ）は、細胞表面受容体の下流の信号トランスデューサーとしてだけでなく、構成細胞内膜とタンパク質経路中の信号トランスデューサーとして、どこにでもある脂肪キナーゼである（非特許文献１）。脂肪キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、それらの生理学的基質の特異性に従って、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型の、３つの群に分類することができる。これら３つの型のうち、Ｉ型は広く研究されてきた。Ｉ型ＰＩ３Ｋは、Ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。Ｉ型ＰＩ３ＫＳは、さらにＩａ型およびＩｂ型酵素に分けられる。Ｉａ型酵素は、３つの異なる触媒サブユニット（Ｐ１１０、Ｐ１１０およびＰ１１０）により形成される。これらのサブユニットと５つの異なる調節サブユニット（Ｐ８５、Ｐ５５、Ｐ５０、Ｐ８５及びＰ５５）から二量体を得ることができる。ここで、すべての触媒サブユニットはすべての調節サブユニットと相互作用して多様なヘテロ二量体を形成することができる。これらの二量体は、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ及びＰＩ３Ｋと呼ばれる。Ｐ１１０およびＰ１１０は、基本的にすべての細胞型において発現されるが、Ｐ１１０は主に白血球において発現される。単一型のＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するＰ１１０触媒サブユニットからなり、ＰＩ３Ｋと呼ばれる。Ｐ１１０のように、Ｉｂ型酵素は主に白血球において発現される。
ＰＩ３ＫＳは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節異常または過剰活性化によって引き起こされる、多くの種類の癌における腫瘍形成において役割を果たす（非特許文献２）。４つのサブタイプのうち、ＰＩ３Ｋは特定のＢ細胞癌におけるＢ細胞の生存を制御する役割を果たしている。例えば、ＰＩ３Ｋは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の生存にとって重要である。ＰＩ３Ｋ阻害剤ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂは、ＣＬＬを治療することが臨床的に証明されている（非特許文献３，４）。また、これらの疾患の治療については、米国ＦＤＡによって承認されている。これは、ＰＩ３Ｋ活性の阻害が、ＮＨＬおよびＣＬＬを含むＢ細胞リンパ腫および白血病を治療できることを十分に実証している。
さらに、ＰＩ３Ｋの阻害は、腫瘍に対する調節性Ｔ細胞媒介免疫寛容を破壊し、そして免疫応答を増大させ、動物モデルにおいて腫瘍退縮を導く（非特許文献５）。これらの発見は、ＰＩ３Ｋの阻害が、腫瘍、特に、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌を含む）、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌および膣癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫などの、免疫反応が不十分な腫瘍の治療に有用であることを示唆している。
腫瘍に加えて、ＰＩ３Ｋが炎症性疾患および自己免疫疾患においても重要な役割を果たすという証拠がある（非特許文献６〜８）。したがって、ＰＩ３Ｋの阻害は、皮膚の炎症、慢性関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、活性化ＰＩ３Ｋ症候群、およびＳｊｏｇｒｅｎ症候群などに限定されず、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するために使用することができる。
Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１０，１１，３２９−３４１ Ｖｉｖａｎｃｏ ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１ Ｆｕｒｍａｎ，Ｒ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｇ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１４，３７０，９９７−１００７ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１５，１２６，２６８６−２６９４ Ａｌｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１０，４０７−４１１ Ｐｕｒｉ，Ｋ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１８２（Ｓｕｐｐｌ．５０），１４ Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１２，３８，３８１−３９１ Ｓｕａｒｅｚ−Ｆｕｅｙｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１１，１８７，２３７６−２３８５
本発明は、癌、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための新世代のＰＩ３Ｋ阻害剤に関する。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬用塩を提供する。

ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、１ないし５個のＲ１ａによって置換されることができ、
Ｒ１ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基、からなる群から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、選択可能で、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基によって置換されることができ、
Ｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記Ｒ２は、１ないし５個のＲ２ａによって置換されることができ、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、または、アルキニル基、からなる群から選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、デューテリウムアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群から選ばれ、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、１ないし３個のＲ５ａによって置換されることができ、
Ｒ５ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群から選ばれ、
Ｒ６およびＲ７それぞれは、Ｈ、アミノ基、または、アルキル基、からなる群から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄそれぞれは、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群から選ばれ、
または、ＲｂおよびＲｃそれらと結合している窒素とともに４ないし７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、選択可能で、１ないし３個のＲｅによって置換されることができ、
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群から選ばれる。
このましくは、本発明は、式（ＩＩ）化合物またはその薬用塩を提供する。

ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、１ないし５個のＲ１ａによって置換されることができ、
Ｒ１ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、選択可能で、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基によって置換されることができ、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、または、アルキニル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、デューテリウムアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ６およびＲ７それぞれは、Ｈ、アミノ基、または、アルキル基、からなる群より選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄそれぞれは、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノ基シアノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
または、ＲｂおよびＲｃそれらと結合している窒素とともに４ないし７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、選択可能で、１ないし３個のＲｅによって置換されることができ、
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
ｎは、１、２または３である。
好ましい実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基、からなる群より選ばれる。
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンから選ばれる。
好ましい実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈとハロゲンから選ばれる。
より好ましい実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈとフッ素から選ばれる。
好ましい実施形態では、Ｒ３は、アルキル基、ハロアルキル基およびシクロアルキルから選ばれる。
より好ましい実施形態では、Ｒ３は、アルキル基から選ばれる。
好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈとアルキル基から選ばれる。
より好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈから選ばれる。
好ましい実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ基、アルキニル基、シクロアルキルアルキニル基、アリールアルキニル基、ヘテロアリールアルキニル基、アリール基およびヘテロアリール基、からなる群より選ばれる。
より好ましい実施形態では、Ｒ５は、シアノ基から選ばれる。
好ましい実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、アミノ基およびアルキル基から選ばれる。
好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｈとアミノ基から選ばれる。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
用語「アルキル基」は、直鎖型または分岐型の飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（例えば、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基）、ブチル基（例えば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）、ペンチル基（例えば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）、ヘキシル基（例えば、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、３−メチルペンタン−１−イル基など）、ヘプチル基（例えば、ｎ−ヘプチル基、２−ヘプチル基、３−ヘプチル基、４−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンタン−１−イル基など）、オクチル基（例えば、１−オクチル基、２−オクチル基、２−エチルヘキシル基など）、ノニル基（例えば、１−ノニル基）、デシル基（例えば、ｎ−デシル基など）、及び類似する官能基などが挙げられる。特に、炭素数１〜２０の直鎖型または分岐型アルキル基、より具体的には炭素数１〜１０の直鎖型または分岐型アルキル基、より好ましくは炭素数１〜６個の直鎖型または分岐型アルキル基である。他に定義されない限り、本発明における全ての官能基の定義は、本明細書に定義される通りである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル基は上で定義された通りである。
用語「ハロアルキル基」は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指す。ここで、アルキル基およびハロまたはハロゲンは上記で定義した通りである。ハロアルキル基の例には、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＣｌ３、及び類似する官能基などが含まれる。
用語「シアノアルキル基」は、シアノ基（−ＣＮ）で置換されたアルキル基を指す。
用語「アルケニル基」は１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結合を有する炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル基、プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、１，３−ペンタジエニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基など、及び類似する官能基が含まれる。
用語「アルキニル」は、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結合を有する炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基など、及び類似する官能基が含まれる。
用語「シクロアルキル基」は、環化アルキル基、環化アルケニル基および環化アルキニル基を含む非芳香族炭素環を指す。シクロアルキル基は、スピロ環を含み、単環式または多環式環系（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）であり得る。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３から２０個の炭素原子を有することができる。シクロアルキル基は、０、１、２または３個のＣ＝Ｃ二重結合および／または０、１もしくは２個のＣ≡Ｃ三重結合をさらに有していてもよい。シクロアルキルの定義には、ペンタン、ペンテン、ヘキサン、アルケンのベンゾ誘導体など、および類似の化合物などのシクロアルキル環に縮合した（例えば、共通の結合を有する）１つまたは複数の芳香環を有するものも含まれる。１以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分を介して結合していてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニル基、シクロヘプタジエニル基、アダマンチル基、及び類似する官能基が含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル基」は、環を形成する１個以上の原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはリンなどのヘテロ原子である、非芳香族ヘテロ環を指す。ヘテロ環基は、スピロ環を含み、単環式または多環式環系（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）であり得る。好ましい「ヘテロシクロアルキル基」基の例には、アジリジニル基（アザシクロプロピル基）、アゼチジニル基（アザシクロブチル基）、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、及び類似する官能基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環が縮合した１つ以上の芳香環を有するものもさらに含まれ、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、ベンゾ−１，４−ジオキサニル基、フタルイミド基、ナフタルイミド基、及び類似する官能基が挙げられる。１つまたは複数の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基中の窒素原子および硫黄原子は、酸化形態で存在してもよい。
用語「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、インデニル基及び類似する官能基などの単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素基を指す。
用語「ヘテロアリール基」は、Ｏ、ＮまたはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する芳香族ヘテロ環を指す。ヘテロアリール基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）環系を含む。ヘテロ環を形成するいずれかのＮ原子は酸化されてＮ−オキシドを形成することができる。好ましい「ヘテロアリール基」基の例としては、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリミジル基、及び類似する官能基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、同位体を含むことを意味する。
本発明の化合物は、非対称であり得、例えば１つ以上の立体中心を有する。他に限定されない限り、全ての立体異性体は、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーである。非対称的に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学的に純粋な形態またはラセミ形態に分離することができる。光学的に純粋な形態は、ラセミ体の分割によって、またはキラルシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）もしくはキラル試薬の使用によって調製することができる。
本発明の化合物は互変異性型も含み得る。互変異性体の新しい形態は、プロトン移動を伴う単結合および隣接二重結合の交換によって調整される。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する全ての同位体形態の原子を含み得る。同位体、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はデューテリウムおよびトリチウムを含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬用塩をさらに含む。薬用塩とは、存在する塩基部分のその塩形態への変換によって親化合物が変性されているか、または存在する酸部分のその塩形態への変換によって親化合物が変性されている化合物の誘導体を意味する。薬用塩の例としては、塩基性基（例えば、アミン）の無機または有機酸の塩、または、酸性基（例えば、カルボン酸）の無機または有機塩基の塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係る薬用塩は、溶媒系中でこれらの化合物の遊離塩基形態を１〜４当量の適切な酸と反応させることによって、式（Ｉ）の親化合物から合成することができる。適切な塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されている。
本発明に係る化合物、ならびにその薬用塩はまた、溶媒和形態または水和形態も含む。一般に、溶媒和形態または水和形態は、非溶媒和形態または非水和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。発明の化合物のいくつかは、様々な結晶形または非晶形で存在し得る。つまり、化合物のすべての物理的形態は本発明の範囲内に含まれる。
本発明は式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグとは、投与されると体内で親薬物に代謝される、親薬物に由来する薬理学的物質（すなわち薬物）である。プロドラッグは、化合物中に存在する１つ以上の官能基を置換することによって調製することができ、ここでプロドラッグ中の置換基は、それらが親化合物に変換されるようにインビボで除去される。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に掲載されている。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、薬用担体または賦形剤を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、経口的、非経口的（注射可能）、スプレー吸入、局所投与、直腸投与、経鼻投与、経膣投与、腹腔内投与により、または埋め込み型リザーバーを介して投与することができる。
本発明の別の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を用いてキナーゼ活性を調節する方法を提供する。本明細書で使用される「キナーゼ活性を調節する」という用語は、式（Ｉ）の化合物の存在しない場合でのキナーゼ活性と比較して、本発明の式（Ｉ）の化合物と接触したときのキナーゼ活性の低下を指す。したがって、本出願は、キナーゼを本発明の式（Ｉ）の化合物と接触させることによってキナーゼ活性を調節する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、キナーゼは、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ、ＰＩ３Ｋ、または、ＰＩ３Ｋなどの脂肪キナーゼである。
いくつかの実施形態では、キナーゼはＰＩ３Ｋである。
本発明の別の実施形態では、本発明は、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患の治療のために本発明の化合物を使用する方法を提供する。ＰＩ３Ｋに関連する疾患は、癌、炎症性疾患および自己免疫疾患を含む。
いくつかの実施形態では、本発明において、前記癌は、固形腫瘍、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫である。
いくつかの実施形態では、本発明において、前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）からなる群から選択される。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、本発明において、前記自己免疫疾患および炎症性疾患は、皮膚の炎症、慢性関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、活性化ＰＩ３Ｋ症候群及びＳｊｏｇｒｅｎ症候群、からなる群より選択される。
本発明の別の実施形態では、本発明は、癌、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための、本発明の化合物またはその薬用塩または医薬組成物与１つまたは複数の薬物の併用を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明において言及される併用薬は、小分子化合物及び高分子抗体薬を含む。小分子化合物は、ＢＴＫ阻害剤などの様々なキナーゼ阻害剤、ならびに他の小分子非キナーゼ阻害剤などから選択されるが、これらに限定されない。高分子薬物は、抗ＣＤ２０と、抗ＣＴＬＡ４と、抗ＰＤ−１と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などとを含む。
本発明の別の態様において、本発明は、式（Ｉ）化合物の調整方法を提供する。本発明の化合物は、以下に記載の反応手順および方法によって調製することができる。
［反応プロセス １］

