JP2019529070A - 流動中の物体を集束する方法および配置機構 - Google Patents

Abstract

【課題】流動中の粒子又は細胞を集束するフォーカス配置機構（１００）が提供される。【解決手段】フォーカス配置機構（１００）は、流動を誘導する少なくとも１つの流路（１１０）であって、粒子流の境界（１１２）を含む少なくとも１つの粒子閉じ込め構造を備える流路と、音響場を閉じ込めるように構成された音響場の境界（１２２）を含む少なくとも１つの音響閉じ込め構造（１２０）とを備える。音響場の境界（１２２）は、粒子流の境界（１１２）とは異なり、少なくとも１つの音響閉じ込め構造（１２０）が、流路（１１０）において音響場を少なくとも一部、閉じ込めるように、流路（１１０）に対して配置される。

Description

本発明は、流動中で粒子又は細胞といった微小な物体を集束するフォーカス構造の技術分野に関する。より具体的に、本発明は、音響放射力に基づくフォーカス配置機構に関する。

多種のマイクロ流路の適用分野において、粒子又は細胞の流動フォーカスは、サンプルの濃縮又は分離のために重要なステップである。このステップは、従来、粒子を流路の中央に誘導するシース液を用いた流体力学的な集束によって行われてきた。しかしながら、粒子に対して充分なフォーカス効果を得るために、シース液が、サンプル液の流動よりも大きい程の分量になってしまうことがある。

従来技術において、定在波の音響泳動システムによる音響放射力が、液体から粒子又は細胞を分離するために用いられている。このようなシステムにおいては、粒子又は細胞を、そのサイズ及び密度に基づき分離することが可能である。定在波の音響泳動における粒子の移動速度は、粒子径の２乗、音響場の周波数、及び圧力振幅の２乗に比例する。

しかしながら、現実には、周波数及び駆動力は、集束の速度を増大させるべく無限に増やすことはできない。

本発明の実施形態の目的は、流動中の物体を集束する方法および配置機構を提供することにある。

上記の目的は、特許請求の範囲に記載の方法および配置によって達成される。

第１の態様において、本発明の実施形態は、流動中の粒子又は細胞を集束するフォーカス配置機構に関する。フォーカス配置機構は、少なくとも１つの流路と、流路において音響場を少なくとも一部、閉じ込めるように構成された音響場の境界を含む少なくとも１つの音響閉じ込め構造とを備える。

流路は、粒子流の境界を含む少なくとも１つの粒子閉じ込め構造を備える。この粒子流の境界によって、粒子の運動空間は制限される。粒子流の境界は、例えば流路の壁である。或いは、粒子流の境界は、例えば流路中の１つ又は複数のピラーのアレイを含んでもよく、これによっても粒子の流動の自由度を制限することができる。

本発明の実施形態において、音響場の境界は、粒子流の境界とは異なる。

本発明の実施形態によると、粒子を集束する効率を良くすることができるという利点がある。この点は、音響場の境界が粒子流の境界とは異なるフォーカス配置機構によって達成される。

音響閉じ込め構造の設計は、例えば、共鳴条件が満たされるように、及び／又は音響閉じ込め構造における特定の圧力場が得られるように為される。例えば、粒子は流動の中央に向かって集束され得る。これにより、流路における流動中の粒子を集束する、より良い及び／又は多くの効果が得られる。このような設計において、音響場の境界が粒子流の境界とは異なることが有利である。

本発明の実施形態によると、平行な流路における粒子又は細胞の集束が得られるという利点がある。本発明に係るフォーカス配置機構は、流路の数に合わせてスケーリング可能であることが、更に有利である。

粒子又は細胞が平行な流路において流動している場合、流動中の粒子の集束は、音響閉じ込め構造の適切な設計によって改善される。これにより、音響閉じ込め構造の共鳴条件は、チップ上の位置に依存して調整される。本発明の実施形態によると、異なる流路において同期して粒子を整列することができるように音響閉じ込め構造が設計される利点がある。例えば、異なる流路において同様の又は同じ音響条件でさえ実現可能である。本発明の実施形態において、第１の流路における音響閉じ込め構造の音響場が第２の流路における粒子の集束を阻害することを回避することもできる。本発明に係る複数の流路のフォーカス配置機構は、１つの流路のみを用いる場合よりも高いスループットを達成可能である。

粒子が、連続した音響閉じ込め構造によって生成される連続した音響場を通じた１つの流路において流動している場合、流動中の粒子の集束は、その連なりにおける音響閉じ込め構造の位置に依存した、音響閉じ込め構造の設計によって改善される。第１の音響閉じ込め構造は、例えば、動作中に当該構造における音響場が、粒子を流路の側壁から離すように作用するべく設計されてもよい。第２の音響閉じ込め構造は、例えば、動作中に当該構造における音響場が、粒子を流路の中央に向けるように作用するべく設計されてもよい。

本発明の実施形態において、フォーカス配置機構は、２つの流路を備え、各流路は、当該流路において音響場を少なくとも一部、閉じ込めるように構成される。

本発明の実施形態によると、各流路が音響閉じ込め構造を備え、音響閉じ込め構造が流路に音響場を閉じ込めるように構成されることに利点がある。これにより、フォーカス配置機構における位置に依存した音響閉じ込め構造の設計が可能になる。音響閉じ込め構造の設計は、例えば、音響閉じ込め構造の内部で音響波の共鳴条件を規定してもよい。

本発明の実施形態において、音響閉じ込め構造は、生成される音響場について特定の振幅及び位相を得るように設計されてもよい。本発明の実施形態において、流路間に跨がる干渉は、音響閉じ込め構造を設計するときに補償される。本発明の実施形態において、音響閉じ込め構造は、音響場を発生させる発生器を備えている。本実施形態において、フォーカス配置機構は、複数の音響場を互いに制御すための発生器を制御するように構成されてもよい。

