JP2019530751A - 神経変性疾患を処置するためのカンナビノイド含有複合混合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月11日に出願された米国仮出願第62/406,764号に対する優先権の利益を主張し、その全体は参照により組み込まれる。
高齢集団において、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、及びハンチントン病に関連する神経変性により、健康への負担がますます増加している。
本発明は、活性医薬成分としての使用に適した新規カンナビノイド含有複合混合物、複合混合物を製造する方法、及び複合混合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、神経変性疾患を処置するためのそれらの使用方法に関する。
5.1.定義
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書に使用される場合、以下の用語は、以下のそれらに帰属する意味を有する。
本明細書に列挙された範囲は、列挙された端点を含めて、その範囲内の値の全てについての省略表現であることが理解される。例えば、1〜50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、及び50からなる群からの任意の数、数の組合せ、又は部分的な範囲を含むことが理解される。
実施例1においてより完全に記載されているように、本発明者らは、パーキンソン病における神経変性の進行を修正することができる薬剤を同定するために一般的に使用されているin vitroアッセイにおいて、(i)各々の主要カンナビノイド、(ii)各々の微量カンナビノイド、(iii)各々の選択されたテルペン、(iv)副混合物(ENT)1〜12、及び(v)2種の主要カンナビノイドの各々と組み合わせた各々のENT混合物の神経保護効果を試験した。
5.4.1.主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、選択されたテルペン
したがって、第1の態様では、少なくとも1種の第1の主要カンナビノイド、少なくとも1種の第1の微量カンナビノイド、及び場合により少なくとも1種の第1の選択されたテルペンを含む薬学的活性成分(本明細書では同義語として「活性成分」及び「活性医薬成分」とも称される)が提供される。
典型的な実施形態では、主要カンナビノイドは、合計で活性成分の5〜40重量%(wt%)を構成する。
一部の実施形態では、薬学的活性成分は、主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び選択されたテルペンからなる。これらの実施形態では、主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び選択されたテルペンは、合計で薬学的活性成分の100wt%を構成する。
一部の実施形態では、主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び選択されたテルペンは、合計で薬学的活性成分の100重量%(wt%)未満を構成する。
様々な実施形態では、活性成分は、テトラヒドロカンナビノール(THC)を実質的に含まない。これらの実施形態は、神経変性疾患を処置する際に活性医薬成分の治療特性を保持し、精神活性作用を欠き、ある特定の調節性及び他の利点を提供する。
一部の実施形態では、薬学的活性成分は、化学的に純粋な主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び任意の選択されたテルペンを所望の最終濃度に混合することによって調製される。主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び選択されたテルペンの各々は、独立して、カンナビス・サティバ抽出物などの組成混合物から精製された中間体の全合成若しくは合成修飾のいずれかによって化学的に合成され得るか、又は以下に記載されている実施例のように、商業的に購入され得る。
典型的な実施形態では、薬学的活性成分は、上記のセクション4.4.3に記載されている方法のうちの1つによって調製される。
別の態様では、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、本明細書に開示されている薬学的活性成分及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
典型的な実施形態では、活性成分は、医薬組成物中に少なくとも0.01mg/ml、少なくとも0.1mg/ml、少なくとも0.5mg/ml、又は少なくとも1mg/mlの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、活性成分は、医薬組成物中に少なくとも1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、又は25mg/mlの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、活性成分は、医薬組成物中に少なくとも30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml又は50mg/mlの濃度で存在する。
医薬組成物は、液剤、油剤、乳剤、ゲル剤、コロイド剤、エアロゾル剤又は固形剤を含む、ヒト又は獣医学に適した任意の形態であってもよい。
一部の実施形態では、気化器、ネブライザー、又はエアロゾライザーによる医薬組成物の投与に適合した、本明細書に記載されている医薬組成物の単位剤形が提供される。一部の実施形態では、剤形は、バイアル、アンプルであり、場合により、使用者の開放を可能にするために刻み目が付けられる。特定の実施形態では、ネブライザーは、ジェットネブライザー又は超音波ネブライザーである。
経口、口腔又は舌下投与のための製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤の形態、又は水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ剤(不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する)として、及び/又はマウスウォッシュ剤などとしてであってもよく、各々、活性成分として所定量の対象ポリペプチド治療剤を含有する。懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含有してもよい。