式（Ｉ）の化合物は、反応プロセス１に示された合成手順を用いて調製することができる。出発物質Ｉ−１およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをトルエン中で還流してＩ−２を得る。化合物Ｉ−２を酢酸中で３−アミノピラゾールと反応させて閉環生成物ピラゾロピリミジンＩ−３を得る。ＮＣＳでＩ−３を塩素化反応させて塩素化生成物Ｉ−４を得る。Ｉ−４中のエステル基の加水分解後、形成されたカルボン酸Ｉ−５と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの縮合により、アミド化合物Ｉ−６を得る。グリニャール試薬であるＲ３ＭｇＣｌとＩ−６中のアミド結合を付加した後に形成されたケトンＩ−７と、（Ｒ）−スルホンアミドとの縮合によりＩ−８を得る。Ｉ−８中のイミノ基をリチウムトリ−ｓｅｃ−イルボロヒドリドで還元させてＳパターンのスルホンアミド化合物Ｉ−９を得る。スルフィニル基を塩酸で除去した後、遊離アミノ基Ｉ−１０とＹ−Ｌ（ＹはＲ５、Ｒ６、およびＲ７によって置換されるピリミジンであり、Ｌは脱離基である）と反応させて最終生成物（Ｉ）を得る。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を説明することを意図している。以下の実施例に開示された技術は本発明者らによって発見され、そして本発明の実施において良好に機能し、そしてそれ故その実施の好ましい形態として考えられることができる技術を表すことは当業者に明らかであろう。しかしながら、本発明で開示された内容によれば、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更が開示されている特定の様式に対してなされ得ることを認識し、依然として同一または類似の結果を得る。
［実施例１］
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
［ステップ１］
５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、エチルベンゾイルホルメート（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）、トルエン１２０ｍＬを加え、還流して２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留によりトルエンを除去する。得られた残渣を２００ｍＬエタノールに溶解し、攪拌しながら３−アミノピラゾール（４．７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、氷酢酸４０ｍＬを加え、室温で８時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留によりエタノールを除去して、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して得られた有機相を、順次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、後黄色個体１４．２ｇを得て、直ちに次の反応に用いた。収量は９４％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２］
３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１４．２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ ＣＨＣｌ３に溶解し、ＮＣＳ（７．１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで温度を上げ、６時間反応させた。反応終了後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、順次に０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、後黄色個体１５．５ｇを得て、直ちに次の反応に用いた。収量は９７％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３］
３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１５．５ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、メタノール５０ｍＬ、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液１００ｍＬを加え、室温で５時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留によりメタノールを除去し、そして濾過し、濾過後の残渣は、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた濾液を４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に調整し、固形物を分離して濾過し、固体８．２ｇを得た。収量は５８％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４］
３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミド
３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（８．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、攪拌しながらＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相は飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２：１）し、固体８．５ｇを得た。収量は９０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５］
１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エタノン
窒素保護下で、３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミド（８．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を８０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、氷浴に入れて冷やした。上溶液に塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ、１４ｍＬ）をゆっくりと滴下した。２０分間で滴下完了する。滴下完了後、温度を維持しながら１時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く添加することにより反応をクエンチした。減圧蒸留によりＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して固体６．５ｇを得た。収量は８９％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ６］
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エタノン（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（１１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。そして昇温して、還流下で、４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、減圧蒸留によりＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体４．２ｇを得た。収量は４５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ７］
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
窒素保護下で、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（４．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、−４０℃まで冷やした。温度を維持しながら、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２２ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、温度を維持しながら１時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、５分間撹拌して、室温まで昇温して、減圧蒸留によりＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体２ｇを得た。収量は４７％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ８］
（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミン
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷浴に置いて冷やした。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝９に調整した。減圧蒸留によりメタノールを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して固体１．２ｇを得た。収量は８３％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ９］
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、９０℃まで昇温して２時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体１７８ｍｇを得た。収量は８３％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３） δ ８．６９（Ｓ，１Ｈ），８．０３（Ｓ，１Ｈ），８．０１（Ｓ，１Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，J＝６．２Ｈz，１Ｈ），５．５１（Ｓ，２Ｈ），５．２６−５．１４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，J＝７．１Ｈz，３Ｈ）。
［実施例２］
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
［ステップ１］
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−ホルムアルデヒド
１５０ｍＬ丸底フラスコの中に、ＰＯＣｌ３（７６．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、氷浴に置いて冷やした。ＤＭＦ（５．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度を維持しながら２０分間、得られた混合物を反応させた。上澄み液にバルビツール酸（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り外し、加熱還流して１２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留により残ったＰＯＣｌ３を除去した。残渣を砕氷に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせた。飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、それを濃縮して１０ｇ油状物を得てそれを次の工程に直接使用した。収量は６１％であった。
［ステップ２］
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル
１５０ｍＬ丸底フラスコの中に、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−ホルムアルデヒド（１０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、６０℃まで加熱して１時間反応させた。反応終了後、反応混合物を砕氷に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して、得られたものをＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間反応させた後、加熱還流して２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留によりＳＯＣｌ２を除去した、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、それを濃縮して油状物９ｇを得た。収量は９２％であった。
［ステップ３］
２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル
１５０ｍＬ丸底フラスコの中に、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（９ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍＬ）およびアンモニア水（３６％、４０ｍＬ）を加え、５０℃まで加熱して１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷やし、氷水５０ｍＬを加え、氷水浴中で冷却した。１．５時間撹拌して得られた混合物を濾過し、濾過後の残渣をＨ２Ｏで洗浄して、黄色固体３．８ｇを得た。収量は５１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４］
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、９０℃まで昇温して２時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体１５６ｍｇを得た。収量は７０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ)＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣｌ３） δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈz，１Ｈ），５．３１−５．０８（ｍ，３Ｈ），４．８０（Ｓ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例３］
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
［ステップ１］
３−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ ＴＨＦに溶解し、−２０℃まで冷やし、３−フルオロ安息香酸エチル（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を維持しながら３０分間反応させた。そして、酢酸エチル（１５．７ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、温度を維持しながら１時間反応させた。反応終了後、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を加え、減圧蒸留によりＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、順次に飽和Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後、それを濃縮して５ｇ油状物を得て、直ちに次の反応に用いた。収量は４０％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２］
５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−（３−フルオロフェニル）−３−プロピオン酸エチルカルボニル（５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、トルエン５０ｍＬを加え、還流して２時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留によりトルエンを除去した。得られた残渣を１００ｍＬエタノールに溶解し、攪拌しながら３−アミノピラゾール（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、氷酢酸２０ｍＬを添加して、室温で８時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留によりエタノールを除去した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた有機相を、順次に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した後黄色個体４．３ｇを得て、直ちに次の反応に用いた。収量は６３％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３］
