JP2019528254A - 改善された5r−ベンジルオキシアミノピペリジン−2s−ギ酸エステル及びそのシュウ酸塩の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
アビバクタムはジアザビシクロオクタノン化合物の非β−ラクタム系抑制剤に属する。アビバクタムはA型(ESBLとKPCを含む)とC型のβ−ラクタマーゼを抑制することができる。アビバクタムは各種のセファロスポリンとカルバペネム系抗生物質とともに用いる場合、広域スペクトル抗菌活性を有し、特に、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを含む大腸菌とクレブス肺炎桿菌、
過剰なAmpC酵素を含む大腸菌及びAmpCと基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを同時に含む大腸菌に対する活性が顕著である。式Iはアビバクタムのナトリウム塩であり、そのCAS番号が1192491−61−4であり、化学名が[(1R,2S,5R)−2−(アミノカルボニル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル]硫酸ナトリウムであり、構造式が下記の式Iのように示される。
化合物III:N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III);
化合物IV:N−アルコキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV);
化合物V:ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エステル(V);
化合物VI:5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(VI);
目標生成物1:5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩(IIb);
目標生成物2:5R−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(IIа);
無機アルカリ又は有機アルカリにより提供されるアルカリ性条件下にて、10〜70℃の反応温度にてL−グルタミン酸又はL−グルタミン酸ナトリウム塩をクロロ酢酸と置換反応させ、N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)を調製して得るという工程(1)と、
酸性化試薬が存在する条件にて、N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)とアルコールとをエステル化反応させてN−アルコキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)を調製して得るという工程(2)と、
溶媒と強アルカリの作用下にて、N−アルコキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)は分子内での縮合反応が進み、縮合反応により得られる生成物は加水分解脱炭酸反応、エステル化反応が順番に進み、ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エステル(V)を調製して得るという工程(3)と、
得られるピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エステル(V)とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とが有機アルカリが存在する溶媒の中で縮合反応が進み、5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(VI)を得るという工程(4)と、
前記5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(VI)を選択的に還元してキラル分割することにより5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩(IIb)を得るという工程(5)とを含み、
前記工程(2)において、前記酸性化試薬は塩化チオニル又はトリホスゲンであり、
前記工程(3)において、前記溶媒はテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン又はメトキシシクロペンタンであり、前記加水分解脱炭酸反応は無機酸の作用下にて進むものであり、前記エステル化反応は塩化チオニル又はトリホスゲンとアルコールとの存在下にて進むものであることを特徴とする5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。
特に断らない限り、実施例で記載される「%」はいずれも質量百分率を意味するものとする。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに水150g、クロロ酢酸14.5gを加えて攪拌する;30%水酸化ナトリウムの水溶液を用いて系のpHを10〜11に調節する;L−グルタミン酸14.7g(0.10モル)を加え、30〜35℃にて4時間攪拌しながら反応させ、反応が終わった後冷却する。温度を0〜5℃に維持し、30%塩酸を滴下して系のpHを2〜3に調節し、ろ過し、アセトンを用いてそれぞれ10gの濾過ケークを2回洗浄し、乾燥させてHPLC純度が99.5%で且つ収率が90.2%であるN−カルボキシメチル−L−グルタミン酸18.5gを得る。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに水150g、クロロ酢酸14.5gを加えて攪拌する;20%炭酸ナトリウムの水溶液を用いて系のpHを10〜11に調節する;L−グルタミン酸モノナトリウム塩(味の素)16.9g(0.10モル)を加え、40〜45℃にて6時間攪拌しながら反応させ、反応が終わった後冷却する。温度を0〜5℃に維持し、30%塩酸を滴下して系のpHを2〜3に調節し、ろ過し、アセトンを用いてそれぞれ10gの濾過ケークを2回洗浄し、乾燥させてHPLC純度が99.6%で且つ収率が92.2%であるN−カルボキシメチル−L−グルタミン酸18.9gを得る。得られるN−カルボキシメチル−L−グルタミン酸をそれぞれ実施例3、4、5に用いる。
攪拌機、温度計、還流凝縮管(30%水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する)が配置される1000mLの四つ口フラスコにメタノール350g、N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)20.5g(0.10モル)、塩化チオニル60.0g(0.5モル)を加えて加熱し、60〜65℃にて7時間反応させる。20〜25℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、30分間置換した後、過剰な塩化チオニルとメタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なメタノール350g、炭酸カリウム34.5g(0.25モル)を加え、20〜25℃にて1時間攪拌する。ろ過し、それぞれ50gの濾過ケークをメタノールで2回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりメタノールを回収した後、減圧蒸留によりHPLC純度が99.5%で且つ収率が89.5%である無色透明液体N−メトキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジメチル(IV1)22.1gを得る。得られるN−メトキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジメチル(IV1)を実施例6に用いる。