本発明に係る実施形態において、フォーカス配置機構は音響バリアを備え、音響バリアが音響閉じ込め構造として設けられる。

フォーカス配置機構が音響バリアを備える本発明の実施形態によると、音響閉じ込め構造の１つの音響場が、他の音響閉じ込め構造の音響場と干渉することを回避することができるという利点がある。音響バリアは、第１の音響閉じ込め構造中の音響場が第２の流路における粒子の集束を阻害すること及びその逆を防止し得る。これにより、流路間に跨がる干渉が低減される。

本発明に係る実施形態において、少なくとも１つの音響閉じ込め構造が、伝播する音響波を反射するように構成された音響バリアを備える。

本発明の実施形態において、音響閉じ込め構造の音響バリアは、音響閉じ込め構造中の音響波の共鳴条件を規定することを可能にする。本発明の実施形態において、音響場の均一性は、個別の一流路の共鳴の増強によって改善でき、音響バリアによる結果としてチップの残りの部分とのカップリングを低減する又は無視できるようにすることができる。

本発明の実施形態において、少なくとも１つの流路が、２つの連続した音響閉じ込め構造を備える。

本発明の実施形態によると、複数の音響閉じ込め構造を互いに関して制御することによって、流動中の粒子の集束を向上できる利点がある。第１の音響場は、例えば、集束する流路の入口の制御を有してもよい。

本発明の実施形態において、フォーカス配置機構は、流路における粒子の流動を制限するように構成される粒子閉じ込め構造を備える。粒子閉じ込め構造は、流路の壁と異なってもよいし或いは異ならなくてもよい、粒子流の境界を含む。本発明の実施形態において、音響場の境界は、粒子流の境界とは異なる。

本発明の実施形態によると、流路における粒子の流動が制限されることに利点がある。このことは、例えば、粒子を流路の側壁から離れるように動かすことができる。粒子を流路の側壁から離れるように動かすことにより、流路における後段の音響閉じ込め構造によって、より良く集束することができる。本発明の実施形態によると、移動経路を短くしたり粒子に働く力を強めたりすることによって粒子の集束が加速できるという利点がある。

本発明に係る実施形態において、粒子閉じ込め構造は、ピラーのアレイを備える。

本発明の実施形態によると、ピラーのアレイは音響場又は液流を阻害せずに、且つピラーのアレイは粒子の流動を制限することができる。

本発明の実施形態において、粒子閉じ込め構造は、音響透過層を備える。

本発明の実施形態によると、音響透過層によって、粒子流は制限され、且つ音響場が阻害されないことに利点がある。本発明に係る実施形態において、流路の壁は、ポリマー壁であってもよく、音響閉じ込め構造は音響場の境界を含んで、音響波の共鳴条件を変更して粒子のフォーカス効果を向上することともできる。

第２の形態において、本発明の実施形態は診断装置に関する。当該診断装置は、本発明の実施形態に係る記載のフォーカス配置機構であって、流動中の細胞又は生体粒子を集束するフォーカス配置機構を備える。

診断装置は、例えば、集束された生体粒子又は細胞の質及び／又は量を決定するための、及びこれに基づき診断が基づくことができる出力を提供するためのモジュールを含む。

第３の形態において、本発明の実施形態は、細胞又は粒子を含む液流をモニタする工業検査装置に関する。当該工業検査装置は、本発明の実施形態に係る記載のフォーカス配置機構であって、流動中の細胞又は粒子を集束するフォーカス配置機構を備える。

工業検査装置は、例えば、集束された粒子又は細胞の質及び／又は量を決定するための、及びこれに基づき液流を特徴づけるための出力を提供するためのモジュールを含む。

第４の形態において、本発明の実施形態は、流動中の粒子又は細胞を集束する方法に関する。本方法は、粒子流の境界を用いて粒子の運動を制限し、粒子の閉じ込められた流動を得ることと、粒子流の境界とは異なる音響場の境界を含む音響閉じ込め構造を用いて粒子の閉じ込められた流動において粒子を集束することとを含む。

本発明に係る実施形態において、第１の音響場を印加することによって、第１の流路において粒子が集束され、第２の音響場を用いて第２の流路において粒子が集束される。

本発明の実施形態によると、平行な流路における粒子を集束することができるという利点がある。

本発明に係る実施形態において、本方法は、連続した音響場によって流路において粒子を連続して集束するための２つのステップを含む。第１のステップにおいて、第１の音響場によって粒子が粒子流の境界から離れる。第２のステップにおいて、第２の音響場によって粒子が流路において集束される。本発明に係る実施形態において、粒子は、例えば、流路の中央に向かって動くこととなる。

本発明に係る実施形態において、本方法は、音響場を用いて粒子を集束する前に流路において粒子の流動を制限するステップを含む。

本発明に係る実施形態において、ピラーのアレイを用いて又は音響透過層を用いて、粒子の流動が制限される。

本発明の、特定の及び好ましい態様は、添付の独立項及び従属項により提示される。従属項からの特徴は適宜、独立項の特徴と、及び他の従属項の特徴と組み合わされてもよく、特許請求の範囲に明示的なもののみとして提示されない場合がある。