３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル
５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（４．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ ＣＨＣｌ３に溶解し、ＮＣＳ（２．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで昇温して６時間反応させた。反応終了後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、順次に０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して後黄色個体４．６ｇを得て、直ちに次の反応に用いた。収量は９５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ４］
３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（４．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍＬ、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液６０ｍＬを加え、室温で５時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留によりメタノールを除去し、濾過した後、濾過後の残渣をＨ２Ｏで洗浄した。得られた濾液を４Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に調整し、固形物を分離して濾過し、固体２．３ｇを得た。収量は５５％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ５］
３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミド
３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、攪拌しながらＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８５０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応終了後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮した後得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ/ｖ）＝２：１）し、固体２ｇを得た。収量は７６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ６］
１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エタノン
窒素保護下で、３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミド（２ｇ、６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、氷浴に入れて冷やす。上溶液に塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３Ｍ、３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、２０分間で滴下完了させた。滴下完了後、温度を維持しながら１時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を注意深く添加することにより反応をクエンチした。減圧蒸留によりＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、それを濃縮して固体１．５ｇを得た。収量は８７％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ７］
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（６９２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ ＴＨＦに溶解し、１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エタノン（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。そして昇温して、還流下で、４時間反応させた。反応終了後、室温まで冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、減圧蒸留によりＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体８４０ｍｇを得た。収量は４１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ８］
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド
窒素保護下で、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（８４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬＴＨＦに溶解して、−４０℃まで冷やした。温度を維持しながら、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４．３ｍＬ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、温度を維持しながら１時間反応させた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、５分間撹拌し、室温まで昇温して、減圧蒸留によりＴＨＦを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体６００ｍｇを得た。収量は７１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ９］
（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミン
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、１時間反応させた。反応終了後、氷浴に置いて冷やした。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝９に調整した。減圧蒸留によりメタノールを除去した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後、それを濃縮して固体４００ｍｇを得た。収量は９１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ１０］
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、９０℃まで昇温して２時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体７０ｍｇを得た。収量は５１％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣＬ３） δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．４４−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，J＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例４］
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−シアノ−６−クロロピリミジン（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、９０℃まで昇温して２時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体５０ｍｇを得た。収量は３６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６７（Ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈz，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．１０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５］
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
［ステップ１］
４−クロロ−５−ヨード６−メチルピリミジン−２−アミン
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ氷酢酸に溶解し、氷浴に入れて１０℃以下に冷した。上澄み液にＮＩＳ（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた後に、ＮＩＳ（２．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をさらに加え、１時間反応した後、自然に室温まで昇温して、８時間反応させた。反応終了後、反応混合物を氷水に入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、順次に５％Ｎａ２ＳＯ３溶液、１０％ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去し、４．９ｇ固体、即ち表題の化合物を得、収量は８７％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ２］
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
１５０ｍＬ丸底フラスコの中に、窒素保護下で、４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン（４．９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰh３）４（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を加え、８０℃まで加熱して１６時間反応させた。反応終了後、ＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土で濾過し、濾過後の残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液にＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過・濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５：１）し、固体１．１ｇを得た。収量は３６％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［ステップ３］
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
２５ｍＬ丸底フラスコの中に、（Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加え、９０℃まで昇温して２時間反応させた。反応終了後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせた。飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー精製（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１：１）し、固体１０２ｍｇを得た。収量は６８％であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｄ，J＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−４．７１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，J＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
本発明の化合物を使用して、下記の実験によりキナーゼ活性を調節しそして細胞増殖を阻害した。
［実施例Ａ：ＰＩ３Ｋキナーゼ活性の測定］
ＰＩ３Ｋのキナーゼ活性はＡＤＰ−ＧＬｏ法で測定した。ＡＤＰ−ＧＬｏはＰｒｏｍｅｇａ（♯Ｖ９１０１）由来のものである。Ｐ１１０／Ｐ８５はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（＃１４−６０４−Ｋ）由来のものである。各化合物は、１Ｍの開始濃度で１０個の濃度点を測定することにより、化合物的ＩＣ５０について評価した。そして、続いて３倍段階希釈した。試験緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５，３ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＧＴＡ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，０．０３％ＣＨＡＰＳ，２ｍＭ ＤＴＴである。キナーゼの最終濃度はＰＩ３Ｋ １７ｎＭであり、ＰＩＰ２の最終濃度は５０Ｍ、ＡＴＰの最終濃度は２５Ｍであった。
１．１０Ｌのキナーゼ反応溶液を調製するために：２．５Ｌの試験化合物溶液、２．５Ｌキナーゼ溶液、５Ｌ基質溶液を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ♯４５１２）の反応ウェルに添加した。
２．３８４ウェルプレートに蓋をして、室温で６０分間インキュベートした。
３．各ウェルから５Ｌの反応混合物を新しい３８４ウェルプレートのウェルに移した。
４．３８４ウェルプレートのウェルに５Ｌ ＡＤＰ−ＧＬｏ試薬を添加することによって反応を停止させた。
５．振盪機上で４０分間穏やかに振盪した。
６．１０Ｌキナーゼアッセイ試薬を各ウェルに添加し、１分間振盪し、そして室温で３０分間放置した。
８．試料のルミネセンス値をＳｙｎｅｇｙで読み取った。
９．データをＥｘｃｅｌで処理し、ＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して曲線適合させて、各化合物についてのＩＣ５０値を得た（表１）。
［実施例Ｂ．化合物の細胞阻害活性の検出］
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ法により、リンパ腫細胞株ＳＵ−ＤＨＬ−６（ＡＴＣＣ、カタログ番号：ＣＲＬ−２９５９）の増殖阻害について化合物を試験した。実験に使用した細胞培養液はＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１１８７５−０９３）であった。実験には１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１００９９−１４１）を用いた。
１５０００細胞を含む培養液１００マイクロリットルを９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０３）のウェルに分注し、一晩培養するために二酸化炭素インキュベーターに入れた。翌日、０．５μＬの試験化合物（ＤＭＳＯ中の８つの連続濃度勾配）を各ウェルに添加し、そして２つの複製物を各濃度について設定し、そして無細胞ウェル（ブランクコントロール）およびＤＭＳＯウェル（（溶媒コントロール）を設定した。投薬後、在３７℃、５％二酸化炭素の条件下細胞を引き続きで７２時間培養した。最後に、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号：Ｇ７５７１）を各ウェルに添加し、そして発光信号をＦｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で検出し、そして細胞増殖阻害のための化合物のＩＣ５０値をＸＬｆｉｔソフトウェアにより計算した（表１）。
表１の結果から分かるように、本発明の化合物はＰＩ３Ｋに対して良好なキナーゼ阻害活性を有する。本発明化合物はリンパ腫細胞の増殖を阻害するのにも有効である。
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）の化合物またはその薬用塩。

（ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、１ないし５個のＲ１ａによって置換されることができ、
Ｒ１ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基によって置換されることができ、
Ｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、ここで、Ｒ２は、１ないし５個のＲ２ａによって置換されることができ、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、または、アルキニル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、デューテリウムアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、１ないし３個のＲ５ａによって置換されることができ、
Ｒ５ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ６とＲ７それぞれは、Ｈ、アミノ基、または、アルキル基から選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄそれぞれは、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
または、ＲｂとＲCそれらと結合している窒素とともに４ないし７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、選択可能で１ないし３個のＲｅによって置換されることができ、
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
式（Ｉ）化合物のいずれの水素も、重水素であることができる。）
（付記２）
前記化合物は式（ＩＩ）の構造を有する、付記１に記載の化合物またはその薬用塩。

（ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、選択可能で１ないし５個のＲ１ａによって置換されることができ、
Ｒ１ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、選択可能で、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基によって置換されることができ、
Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、または、アルキニル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ３は、Ｈ、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、デューテリウムアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群より選ばれ、
Ｒ６およびＲ７それぞれは、Ｈ、アミノ基、または、アルキル基、からなる群より選ばれ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄそれぞれは、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
または、ＲｂおよびＲｃそれらと結合している窒素とともに４ないし７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、選択可能で、１ないし３個のＲｅによって置換されることができ、
Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
ｎは、１、２、または、３である。）
（付記３）
前記化合物は、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリルと、
から選ばれる、付記１または２に記載の化合物またはその薬用塩。
（付記４）
付記１から３のいずれか一つに記載の化合物またはその薬用塩と、少なくとも１つの薬用担体、または、賦形剤とを含む医薬組成物。
（付記５）
ＰＩ３Ｋに関連する疾患の有効量を治療するための医薬の製造における、付記１から３のいずれか一つに記載の化合物またはその薬用塩、または付記４に記載の医薬組成物の使用。
（付記６）
前記ＰＩ３Ｋに関連する疾患が癌、炎症性疾患、および自己免疫疾患からなる群より選ばれる、付記５に記載の使用。
（付記７）
前記癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選ばれる、付記６に記載の使用。
（付記８）
前記自己免疫疾患および炎症性疾患は、皮膚の炎症、慢性関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、活性化ＰＩ３Ｋ症候群、およびＳｊｏｇｒｅｎ症候群からなる群から選ばれる、付記６に記載の使用。
（付記９）
併用薬は、小分子化合物薬物と、高分子抗体薬とを含み、小分子化合物は、ＢＴＫ阻害剤および他の非キナーゼ小分子阻害剤などの様々なキナーゼ阻害剤から選ばれ、高分子薬物は、抗ＣＤ２０と、抗ＣＴＬＡ４と、抗ＰＤ−１と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などとを含む、癌、炎症および自己免疫の治療のための、付記１から３のいずれか一つに記載の化合物またはその薬用塩、または、付記４に記載の医薬組成物と、１つまたは複数の薬物との併用。
（付記１０）
付記１から３のいずれか一つに記載の化合物を調製する方法であって、
出発物質Ｉ−１およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをトルエン中で還流してＩ−２を得るステップ１）と、