攪拌機、温度計、還流凝縮管(30%水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する)が配置される1000mLの四つ口フラスコにエタノール400g、N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)20.5g(0.10モル)、トリホスゲン19.5g(0.2モル)を加えて加熱し、70〜75℃にて6時間反応させる。20〜25℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、30分間置換した後、エタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なエタノール400g、炭酸カリウム34.5g(0.25モル)を加え、20〜25℃にて1時間攪拌する。ろ過し、それぞれ50gの濾過ケークをメタノールで2回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりメタノールを回収した後、減圧蒸留によりHPLC純度が99.7%で且つ収率が92.3%である無色透明液体N−エトキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエチル(IV2)26.7gを得る。得られるN−エトキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエチル(IV2)を実施例7に用いる。
攪拌機、温度計、還流凝縮管(30%水酸化ナトリウム水溶液で吸収する装置に接続する)が配置される1000mLの四つ口フラスコにベンジルアルコール300g、N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)20.5g(0.10モル)、塩化チオニル60.0g(0.5モル)を加え、80〜85℃にて6時間反応させる。20〜25℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、1時間置換した後、過剰な塩化チオニルとベンジルアルコールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なベンジルアルコール400g、炭酸カリウム34.5g(0.25モル)を加え、20〜25℃にて1時間攪拌する。ろ過し、それぞれ100gの濾過ケークをベンジルアルコールで2回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりベンジルアルコールを回収した後、減圧蒸留によりHPLC純度が99.1%で且つ収率が91.6%である薄い黄色い透明液体N−ベンジルオキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジベンジル43.5gを得る。得られるN−ベンジルオキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジベンジル(IV3)を実施例8に用いる。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン200g、ナトリウムメトキシド6.0g(0.11モル)を加え、−5〜0℃まで冷却し、当該温度にてN−メトキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジメチル(IV1)24.5g(0.1モル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液を滴下し、滴下を終えた後、20〜25℃にて4時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、それぞれ50gの濾過ケークをテトラヒドロフランで2回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水100g、30%塩酸15g、1,2−ジクロロエタン200gを加え、20〜25℃にて攪拌しながら加水分解反応が2時間進む。次に、層化し、それぞれ50gの水層を1,2−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、当該有機相にメタノール200g、塩化チオニル30.0g(0.25モル)を加えて加熱して、60〜65℃にてエステル化反応が7時間進む。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン200g、ナトリウムエトキシド7.5g(0.11モル)を加え、−5〜0℃まで冷却し、当該温度にてN−エトキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエチル(IV2)(29.0g、0.1モル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液を滴下し、滴下を終えた後、20〜25℃にて4時間攪拌しながら反応させる。ろ過し、それぞれ50gの濾過ケークをテトラヒドロフランで2回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水100g、30%塩酸15g、1,2−ジクロロエタン200gを加え、20〜25℃にて攪拌しながら2時間反応させる。層化し、それぞれ50gの水層を1,2−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、当該有機相にエタノール300g、トリホスゲン30.0g(0.1モル)を加えて加熱して、60〜65℃にて7時間反応させる。20〜25℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、50分間置換した後、1,2−ジクロロエタンとエタノールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なエタノール350g、炭酸カリウム34.5g(0.25モル)を加え、20〜25℃にて1時間攪拌する。ろ過し、それぞれ50gの濾過ケークをメタノールで2回洗浄し、濾過液を合わせて、有機相を合わせて、常圧蒸留によりエタノールを回収した後、減圧蒸留によりGC純度が99.8%で且つ収率が89.2%である無色透明液体ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エチル(V2)15.2gを得る。得られたピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エチル(V2)を実施例10に用いる。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン200g、60%水素化ナトリウム4.1g(0.1モル)を加え、−5〜0℃まで冷却し、当該温度にてN−ベンジルオキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジベンジル(IV3)47.5g(0.1モル)のテトラヒドロフラン(20g)溶液を滴下し、滴下を終えた後、20〜25℃にて5時間攪拌する。ろ過し、それぞれ50gの濾過ケークをテトラヒドロフランで2回洗浄し、濾過液を合わせて、常圧蒸留によりテトラヒドロフランを回収した後、得られた固体に水100g、30%塩酸15g、1,2−ジクロロエタン200gを加え、20〜25℃にて攪拌しながら3時間反応させる。層化し、それぞれ100gの水層を1,2−ジクロロエタンで抽出し、有機相を合わせて、当該有機相にベンジルアルコール250g、塩化チオニル30.0g(0.25モル)を加えて加熱して、80〜85℃にて7時間反応させる。20〜25℃まで冷却し、窒素ガスで系中の塩化水素ガスを置換し、50分間置換した後、過剰な塩化チオニル、1,2−ジクロロエタンとベンジルアルコールを蒸留により回収し、次に残り物に新鮮なベンジルアルコール350g、炭酸カリウム34.5g(0.25モル)を加え、20〜25℃にて1時間攪拌する。ろ過し、それぞれ100gの濾過ケークをベンジルアルコールで2回洗浄し、濾過液を合わせて、減圧蒸留によりベンジルアルコールを回収した後、さらに減圧蒸留によりGC純度が99.5%で且つ収率が88.6%である薄い黄色い無色透明液体ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸ベンジル(V3)20.6gを得る。得られたピペリジン−5−オン−2S−ギ酸ベンジル(V3)を実施例11に用いる。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル220g、ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸メチル(V1)25.0g(0.16モル)、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩27.0g(0.17モル)、トリエチルアミン18.2g(0.18モル)をそれぞれ加える。