本発明の上記の及び他の態様は、以下に記載の実施形態を参照して明らかになり、且つ説明される。

本発明の実施形態に係る平行な流路を備えたフォーカス配置機構の概略図を示す。 本発明の実施形態に係る合致した壁およびバリアを備えたフォーカス配置機構における１つの音響閉じ込め構造の概略図を示す。 本発明の実施形態に係るフォーカス配置機構の音響閉じ込め構造において、位置の関数である圧力場を示す。 本発明の実施形態に係る２つの平行な流路を備えたフォーカス配置機構の概略的な横断面を示す。 本発明の実施形態に係る３つの連続した局所的な音響閉じ込め構造を備えたフォーカス配置機構の概略図を示す。 本発明の実施形態に係るピラーアレイを備えた流路を示す。 本発明の実施形態に係る音響透過層を備えた流路の横断面を示す。 本発明の実施形態に係る音響透過層を備えた流路の上面図を示す。 流路における層流の速度を示す。 流路における音響圧力場を示す。 流路における音響放射力を示す。 本発明の実施形態に係るマイクロピラーを備えた流路における層流の速度を示す。 本発明の実施形態に係るマイクロピラーを備えた流路における音響圧力場を示す。 本発明の実施形態に係るマイクロピラーを備えた流路における音響放射力を示す。 本発明の実施形態に係るマイクロピラーを備えた、又は備えていない流路における過渡的な粒子の軌跡の解析シミュレーションを示す。 流路の壁が音響閉じ込め構造として且つ粒子閉じ込め構造として機能する従来の流路を示す。 図１６の流路における圧力場および音響放射力を示す。 従来の５つの流路チップにおける圧力場の有限要素解析（ＣＯＭＳＯＬシミュレーション）を示す。 本発明の実施形態に係るフォーカス配置機構を経由して横波の音響波を放出するように設計されたマイクロマシンの超音波トランスデューサの横断面を示す。

特許請求の範囲に記載された参照符号は、その範囲を限定することを意図するものではない。異なる図面においては、同一又は類似の要素に同じ参照符号を付している。

本発明が、特定の実施形態に関して、特定の図面を参照して記載されるが、本発明はこれに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。記載の図面は、単に概略的なものであって、限定的ではない。図において、幾つかの要素のサイズは誇張される場合があり、説明目的において、正確なスケールで図示されていない場合がある。寸法及び相対的な寸法は、本発明を実施する実物の簡素化には対応していない。

本明細書及び特許請求の範囲における第１、第２といった文言は、同様の要素間で区別するために用いられており、必ずしも時間的、空間的、順位、又は他の何れの手法における順番を記載するために用いられてはいない。このように用いられる文言は、適切な環境下において入れ替え可能であり、本明細書に記載された本発明の実施形態は、本明細書に記載された又は図示された順番とは他の順番において動作することが可能であると理解されるべきである。

さらに、本明細書及び特許請求の範囲における上、下といった文言は、説明目的であって、必ずしも相対的な位置を記載するために用いられてはいない。このように用いられる文言は、適切な環境下において入れ替え可能であり、本明細書に記載された本発明の実施形態は、本明細書に記載された又は図示された順番とは他の向きにおいて動作することが可能であると理解されるべきである。

特許請求の範囲において用いられる「備える」といった文言は、記載された手段を限定すると解釈されないものとすべきであり、他の要素及びステップを排除するものではない。すなわち、主張した特徴、数値、ステップ又は構成要素の存在を、参照したように特定するものとして解釈されるが、１つ又は複数の特徴、数値、ステップ若しくは構成要素、又はその組合せの存在又は追加を除外するものではない。よって、「手段Ａ及びＢを備える装置又は配置機構」という表現の範囲は、構成要素Ａ及びＢのみからなる装置又は配置機構とは限定されないものとすべきである。これは、本発明に関して装置又は配置機構の関連する構成要素が単にＡ及びＢであることを意味する。

本明細書を通して「一実施形態」又は「実施形態」といった参照は、当該実施形態が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることに関連して、特定の特徴、構造、又は特性を意味する。よって、本明細書を通して様々な場所における「一実施形態において」又は「実施形態において」といった文言の出現は、必ずしも同じ実施形態を全て参照するものではなく、そうであってもよいものである。さらに、特定の特徴、構造又は特性が、一つ又は複数の実施形態において本明細書から当業者にとって自明であるような、あらゆる適当な手法において組合せ可能である。

同様に、例示的な本発明の実施形態の記載において、本開示を合理化し、様々な本発明の態様の一つ又は複数の理解を助けるべく、本発明の様々な特徴が、単一の実施形態、図又は説明文自体にまとめられる場合がある。しかしながら、このような本開示の方法は、特許請求の範囲に記載の発明が、各請求項に明示的に記載されたものを超えて更なる特徴を要求するもののように、本発明に反映するようには解釈されないものである。寧ろ、下記の特許請求の範囲を反映して、本発明の態様は、以下に開示する単一の実施形態の特徴の全てよりも少ない特徴によるものである。よって、以下の詳細な説明に続く特許請求の範囲は、この詳細な説明に明白に組み込まれており、各請求項は、本発明の別々の実施形態としてそれ自体で成立する。

さらに、本明細書に記載の幾つかの実施形態は、他の実施形態に含まれる幾つかの特徴であって他の特徴ではないものを含んでおり、異なる実施形態の特徴の組合せは、本発明の範囲の範囲内であることを意味し、当業者によって理解されるように、異なる実施形態を形成する。例えば、後述する特許請求の範囲において、請求項に記載された実施形態の何れも、いずれの組合せにおいて用いられてもよい。

本明細書の以下の記載において、数値的な特定の詳細が記載される。しかしながら、本発明の実施形態は、このような特定の詳細なしに実施可能である。他の実施例においては、既知の方法、構造及び技術が、本明細書の理解を阻害しないために、省略されている。