化合物Ｉ−２を酢酸中で３−アミノピラゾールと反応させて閉環生成物ピラゾロピリミジンＩ−３を得るステップ２）と、

ＮＣＳでＩ−３を塩素化反応させて塩素化生成物Ｉ−４を得るステップ３）と、

Ｉ−４中のエステル基を塩基で加水分解してカルボン酸Ｉ−５を形成するステップ４）と、

Ｉ−５とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの縮合によりアミド化合物Ｉ−６を得るステップ５）と、

グリニャール試薬であるＲ３ＭｇＣｌおよびI−６中のアミド結合を反応させてケトンＩ−７を形成するステップ６）と、

ケトンＩ−７と（Ｒ）−スルホンアミドとの縮合によりＩ−８を得るステップ７）と、

Ｉ−８中のイミノ基をリチウムトリ−ｓｅｃ−イルボロヒドリドで還元させてＳパターンのスルホンアミド化合物Ｉ−９を得るステップ８）と、

Ｉ−９中のスルフィニル基を塩酸で除去して遊離アミンＩ−１０を得るステップ９）と、

Ｉ−１０をＹ−Ｌ（Ｙは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７によって置換されるピリミジンであり、Ｌは脱離基である）と反応させて最終生成物（Ｉ）を得るステップ１０）と、