50〜55℃にて4時間攪拌しながら反応させ、冷却し、水100gを加え、層化し、それぞれ25gの有機相層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機相中の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりGC純度が98.0%で且つ収率が98.5%である薄い黄色い透明液体5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸メチル(VI1)を得る。得られた5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸メチル(VI1)を実施例12に用いる。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに1,2−ジクロロエタン250g、ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エチル(V2)26.0g(0.16モル)、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩26.0g(0.16モル)、トリエチルアミン17.2g(0.17モル)をそれぞれ加える。50〜55℃にて4時間攪拌しながら反応させ、冷却し、水100gを加え、層化し、それぞれ25gの有機相層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機相中の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりGC純度が98.2%で且つ収率が98.5%である薄い黄色い透明液体5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エチルを得る。得られた5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エチル(VI2)を実施例13に用いる。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル250g、ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸ベンジル(V3)37.0g(0.16モル)、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩27.0g(0.17モル)、トリエチルアミン18.2g(0.18モル)をそれぞれ加える。60〜65℃にて4時間攪拌しながら反応させ、冷却し、水100gを加え、層化し、それぞれ25gの有機相層を飽和食塩水で2回洗浄し、有機相中の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりGC純度が98.0%で且つ収率が99.5%である薄い黄色い透明液体5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸ベンジルを得る。得られた5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸ベンジル(VI3)を実施例14に用いる。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル200g、5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸メチル(VI1)21.0g(0.08モル)を加え、−20℃にて濃硫酸40.3g(0.4モル)を滴下し、滴下を終えた後1時間攪拌する。
−20℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム38.0g(0.18モル)を加え、−20℃〜−15℃にて5時間攪拌しながら反応させる。温度を−10℃以下に維持し、水100gを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ25gの有機相層を飽和食塩水で2回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル80g、メタノール40g、シュウ酸二水合物10.4g(0.08モル)を加え、45℃まで加熱し、1時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル/メタノール(2:1)の混合液を用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル50gを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する5−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸メチルシュウ酸塩(IIb1)を得、そのキラルHPLC純度が99.5%で且つ総収率が63.5%(L−グルタミン酸ナノナトリウム塩(即ち味の素)の投入で算出した総収率)である。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル200g、5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エチル(VI2)22.0g(0.08モル)を加え、−20℃にて濃硫酸40.3g(0.4モル)を滴下し、滴下を終えた後、1時間攪拌する。−20℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム38.0g(0.18モル)を加え、−20℃〜−15℃にて5時間攪拌しながら反応させる。温度を−10℃以下に維持し、水100gを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ25gの有機相層を飽和食塩水で2回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル80g、メタノール40g、シュウ酸二水合物10.4g(0.08モル)を加え、45℃まで加熱し、1時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル/メタノール(2:1)の混合液を用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル50gを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する5−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸エチルシュウ酸塩(IIb2)を得、そのキラルHPLC純度が99.6%で且つ総収率が65.4%(L−グルタミン酸ナノナトリウム塩(即ち味の素)の投入で算出した総収率)である。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル200g、5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸ベンジル(VI3)27.0g(0.08モル)を加え、−20℃にて濃硫酸40.3g(0.4モル)を滴下し、滴下を終えた後、1時間攪拌する。−20℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム38.0g(0.18モル)を加え、−20℃〜−15℃にて5時間攪拌しながら反応させる。温度を−10℃以下に維持し、水100gを加えてクエンチを行い、アンモニア水で中和する。層化し、それぞれ25gの有機相層を飽和食塩水で2回洗浄する。有機相を濃縮して溶媒を回収し、次に得られた残り物に酢酸エチル80g、メタノール40g、シュウ酸二水合物10.4g(0.08モル)を加え、45℃まで加熱し、1時間攪拌した後、冷却してろ過する。まず酢酸エチル/メタノール(2:1)の混合液を用いて濾過ケークを洗浄し、次に酢酸エチル50gを用いて洗浄する。