本発明の実施形態において、流動フォーカスを参照したり、流路又はマイクロ流路における粒子または細胞の流動２Ｄ又は３Ｄの閉じ込めを参照したりする。流動フォーカスは、例えば細胞の分離、濃縮又は分類といった多くのマイクロ流体技術において重要な要素である。

第１の態様において、本発明の実施形態は、流動中で粒子又は細胞を集束するフォーカス配置機構に関し、また流動フォーカスも参照する。そこで、配置機構は、少なくとも１つの流路と、流路において少なくとも部分的に音響場を閉じ込めるように構成される音響場の境界を備えた少なくとも１つの音響閉じ込め構造とを備える。流路は、粒子流の境界を備えた少なくとも１つの粒子閉じ込め構造を備え、粒子流の境界は、音響場の境界とは異なる。本発明の実施形態において、流路は、マイクロ流路である。

フォーカス配置機構はマイクロ流路チップであってもよく、少なくとも１つの流路は、マイクロ流路であってもよい。流路は、チップ内の流路であってもよい。流路は、種々の横断面（例えば矩形の横断面）を有してもよい。

本発明の実施形態において、音響閉じ込め構造は、特定の場所において音響場を閉じ込めるように構成される。本発明の実施形態に係るフォーカス配置機構は、音響場を発生させるトランスデューサを備えてもよい。このように生成された音響場は、音響閉じ込め構造において閉じ込められる場合がある。本発明の実施形態において、１つの周波数によって駆動される１つのトランスデューサは、フォーカス配置機構の音響閉じ込め構造の内部において音響場を発生させるために充分である。これにより、異なる流路において所望の定在波の分布を得ることが可能である。このことから、流路毎に個別の音響場の分布となるように音響場を閉じ込めるため、複数の流路が個別の音響閉じ込め構造を有する。定在波の分布は、例えば異なる流路において同一であってもよい。本発明の実施形態において、複数の音響閉じ込め構造による複数の音響場は、互いに関して制御される。トランスデューサは、フォーカス配置機構における音源として用いられる圧電性チップであってもよい。

本発明の実施形態において、フォーカス配置機構は、平面構造を有してもよく、この場合に流路は、平面構造において配置される。これにより、フォーカス効果の主な方向は、横断方向になる。

本発明の実施形態において、トランスデューサは、平面状のフォーカス配置機構の表面に対向して配置されてもよい。この場合、音響波は、主にフォーカス配置機構の表面に直交して放出されることとなる。他の方向に伝播される波のみが、音響閉じ込め構造の固有モードに対応する、音響閉じ込め構造中の音響波になり得る。

本発明の実施形態において、トランスデューサは、平面状のフォーカス配置機構の側部に配置されてもよい。これにより、横波の音響波が、トランスデューサによって生成される。しかしながら、側部エリアは、底部エリアよりも一層、小さく、このため、側部を通して音響波を伝送する効率も比較的低い。

よって、本発明の実施形態において、マイクロ流路の内部に配置されるマイクロマシンの超音波トランスデューサ（例えば容量性マイクロマシンの超音波トランスデューサ又は圧電性マイクロマシンの超音波トランスデューサ）であってもよい。この場合において、マイクロ流路は、製造されたマイクロマシンの超音波トランスデューサの上部に形成される。この構成は、トランスデューサがマイクロ流路の外部に配置される従来の構成と比較して、マイクロ流路により高い音響エネルギーを供給する効率を達成することができる。マイクロマシンの超音波トランスデューサは、フォーカス配置機構を通して、より制御された形態において横波の音響波を放出するように設計される。図１９は、このような容量性マイクロマシンの超音波トランスデューサ又は圧電性マイクロマシンの超音波トランスデューサ１９１０の採り得る構成の横断面を示す。ここで、マイクロ流路１９３０は、トランスデューサ１９１０の上部に形成され、音響的に硬性の境界１９２０（例えばガラス）は、マイクロ流路１９３０の壁として存在する。このようなトランスデューサを用いると、横波の定在波の音響場が、マイクロ流路において生成可能である。マイクロマシンのトランスデューサは、シリコン又はガラス基板１９４０の基板の表面上に製造されてもよく、マイクロ流路１９３０は、その上部に配置される。

生成される場は、バルク音響場（ＢＡＷ）であってもよい。音響振動の周波数が、少なくとも１つの流路における共鳴条件に一度、合致すると、定在波は、各マイクロ流路において横断的に生成可能である。

音響閉じ込め構造は、大域的であってもよいし、局所的であってもよい。局所的な音響閉じ込め構造の場合、１つよりも多いこのような構造が、同じ流路に対して存在してもよいし、及び／又は流路が１つよりも多い場合に、各流路が異なる音響閉じ込め構造を有してもよい。

本発明に係るフォーカス配置機構は、複数の流路を備えてもよい。この際、フォーカス配置機構は、フォーカス効果が全ての流路において実現できるように構成される。

この際の、本発明の実施形態の利点は、流路がチップの異なる位置にあったとしても、１つの動作周波数によって各流路に集束するために充分な定在波を得られる点である。これは、複数の音響閉じ込め構造により可能となる。本発明の有利な実施形態は、同じ定在波が得られ、これにより全ての流路において同じフォーカス効果を得られることである。

図１は、本発明の実施形態に係るフォーカス配置機構１００の概略図を示す。粒子又は細胞１４０は、液流１５０において流路１１０を通って流れている。本発明のこの例示の実施形態において、フォーカス配置機構１００は、３つの平行な流路１００を備える。