を備える方法。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３ＫＳ）は、細胞表面受容体の下流の信号トランスデューサーとしてだけでなく、構成細胞内膜とタンパク質経路中の信号トランスデューサーとして、どこにでもある脂肪キナーゼである（非特許文献１）。脂肪キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、それらの生理学的基質の特異性に従って、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型の、３つの群に分類することができる。これら３つの型のうち、Ｉ型は広く研究されてきた。Ｉ型ＰＩ３Ｋは、Ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体である。Ｉ型ＰＩ３ＫＳは、さらにＩａ型およびＩｂ型酵素に分けられる。Ｉａ型酵素は、３つの異なる触媒サブユニット（Ｐ１１０α、Ｐ１１０βおよびＰ１１０δ）により形成される。これらのサブユニットと５つの異なる調節サブユニット（Ｐ８５α、Ｐ５５α、Ｐ５０α、Ｐ８５β及びＰ５５γ）から二量体を得ることができる。ここで、すべての触媒サブユニットはすべての調節サブユニットと相互作用して多様なヘテロ二量体を形成することができる。これらの二量体は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδと呼ばれる。Ｐ１１０αおよびＰ１１０βは、基本的にすべての細胞型において発現されるが、Ｐ１１０δは主に白血球において発現される。単一型のＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するＰ１１０γ触媒サブユニットからなり、ＰＩ３Ｋγと呼ばれる。Ｐ１１０δのように、Ｉｂ型酵素は主に白血球において発現される。
ＰＩ３ＫＳは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の調節異常または過剰活性化によって引き起こされる、多くの種類の癌における腫瘍形成において役割を果たす（非特許文献２）。４つのサブタイプのうち、ＰＩ３Ｋδは特定のＢ細胞癌におけるＢ細胞の生存を制御する役割を果たしている。例えば、ＰＩ３Ｋδは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の生存にとって重要である。ＰＩ３Ｋδ阻害剤ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂは、ＣＬＬを治療することが臨床的に証明されている（非特許文献３）。また、これらの疾患の治療については、米国ＦＤＡによって承認されている。これは、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害が、ＮＨＬおよびＣＬＬを含むＢ細胞リンパ腫および白血病を治療できることを十分に実証している。
さらに、ＰＩ３Ｋδの阻害は、腫瘍に対する調節性Ｔ細胞媒介免疫寛容を破壊し、そして免疫応答を増大させ、動物モデルにおいて腫瘍退縮を導く（非特許文献４）。これらの発見は、ＰＩ３Ｋδの阻害が、腫瘍、特に、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支肺胞癌を含む）、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌および膣癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫などの、免疫反応が不十分な腫瘍の治療に有用であることを示唆している。
腫瘍に加えて、ＰＩ３Ｋが炎症性疾患および自己免疫疾患においても重要な役割を果たすという証拠がある（非特許文献５）。したがって、ＰＩ３Ｋδの阻害は、皮膚の炎症、慢性関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、活性化ＰＩ３Ｋδ症候群、およびＳｊｏｇｒｅｎ症候群などに限定されず、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、キナーゼは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、または、ＰＩ３Ｋδなどの脂肪キナーゼである。
いくつかの実施形態では、キナーゼはＰＩ３Ｋδである。
いくつかの実施形態では、本発明において、前記自己免疫疾患および炎症性疾患は、皮膚の炎症、慢性関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、クローン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、活性化ＰＩ３Ｋδ症候群及びＳｊｏｇｒｅｎ症候群、からなる群より選択される。
［実施例Ａ：ＰＩ３Ｋキナーゼ活性の測定］
ＰＩ３Ｋδのキナーゼ活性はＡＤＰ−ＧＬｏ法で測定した。ＡＤＰ−ＧＬｏはＰｒｏｍｅｇａ（♯Ｖ９１０１）由来のものである。Ｐ１１０δ／Ｐ８５αはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（＃１４−６０４−Ｋ）由来のものである。各化合物は、１μＭの開始濃度で１０個の濃度点を測定することにより、化合物的ＩＣ５０について評価した。そして、続いて３倍段階希釈した。試験緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５，３ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＥＧＴＡ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，０．０３％ＣＨＡＰＳ，２ｍＭ ＤＴＴである。ＰＩ３Ｋδキナーゼの最終濃度は１７ｎＭであり、ＰＩＰ２の最終濃度は５０μＭ、ＡＴＰの最終濃度は２５μＭであった。
１．１０μＬのキナーゼ反応溶液を調製するために：２．５μＬの試験化合物溶液、２．５μＬキナーゼ溶液、５μＬ基質溶液を３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ♯４５１２）の反応ウェルに添加した。
２．３８４ウェルプレートに蓋をして、室温で６０分間インキュベートした。
３．各ウェルから５μＬの反応混合物を新しい３８４ウェルプレートのウェルに移した。
４．３８４ウェルプレートのウェルに５μＬ ＡＤＰ−ＧＬｏ試薬を添加することによって反応を停止させた。
５．振盪機上で４０分間穏やかに振盪した。
６．１０μＬキナーゼアッセイ試薬を各ウェルに添加し、１分間振盪し、そして室温で３０分間放置した。
８．試料のルミネセンス値をＳｙｎｅｇｙで読み取った。
９．データをＥｘｃｅｌで処理し、ＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して曲線適合させて、各化合物についてのＩＣ５０値を得た（表１）。
表１の結果から分かるように、本発明の化合物はＰＩ３Ｋδに対して良好なキナーゼ阻害活性を有する。本発明化合物はリンパ腫細胞の増殖を阻害するのにも有効である。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬用塩。