静脈内、筋肉内、若しくは皮下注射、又は苦痛部位での注射に関して、活性成分は、発熱物質を含まず、適切なpH、等張性及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者は、例えば、等張ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射、リンガー注射、乳酸リンガー注射を使用して適切な溶液を十分に調製することができる。必要であれば、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び/又は他の添加剤が含まれてもよい。
局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが、必要であり得るか、又は好適であり得る。被覆コンドーム、グローブなどもまた有用であり得る。適切な局所製剤には、本発明において特徴付けられているカンナビノイド含有複合混合物が、局所送達剤、例えば、脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド、キレート剤及び界面活性剤と混合されているものが含まれる。適切な脂質及びリポソームには、中性(例えば、ジオレオイルホスファチジルDOPEエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルコリンDMPC、ジステアロイルホスファチジルコリン)、陰性(例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロールDMPG)及びカチオン性(例えば、ジオレオイルテトラメチルアミノプロピルDOTAP及びジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOTMA)が含まれる。本発明において特徴付けられているカンナビノイド含有複合混合物は、リポソーム内に封入されてもよいか、又はリポソーム、特にカチオン性リポソームとの複合体を形成してもよい。或いは、カンナビノイド含有複合混合物は、脂質、特にカチオン性脂質と複合体化されてもよい。適切な脂肪酸及びエステルには、限定されないが、アラキドン酸、オレイン酸、エイコサン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプレート、トリカプレート、モノオレイン、ジラウリン、グリセリル1-モノカプレート、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、アシルカルニチン、アシルコリン、又はC1〜10アルキルエステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピルIPM)、モノグリセリド、ジグリセリド又はそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
場合により、in vivo及び/又はin vitroアッセイが、使用のための最適な投薬範囲を特定するのに役立つように利用されてもよい。製剤に利用される正確な用量はまた、投与経路、及び状態の重症度に依存し、医師の判断及び各々の対象の状況に従って決定されるべきである。有効用量は、in vitro又は動物モデル試験システムから導かれる用量応答曲線から推定され得る。
医薬組成物は、簡便には、単位剤形で提供され得る。
5.8.1.神経変性疾患を処置する方法
別の態様では、本明細書に記載されているカンナビノイド含有複合混合物に応答する疾患を有する対象を処置する方法が提供される。この方法は、本明細書に記載されている治療有効量のカンナビノイド含有複合混合物を対象に投与するステップを含む。
以下の実施例は、限定ではなく例示として提供される。
5.9.1.実施例1:カンナビノイド含有複合混合物の神経保護効果
(i)各々の主要カンナビノイド、(ii)各々の微量カンナビノイド、(iii)各々の選択されたテルペン、(iv)副混合物(ENT)1〜12、及び(v)2種の主要カンナビノイドの各々と別々に組み合わせた各々のENT混合物の神経保護効果を、1-メチル-4-フェニルピリジニウム(MPP)によって誘導されるニューロン細胞死に対する保護に基づいて評価した。MPPは、注射後にヒトパーキンソニズムを引き起こすことが知られているMPTP(1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)の活性代謝産物である。MPPはドーパミン作動性ニューロンに取り込まれ、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を妨げ、ドーパミンレベルを低下させ、細胞死を徐々に引き起こすことは周知である。MPPは一般に、パーキンソン病を処置する際に効果的な薬剤についての細胞アッセイに使用されている。
5.9.2.実施例2:カンナビノイド含有複合混合物のドーパミン放出効果
本発明者らは、実施例1において、より高い神経保護効果を示す、ある特定の組成物を選択し、PC12細胞からのドーパミン放出に対するそれらの効果を試験した。
5.9.3.実施例3:カルシウム流入カウンタースクリーニング(counter-screen)の開発
多くの調査研究により、PDに対する有効な治療は、ドーパミン産生の回復を標的とするだけでなく、カルシウム過負荷誘導細胞死にも対処すべきであることが示唆されている。例えば、Caliら、Cell Tissue Res. 357(2):439〜54ページ(2014);Kangら、Nature Communications 3、Article number: 1146 (2012)を参照のこと。
5.9.4.実施例4:カンナビノイド含有複合混合物のカウンタースクリーニング(counter-screening)