本例において、粒子流の境界１１２は、流路１１０の壁に対応している。この図に示すように、音響場の境界１２２は、粒子流の境界１１２とは異なる。

このように平行な流路を備えた実施形態において、１つの音響閉じ込め構造１２０における音響場は、他の音響閉じ込め構造１２０の音響場と干渉する場合がある。この際、本発明の実施形態の利点は、音響閉じ込め構造から放出する音響場を相殺するか、或いは少なくとも抑圧することが可能な点である。これにより、複数の音響閉じ込め構造を備えるマルチ流路システムにおいてカップリング効果を低減することが可能となる。この際、３つの流路全てにおいて粒子に作用する整合したフォーカス効果が得られる。

本発明に係る実施形態において、音響バリア１３０が、流路の間に存在する。このような音響バリアは、軟性の音響場の境界に対応する、低い音響インピーダンスのバリアであってもよいし、或いは高い音響インピーダンスのバリア（硬性の音響場の境界）であってもよい。これらの音響バリアによると、異なる流路間のクロストークが抑制される。

図１６は、従来の流路１１０であって、流路１１０の壁２３０が音響場の境界として且つ粒子流の境界として機能する流路１１０を示す。この従来技術の一例において、粒子流の境界と音響場の境界とは、同一である。流路の壁は、例えば水とは合致しない大きなインピーダンスを有するシリコン又はガラスなどで構成できる。

従来の流路における圧力場１７３０と音響放射力１７４０とを図１７に示す。

図１６に示す従来の流路では流路１１０により区切られて、粒子閉じ込め構造と音響閉じ込め構造とが同一である一方、本発明に係る実施形態では、粒子流の境界が、音響場の境界とは異なる。

粒子閉じ込め構造は、例えば、音響場にとって透明であり得る。このような透過層２１０は、図２に示す実施形態において壁の材料として用いられる。透過層２１０は、粒子流の境界１１２を形成する。このような層は、例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）又はフォトパターン可能な接着剤（ＰＡ材料）で構成できる。そのような場合、水の音響インピーダンスに近い音響インピーダンスを有することから、音響エネルギーの殆どは、壁にて失われることとなる。本発明に係る実施形態において、音響バリア１３０は、音響場の境界１１２を形成するように追加されてもよい。そのようなフォーカス配置機構の例示的な実施形態を図２に示す。図２は、本発明の実施形態に係るフォーカス配置機構における１つの音響閉じ込め構造を概略的に示す。図２に示す実施形態において、音響バリア１３０は、音響場を閉じ込めるために用いられ、且つそこで音響閉じ込め構造１２０において構成される。

本発明に係る実施形態において、音響閉じ込め構造は、音響場の反射体、吸収体又はアイソレータを備える。

このような反射体は、音響バリアであってもよい。音響バリアは、流路に隣接して、又は流路の近傍に配置されてもよいし、或いは伝播する音響波を反射するように用いられるキャビティであってもよい。

音響の流路又はキャビティ１１０は、例えばウエハ又はガラス片をエッチングして、上部に薄いガラス層などの被覆２２０をボンディングすることによって形成されてもよい。流路又はキャビティは、ＰＤＭＳ又はＰＡ材料などのポリマーのボンディングによる薄層によって作製することができる。これらのポリマーは、水と同様の音響インピーダンスを有する。

音響バリア１３０は、軟性のバリアであってもよいし（この場合、音響インピーダンスが、合致した壁よりも一層小さい）、硬性のバリアであってもよい（この場合、音響インピーダンスが、合致した壁よりも一層大きい）。例えば、ＰＤＭＳを合致した壁２１０として想定すると、空隙が、軟性のバリアとして用いられる。空気とＰＤＭＳ間の音響インピーダンスの顕著な差異により、殆どの音響エネルギーは、空気／ＰＤＭＳ界面１２２によって反射され、圧力の節が形成される。定在波は、特定の周波数において２つの空隙間に生成でき、これに対応して、部分的な定在波がキャビティ内に得られる。

本発明の実施形態の利点は、音響エネルギーが、音響場の境界１２２におけるバリア１３０上で反射される点にある。この際、波が散逸し減衰し得るチップ中で続いていかずに、音響エネルギーが、流路１１０中に残存する。これにより、キャビティ内での共鳴パワーがバリア１３０の追加によって増強するという本発明の実施形態の利点がある。

図３において上記の点を説明する。図３は、本発明の実施形態に係るフォーカス配置機構の音響閉じ込め構造において、位置の関数である圧力場を示す。この結果は、ＣＯＭＳＯＬ（有限要素法のソルバーであるシミュレーションソフトウェアのパッケージ）における固有周波数の解析に基づいている。Ｙ軸の単位はパスカルだが、圧力場の絶対値よりも分布が重要である。本発明に係る実施形態において、定在波の波形は、空隙の位置およびＰＤＭＳ層の幅に応じて（すなわち音響場の境界１２２の位置によって）調整できる。後述するように、このような構造は、本発明の実施形態において、流路中で連続した複数の音響閉じ込め構造を用いて、各音響閉じ込め構造の音響場を互いに制御する場合に用いられる。

図１８は、従来の５つの流路チップにおける圧力場の有限要素解析（ＣＯＭＳＯＬシミュレーション）を示す。これは、チップが横波の共鳴モードを取るとき、圧力場はチップ全体の共鳴によって決定されることを示している。このことは、マイクロ流路の壁がポリマーで構成される場合に極めて明白である。個別の流路における圧力場の分布は、チップにおける流路の位置に高く依存し、１つの周波数を用いることによって、全ての流路の中央に粒子を集束しながら複数の流路を共に駆動することを困難にする。このため、従来の５つの流路チップにおいて１つの固有モードにより、同じ定在波の分布を達成することは困難である。中央の流路がその共鳴モードにおいて機能する場合に、側方の流路は自身の共鳴周波数からシフトした周波数（駆動周波数）において動作する。現実には、各モードは特定のバンド幅を有し、１つの周波数によって全ての流路における集束を達成することは可能である。しかし、異なる流路においては、音響放射力および対応するフォーカス効果は違ったものとなる。