    （ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、１ないし５個のＲ１ａによって置換されることができ、
    Ｒ１ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基によって置換されることができ、
    Ｒ２は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、ここで、Ｒ２は、１ないし５個のＲ２ａによって置換されることができ、
    Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、または、アルキニル基、からなる群より選ばれ、
    Ｒ３は、Ｈ、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、デューテリウムアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群より選ばれ、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群より選ばれ、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、１ないし３個のＲ５ａによって置換されることができ、
    Ｒ５ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、
    Ｒ６とＲ７それぞれは、Ｈ、アミノ基、または、アルキル基から選ばれ、
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲcとＲｄそれぞれは、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
    または、ＲｂとＲCそれらと結合している窒素とともに４ないし７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、選択可能で１ないし３個のＲｅによって置換されることができ、
    Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
    式（Ｉ）化合物のいずれの水素も、重水素であることができる。）
  2. 前記化合物は式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬用塩。

    （ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、選択可能で１ないし５個のＲ１ａによって置換されることができ、
    Ｒ１ａは、Ｈ、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基、からなる群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基は、選択可能で、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、または、ヘテロシクロアルキル基によって置換されることができ、
    Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル基、または、アルキニル基、からなる群より選ばれ、
    Ｒ３は、Ｈ、重水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、デューテリウムアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、シクロアルキル基、または、シクロアルキルアルキル基、からなる群より選ばれ、
    Ｒ６およびＲ７それぞれは、Ｈ、アミノ基、または、アルキル基、からなる群より選ばれ、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄそれぞれは、Ｈ、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
    または、ＲｂおよびＲｃそれらと結合している窒素とともに４ないし７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、選択可能で、１ないし３個のＲｅによって置換されることができ、
    Ｒｅは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｐ（Ｏ）ＲｂＲｃ、アルキル基、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、または、ヘテロアリール基、からなる群より選ばれ、
    ｎは、１、２、または、３である。）
  3. 前記化合物は、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
    （Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
    （Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−クロロ−５−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと、
    （Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−クロロ−５−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリルと、
    から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物またはその薬用塩。
  4. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬用塩と、少なくとも１つの薬用担体、または、賦形剤とを含む医薬組成物。
  5. ＰＩ３Ｋに関連する疾患の有効量を治療するための医薬の製造における、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬用塩、または請求項４に記載の医薬組成物の使用。
  6. 前記ＰＩ３Ｋに関連する疾患が癌、炎症性疾患、および自己免疫疾患からなる群より選ばれる、請求項５に記載の使用。
  7. 前記癌は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からなる群から選ばれる、請求項６に記載の使用。
  8. 前記自己免疫疾患および炎症性疾患は、皮膚の炎症、慢性関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、活性化ＰＩ３Ｋ症候群、およびＳｊｏｇｒｅｎ症候群からなる群から選ばれる、請求項６に記載の使用。
  9. 併用薬は、小分子化合物薬物と、高分子抗体薬とを含み、小分子化合物は、ＢＴＫ阻害剤および他の非キナーゼ小分子阻害剤などの様々なキナーゼ阻害剤から選ばれ、高分子薬物は、抗ＣＤ２０と、抗ＣＴＬＡ４と、抗ＰＤ−１と、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などとを含む、癌、炎症および自己免疫の治療のための、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬用塩、または、請求項４に記載の医薬組成物と、１つまたは複数の薬物との併用。
  10. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、
    出発物質Ｉ−１およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをトルエン中で還流してＩ−２を得るステップ１）と、

    化合物Ｉ−２を酢酸中で３−アミノピラゾールと反応させて閉環生成物ピラゾロピリミジンＩ−３を得るステップ２）と、

    ＮＣＳでＩ−３を塩素化反応させて塩素化生成物Ｉ−４を得るステップ３）と、

    Ｉ−４中のエステル基を塩基で加水分解してカルボン酸Ｉ−５を形成するステップ４）と、

    Ｉ−５とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの縮合によりアミド化合物Ｉ−６を得るステップ５）と、

    グリニャール試薬であるＲ３ＭｇＣｌおよびI−６中のアミド結合を反応させてケトンＩ−７を形成するステップ６）と、

    ケトンＩ−７と（Ｒ）−スルホンアミドとの縮合によりＩ−８を得るステップ７）と、

    Ｉ−８中のイミノ基をリチウムトリ−ｓｅｃ−イルボロヒドリドで還元させてＳパターンのスルホンアミド化合物Ｉ−９を得るステップ８）と、

    Ｉ−９中のスルフィニル基を塩酸で除去して遊離アミンＩ−１０を得るステップ９）と、

    Ｉ−１０をＹ−Ｌ（Ｙは、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７によって置換されるピリミジンであり、Ｌは脱離基である）と反応させて最終生成物（Ｉ）を得るステップ１０）と、

    を備える方法。
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