副混合物(ENT)1〜12、及び2種の主要カンナビノイドの各々と別々に組み合わせた各々のENT混合物を、実施例3に記載されているように、HEK細胞及びTRPV1を発現するHEK細胞へのカルシウム媒介性流入について評価し、最小のTRPV1媒介性カルシウム流入を誘発することが実証される。特に、ENT1+カンナビジオール、ENT8+カンナビジオール、ENT1単独、及びENT1+カンナビノールは、最小のTRPV1媒介性カルシウム流入を誘発することが実証される。
本出願において引用されている全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、各個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献が、全ての目的のために参照により組み込まれるように個々に示されるのと同じ程度まで全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、とりわけ、カンナビノイド含有複合混合物の組成物を提供する。本開示はまた、カンナビノイド含有複合混合物を投与するステップによって神経変性疾患を処置する方法を提供する。様々な特定の実施形態が例示され、記載されているが、上記明細書は限定的ではない。本発明(複数可)の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることが理解されるであろう。本明細書を検討すると、多くの変形例が当業者には明らかになるであろう。
Claims (65)
- 少なくとも1種の第1の主要カンナビノイド、
少なくとも1種の第1の微量カンナビノイド、及び
場合により、少なくとも1種の第1の選択されたテルペン
を含む、薬学的活性成分。 - 前記第1の主要カンナビノイドがカンナビジオール(CBD)である、請求項1に記載の活性成分。
- 前記第1の主要カンナビノイドがカンナビノール(CBN)である、請求項1に記載の活性成分。
- 前記第1の微量カンナビノイドがカンナビジバリンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の活性成分。
- 第2の微量カンナビノイドを含み、前記第2の微量カンナビノイドがカンナビクロメンである、請求項4に記載の活性成分。
- 第2の微量カンナビノイドを含み、前記第2の微量カンナビノイドがカンナビゲロールである、請求項4に記載の活性成分。
- 第3の微量カンナビノイドを含み、前記第3の微量カンナビノイドがカンナビクロメンである、請求項5に記載の活性成分。
- 少なくとも1種の第1の選択されたテルペンを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の活性成分。
- 第2の選択されたテルペンを含む、請求項8に記載の活性成分。
- 前記第1及び第2のテルペンがリモネン及びリナロールである、請求項9に記載の活性成分。
- 前記第1及び第2のテルペンがピネン及びフィトールである、請求項9に記載の活性成分。
- リモネン、リナロール、ネロリドール、ピネン、及びフィトールを含む、請求項8に記載の活性成分。
- 実質的にTHCを含まない、請求項1から12のいずれか一項に記載の活性成分。
- 前記主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び任意の選択されたテルペンが、合計で前記活性成分の少なくとも75重量%を構成する、請求項1から13のいずれか一項に記載の活性成分。
- 前記主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び任意の選択されたテルペンが、合計で前記活性成分の少なくとも80重量%を構成する、請求項14に記載の活性成分。
- 前記主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び任意の選択されたテルペンが、合計で前記活性成分の少なくとも85重量%を構成する、請求項15に記載の活性成分。
- 前記主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び任意の選択されたテルペンが、合計で前記活性成分の少なくとも90重量%を構成する、請求項16に記載の活性成分。
- 前記主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び任意の選択されたテルペンが、合計で前記活性成分の少なくとも95重量%を構成する、請求項17に記載の活性成分。
- 前記主要カンナビノイド、前記微量カンナビノイド、及び前記選択されたテルペン以外の前記活性成分における全ての化合物が、カンナビス・サティバから抽出可能である、請求項14から18のいずれか一項に記載の活性成分。
- 前記主要カンナビノイドが、合計で前記活性成分の5〜40重量%を構成し、
前記微量カンナビノイドが、合計で前記活性成分の5〜70重量%を構成し、
前記選択されたテルペンが、合計で前記活性成分の0〜70重量%を構成する、
請求項1から19のいずれか一項に記載の活性成分。 - 前記主要カンナビノイドが、合計で前記活性成分の10〜35重量%を構成し、
前記微量カンナビノイドが、合計で前記活性成分の30〜70重量%を構成し、
前記選択されたテルペンが、合計で前記活性成分の0〜50重量%を構成する、
請求項20に記載の活性成分。 - 薬学的活性成分を製造する方法であって、任意の順序で、
少なくとも1種の第1の主要カンナビノイド、
少なくとも1種の第1の微量カンナビノイド、及び
場合により、少なくとも1種の第1の選択されたテルペン
を混合するステップを含む、方法。 - 前記第1の主要カンナビノイド、前記第1の微量カンナビノイド、及び前記任意の第1の選択されたテルペンのうちの少なくとも1種が、カンナビス・サティバ抽出物に加えられる、請求項22に記載の方法。
- 主要カンナビノイド、微量カンナビノイド、及び選択されたテルペンの各々のカンナビス・サティバ抽出物における濃度を測定する、先行するステップをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記第1の主要カンナビノイド、前記第1の微量カンナビノイド、又は前記任意の第1の選択されたテルペンのうちの少なくとも1種が、前記活性成分における所定の濃度を達成するように加えられる、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カンナビス・サティバ抽出物を調製する先行するステップをさらに含む、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カンナビス・サティバ抽出物が、前記活性成分の所定の組成に最も近くなるように選択されたカンナビス・サティバ品種から調製される、請求項26に記載の方法。