本発明に係る実施形態において、上記のような違いは、個別の流路の共鳴を増大させることにより、低減される。これは、異なる流路における共鳴を調整し、これによってチップ全体のカップリングを無視できるように設計された音響閉じ込め構造を提供することによって達成される。

よって、フォーカス配置機構が、音響場の境界が粒子流の境界とは異なる音響閉じ込め構造を備える本発明の実施形態の利点がある。図４は、本発明の実施形態に係る２つの平行な流路１１０を備えたフォーカス配置機構１００の概略的な横断面を示す。図４は、音響バリア１３０が異なる流路１１０間の音響カップリングを抑制するように使用可能であることを示す。音響バリア１３０は、壁２１０の薄層において伝播する音響波を遮断する。各流路１１０は局所的な構造を有し、共鳴周波数は、バリア１３０の音響場の境界１２２間の空間によって主に決定される。この本発明の例示的な実施形態においては、異なる位置における異なる流路１１０の僅かな周波数の変動のみが予測される。このことは、１つの動作周波数によって複数の流路のフォーカスを得ることを可能にする。本発明に係る実施形態において、この周波数の変動は、例えば５％よりも小さくできる。また、本例においても、音響場の境界１２２は、粒子流の境界１１２とは異なる。

本発明の実施形態において、要求される動作周波数は、流路の寸法によって、又は音響閉じ込め構造によって支配的になる。この共鳴周波数は、流路内部の位置に依存している。壁がポリマーで構成される場合、横断方向における共鳴は、非常に弱い。後述するように、流路がチップ全体にカップリングする場合、共鳴周波数は、顕著にシフトする。共鳴周波数のシフトは、チップにおける流路の位置に依存する。しかしながら、音響閉じ込め構造が共鳴を増強するバリアを備えた本発明の実施形態において、共鳴周波数は、バリアの間の空間によって支配的になる。このことから、バリアは、流体（即ち水）と違った、流路の壁の合致した材料よりも大きいインピーダンスを有する。よって、個別の流路においてより強い共鳴を得ることができる。

複数の流路を備えたフォーカス配置機構において、異なる流路の共鳴間に非均一性が存してもよく、これは本発明の実施形態に係る音響閉じ込め構造を用いて解決することができる。

上記の点について、下記の例を用いて説明する。

第１の流路の実際の共鳴周波数がｆ０＋ｆ１であるフォーカス配置機構を考える。ここで、ｆ０は、上記の位置における音響閉じ込め構造によって決定される名目上の周波数であり、ｆ１は、チップにおける流路の配置によって決定されるシフトされた周波数である（このシフトは、音響閉じ込め構造内部の領域と、チップ全体の残りの部分との間のカップリングに起因し、カップリングされたモードの理論により予測される）。

第２の流路による実際の共鳴周波数は、ｆ０’＋ｆ２であり、第３の流路による実際の共鳴周波数は、ｆ０”＋ｆ３等となる。周波数シフトｆ１，ｆ２，ｆ３は、流路の配置に依存している。このことから、本発明の実施形態において、音響閉じ込め構造は、実際の共鳴周波数に合わせるように寸法を設定されている。実用上、ｆ０，ｆ０’及びｆ０”は、本発明の実施形態において、音響閉じ込め構造の音響場の境界の間で同定される空間と近似的に等しくなる。本発明の実施形態において、流路の共鳴は増強され、これによって共鳴効果と比較してカップリング効果を低減することができる（即ちｆ１，ｆ２及びｆ３はｆ０，ｆ０’及びｆ０”に対して無視できる）。

このように、各流路における音響場の均一性が改善できるという本発明の実施形態の利点が得られる。この点は、音響場の境界が粒子流の境界とは異なることから、音響場の境界の設計によって達成できる。

本発明に係る実施形態において、特定の位置上での定在波の周波数は、流路の周りのバリアによって決定され、このため、要求される動作周波数も、流路の周りのバリアによって（即ち、音響場の境界の位置によって）決定される。バリアの距離を増大することにより、要求される動作周波数は低減される。

音響場の境界が粒子流の境界と一致するフォーカス配置機構は、流路の壁近傍の粒子に音響場が作用する力が制限されるという問題に直面し得る。これは、流路の壁付近の粒子の弱い共鳴によって生じる。流路の壁に近付くと、粒子に働く力をゼロ力に近似することもできる。これは、圧力場１７３０と音響放射力１７４０を示す図７に例示する、従来技術のフォーカス配置機構の場合である。

図５は、本発明の実施形態に係る３つの連続した局所的な音響閉じ込め構造を備えたフォーカス配置機構の概略図を示す。初期段階では、粒子は流路中でランダムに分布する。ゾーン１において、（音響場１２２によって規定される）バリア１３０を備えた音響閉じ込め構造１２０は、音響放射力が流路の壁において最大になるように設計される。ゾーン２において、音響閉じ込め構造１２０は、音響放射力が、既に中央に近付くよう集められた粒子に作用するように設計される。このことから、バリア１３０は、ゾーン１におけるバリアよりも中央の近くに配置されてもよく、これによって、最大の音響放射力が中央により近く位置することとなる。ゾーン３において、音響閉じ込め構造１２０は、音響閉じ込め場が、さらに中央近くに作用するように構成される。このことから、１組のバリア１３０は、ゾーン２におけるバリアよりも中央の近くに配置できる。よって、３つの異なるゾーンにおける音響場は、粒子が流路の中央に強制されるように、互いに制御される。本例において、粒子閉じ込め構造による粒子流の境界１１２は、流路１１０の壁に対応する。

本発明に係る実施形態において、音響閉じ込め構造の圧力の節、即ち定在波における最小（ゼロ）振幅の点の位置は、必ずしも流路の中央に位置しなくてもよく、中央の位置は、粒子及び細胞の局所閉じ込め、観測並びに解析において有利ではあり得る。

本発明に係る実施形態は、流路における粒子流を制限するように適用される粒子閉じ込め構造を備えてもよい。本実施形態において、粒子閉じ込め構造は、流路の壁とは異なる粒子流の境界１１２を備える。粒子の閉じ込め構造は、例えば、流路の壁から離れるように粒子を移動させてもよい。本発明の実施形態において、粒子の閉じ込め構造は、流路の壁または壁の一部を含んでもよい。本発明の実施形態において、一つよりも多くの流路があってもよく、本発明の実施形態において、流体が誘導されるマイクロ構造が存在してもよい。これらのマイクロ構造は、粒子の流動を制限するように適用される粒子の閉じ込め構造も、含んでもよい。粒子の閉じ込め構造は、壁を含んでもよい。また、粒子の閉じ込め構造は、粒子流を閉じ込めるピラーのアレイを備えてもよい。このようなピラーのアレイは、粒子流を閉じ込める一方、液流は閉じ込めない。この場合において、流体は、壁に沿ってもまだ流れることができるが、粒子はそうならない。

図６は、本発明の実施形態に係るピラーアレイ６１０を備えた流路１１０を示す。図６は、音響圧力場（即ち定在波）と音響放射力６４０とを示す。図６において、粒子に働く音響放射力６１０は、側壁上ではゼロだが、側壁から離れると最早セロとは異なっている。よって、マイクロピラーを導入することにより、音響フォーカスの速度を上げられるという利点がある。マイクロピラーの寸法が音響波長よりも一層小さい場合、マイクロピラーは音響場にとって殆ど不可視であり、所望の定在波の場が維持できる。よって、ピラーは、音響場の波長よりも顕著に小さくするべきである。ピラーは、可能な限り小さくすることが好ましい。これは、ピラーの製造における最小寸法によって制限される。例えば、ＰＡ材料を用いる場合、ＰＡピラーの径は、５〜１０μｍ程度の小ささであり得る。本発明に係る実施形態において、２つのピラー間の空間（又は隙間）は、２μｍと１００μｍの間であり、好ましくは５μｍと５０μｍの間である。

本発明の実施形態において、ピラーアレイは、粒子がマイクロピラーアレイを通過できないように設計される。このようなマイクロピラーは、粒子の運動領域を制限し、誘導するように用いることができる。

本発明の実施形態において、流路は、従来の硬性の壁の流路であってもよい（例えばシリコン又はガラス製）。本実施形態において、流路は、粒子の閉じ込め構造として機能する音響透過層によって部分的に充填されてもよい。図７及び図８は、このような音響透過層８１０を備えた流路を示す。音響透過層８１０を導入することにより、音響場の境界１２２は、粒子流の境界１１２とは異なっている。これにより、音響透過層は、粒子の閉じ込め構造として機能する。図７における破線の内側の領域は、従来の流路である。流路の硬性の壁は、音響閉じ込め構造である。

本発明に係る実施形態において、音響閉じ込め構造は、粒子閉じ込め構造と組み合わせられる。分離した音響閉じ込め構造と粒子閉じ込め構造とを組み合わせることにより、粒子の集束を向上できることが、本発明の実施形態の利点である。

図８は、圧力場８３０と音響放射力８４０を示す。図８において、粒子に働く音響放射力６１０は、音響場の境界１２２ではゼロだが、粒子流の境界１１２から離れると最早セロとは異なっている。よって、音響透過層８１０を導入することにより、音響フォーカスの速度を上げられるという利点がある。本発明のこの例示的な実施形態において、フォーカス配置機構１００は、音響場の境界１２２間の幅が音響場の波長の半分であるように、且つ側壁に対向する音響透過層は幅λ／８を有し、粒子流の境界１１２間で残る流路１１０の中央は、幅として波長の四分の一を有するように構成される。

本発明に係るフォーカス配置機構は、粒子閉じ込め構造との組み合わせにおいて音響閉じ込め構造を備えてもよい。これにより、流体的な及び音響的な条件が、粒子の閉じ込め性能の向上とは独立して調整できる。音響閉じ込め構造は、音響場を規定するための材料を含んでもよい。これらは、音響的に反射する材料であってもよい。本発明の実施形態において、異なる共鳴器は、音響閉じ込めの要素としての流路の異なる位置にあってもよい。本実施形態において、粒子閉じ込め構造は、流体の流路壁であってもよい。この場合、流体の流路壁は、液体及び粒子流によって規定される。これに加えて、ピラーが、粒子流を閉じ込めるように追加されてもよい。

本発明の実施形態には、第１のセクションにおいて粒子が流路の壁から流路の中央に向かって押し出されるという利点がある。

図９は、流路における層流の速度を（ｍ／ｓ単位で）示す。本図及び続く図は、従来の流路における流動の速度、音圧、及び音響放射力の分布を、本発明の実施形態に係る流路におけるものと比較して示す（絶対値は重要ではない）。最高速度は、＋＋＋を付して示しており、流路の入口にて達している。より低い速度（＋＋，＋）は、流路における後続で得られており、ゼロ速度（０）は、流路の側壁にて得られている。粒子は、層流の結果として流路の幅に渡ってランダムに分布する。音響放射力の理論によると、側壁の非常に近傍にある粒子は、放射力がゼロとなり、フォーカス速度が格段に遅くなる。