- 請求項22から27のいずれか一項に記載の方法によって生成される、請求項1から21のいずれか一項に記載の活性成分。
- 請求項1から21及び28のいずれか一項に記載の活性成分、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- 油剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 乳剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- ゲル剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- エアロゾル剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 吸入による投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 気化器による投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ネブライザーによる投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- エアロゾライザーによる投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口投与、口腔投与又は舌下投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈内、筋肉内、又は皮下投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 髄腔内又は脳室内投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 局所投与のために製剤化されている、請求項29から33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が、少なくとも0.01mg/mlの濃度で前記医薬組成物に存在する、請求項29から41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が、少なくとも0.1mg/mlの濃度で前記医薬組成物に存在する、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が、少なくとも0.5mg/mlの濃度で前記医薬組成物に存在する、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分が、少なくとも1mg/mlの濃度で前記医薬組成物に存在する、請求項44に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患を処置する方法であって、有効量の請求項29から45のいずれか一項に記載の医薬組成物を、神経変性疾患を有する患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、又はハンチントン病である、請求項46に記載の方法。
- 前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項47に記載の方法。
- 前記医薬組成物が吸入により投与される、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が経口により投与される、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が口腔投与により投与される、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が舌下投与により送達される、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が注射により投与される、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が局所適用により投与される、請求項46から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、ニューロンの生存又はドーパミン放出をモジュレートするのに十分な量で投与される、請求項46から54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要カンナビノイドが、1用量あたり1g未満の量で投与される、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要カンナビノイドが、1用量あたり500mg未満の量で投与される、請求項56に記載の方法。
- 前記主要カンナビノイドが、1用量あたり100mg未満の量で投与される、請求項57に記載の方法。
- 前記主要カンナビノイドが、1用量あたり10mg未満の量で投与される、請求項58に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、必要に応じて投与される、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日に1回投与される、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1日に2〜4回投与される、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1週間に2〜4回投与される、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、1週間に1回投与される、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、2週間に1回投与される、請求項46から59のいずれか一項に記載の方法。
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