図１０は、流路における（＋＋，０，−−で示した）音響圧力場を（Ｐａ単位で）示す。

図１１は、流路の側壁に加えられた音響放射力を（Ｎ単位で）示す。

図１２は、本発明の実施形態に係るマイクロピラー６１０を備えた流路１１０における層流の速度を（ｍ／ｓ単位で）示す。

図１３は、本発明の実施形態に係るマイクロピラーを備えた流路における音響圧力場を（Ｐａ単位で）示す。図から分かるように、ピラーが有る場合と無い場合の音響圧力場は、（図１３と図１０を比較すると）同じである。

図１４は、本発明の実施形態に係るマイクロピラーを備えた流路における音響放射力を（Ｎ単位で）示す。図から分かるように、ピラーが有る場合と無い場合の音響圧力場は、（図１４と図１１を比較すると）同じである。

図１５は、本発明の実施形態に係るマイクロピラー６１０を備えた、又は備えていない流路における過渡的な粒子の軌跡の解析シミュレーションを示す。破線の水平線１５１０は、流路の中心線に対応する。曲線１５２０は、マイクロピラーから始まる時間の関数における粒子の軌跡に対応する。マイクロピラーの位置は、線１５４０によって示される。曲線１５３０は、流路の側壁から始まる時間の関数における粒子の軌跡に対応する。ｘ軸は秒単位の時間であり、ｙ軸は流路の一方の側壁からの距離である。直径１０μｍのポリスチレンの一粒子による過渡的な軌跡が示されている。開始位置は、流路１１０の境界と、マイクロピラーの境界とのそれぞれにある。シミュレーションは、ピラーアレイが在ることで、粒子が流路の中央に移動するまでの時間が一層短くなることを示している。この例示的な実施形態において、粒子がピラーアレイから始まって中央に移動するまでに略０．０２ｓかかっている。側壁から始まると略０．０５ｓになっている。

１００ フォーカス配置機構
１１０ 流路
１１２ 粒子流の境界
１２０ 音響閉じ込め構造
１２２ 音響場の境界
１３０ 音響バリア
６１０ ピラーのアレイ
８１０ 音響透過層

Claims (15)

1. 流動中の粒子又は細胞を集束するフォーカス配置機構（１００）であって、
   前記流動を誘導する少なくとも１つの流路（１１０）であって、粒子流の境界（１１２）を含む少なくとも１つの粒子閉じ込め構造を備える流路と、
   音響場を閉じ込めるように構成された音響場の境界（１２２）を含む少なくとも１つの音響閉じ込め構造（１２０）とを備え、
   前記音響場の境界（１２２）は、前記粒子流の境界（１１２）とは異なり、
   前記少なくとも１つの音響閉じ込め構造（１２０）が、前記流路（１１０）において音響場を少なくとも一部、閉じ込めるように、前記流路（１１０）に対して配置された
   フォーカス配置機構。
2. ２つの流路（１１０）を備え、各流路は、当該流路において音響場を少なくとも一部、閉じ込めるように構成された音響閉じ込め構造（１２０）を備える
   請求項１に記載のフォーカス配置機構（１００）。
3. 前記音響閉じ込め構造（１２０）の間に設けられた音響バリア（１３０）を備える
   請求項２に記載のフォーカス配置機構（１００）。
4. 少なくとも１つの音響閉じ込め構造（１２０）が、伝播する音響波を反射するように構成された音響バリア（１３０）を備える
   請求項１〜３のいずれか１項に記載のフォーカス配置機構（１００）。
5. 少なくとも１つの流路（１１０）が、２つの連続した音響閉じ込め構造（１２０）を備える
   請求項１〜４のいずれか１項に記載のフォーカス配置機構（１００）。
6. 前記粒子閉じ込め構造は、ピラーのアレイ（６１０）を備える
   請求項１〜５のいずれか１項に記載のフォーカス配置機構（１００）。
7. 前記粒子閉じ込め構造は、音響透過層（８１０）を備える
   請求項１〜５のいずれか１項に記載のフォーカス配置機構（１００）。
8. 前記少なくとも１つの音響閉じ込め構造（１２０）における前記音響場の境界（１２２）の間に音響場を発生させるように構成されたトランスデューサを備える
   請求項１〜７のいずれか１項に記載のフォーカス配置機構（１００）。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のフォーカス配置機構であって、流動中の細胞又は生体粒子を集束するフォーカス配置機構を備える
   診断装置。
10. 細胞又は粒子を含む液流をモニタする工業検査装置であって、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載のフォーカス配置機構であって、流動中の細胞又は粒子を集束するフォーカス配置機構を備える
    工業検査装置。
11. 流動中の粒子又は細胞を集束する方法であって、
    粒子流の境界を用いて粒子の運動を制限し、粒子の閉じ込められた流動を得ることと、
    前記粒子流の境界とは異なる音響場の境界を含む音響閉じ込め構造を用いて前記粒子の閉じ込められた流動において前記粒子を集束することと
    を含む方法。
12. 第１の音響場を印加することによって、第１の流路において前記粒子が集束され、第２の音響場を用いて第２の流路において前記粒子が集束される
    請求項１１に記載の方法。
13. 連続した音響場によって流路において粒子を連続して集束するための２つのステップを含み、
    第１のステップにおいて、第１の音響場によって前記粒子が前記粒子流の境界から離れ、
    第２のステップにおいて、第２の音響場によって前記粒子が前記流路において集束される
    請求項１１又は１２に記載の方法。
14. 音響場を用いて前記粒子を集束する前に流路において前記粒子の流動を制限するステップを含む
    請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. ピラーのアレイを用いて又は音響透過層を用いて、前記粒子の流動が制限される
    請求項１４に記載の方法。