真空乾燥し、単一の異性体を有する5−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸ベンジルシュウ酸塩(IIb3)を得、そのキラルHPLC純度が99.5%で且つ総収率が65.0%(L−グルタミン酸ナノナトリウム塩(即ち味の素)の投入で算出した総収率)である。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル300g、5−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸メチルシュウ酸塩(IIb1)42.5g(0.12モル)、濃度が20%の重炭酸ナトリウム溶液100g(0.24モル)を加え、30〜35℃にて攪拌しながら2時間反応させる。層化し、それぞれ60gの水層を酢酸エチルで2回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ50gの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりGC純度が99.8%で且つ収率が97.3%である薄黄色い粘性の油状物5R−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸メチルを得る。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル300g、5−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸メチルシュウ酸塩(IIb2)44.0g(0.12モル)、濃度が20%の重炭酸ナトリウム溶液100g(0.24モル)を加え、20〜25℃にて攪拌しながら2時間反応させる。層化し、それぞれ60gの水層を酢酸エチルで2回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ50gの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりGC純度が99.5%で且つ収率が96.8%である薄黄色い粘性の油状物5R−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸エチルを得る。
攪拌機と温度計が配置される500mLの四つ口フラスコに酢酸エチル350g、5−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸ベンジルシュウ酸塩(IIb2)51.0g(0.12モル)、濃度が20%の重炭酸ナトリウム溶液100g(0.24モル)を加え、30〜35℃にて攪拌しながら3時間反応させる。層化し、それぞれ100gの水層を酢酸エチルで2回抽出する。有機相層を合わせて、それぞれ50gの当該有機相層を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄する。得られた有機相の溶媒を回収した後、減圧蒸留によりGC純度が99.6%で且つ収率が96.5%である薄黄色い粘性の油状物5R−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸ベンジルを得る。
Claims (10)
- 無機アルカリ又は有機アルカリにより提供されるアルカリ性条件下にて、10〜70℃の反応温度にてL−グルタミン酸又はL−グルタミン酸ナトリウム塩をクロロ酢酸と置換反応させ、N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)を調製して得るという工程(1)と、
酸性化試薬が存在する条件にて、N−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)とアルコールとをエステル化反応させてN−アルコキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)を調製して得るという工程(2)と、
溶媒と強アルカリの作用下にて、N−アルコキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)は分子内での縮合反応が進み、縮合反応により得られる生成物は加水分解脱炭酸反応、エステル化反応が順番に進み、ピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エステル(V)を調製して得るという工程(3)と、
得られるピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エステル(V)とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とが有機アルカリが存在する溶媒の中で縮合反応が進み、5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(VI)を得るという工程(4)と、
前記5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(VI)を選択的に還元してキラル分割することにより5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩(IIb)を得るという工程(5)とを含み、
前記工程(2)において、前記酸性化試薬は塩化チオニル又はトリホスゲンであり、
前記工程(3)において、前記溶媒はテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン又はメトキシシクロペンタンであり、前記加水分解脱炭酸反応は無機酸の作用下にて進むものであり、前記エステル化反応は塩化チオニル又はトリホスゲンとアルコールとの存在下にて進むものである
ことを特徴とする5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(1)における前記無機アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は酢酸カルシウムからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記L−グルタミン酸ナトリウム塩はL−グルタミン酸モノナトリウム塩又はL−グルタミン酸ジナトリウム塩である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(1)における前記クロロ酢酸と無機アルカリ又は有機アルカリとL−グルタミン酸又はL−グルタミン酸ナトリウム塩とのモル比が(1.0〜3.0):(1.0〜4.0):1であり、好ましくは、工程(1)における前記反応温度が25〜55℃である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(2)において塩化チオニルを酸性化試薬として用いる場合、塩化チオニルとN−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)とのモル比が(3.0〜6.0):1であり、前記エステル化反応の温度が30〜95℃であり、好ましくは工程(2)においてトリホスゲンを酸性化試薬として用いる場合、トリホスゲンとN−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)とのモル比が(1.0〜2.0):1であり、前記エステル化反応の温度が50〜100℃である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(2)における前記アルコールはメタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、n−ペンタノール、イソペンタノール、t−ペンタノール、ヘキサノールからなる群より一つを選択するか、或いはベンジルアルコール、オルト−メチルベンジルアルコール、パラ−メチルベンジルアルコールからなる群より一つを選択し、好ましくは、前記アルコールとN−カルボキシメチル−L−グルタミン酸(III)との質量比が(1〜30):1である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(3)における前記溶媒とN−アルコキシカルボキシメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)との質量比が4:1〜20:1であり、前記強アルカリは水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−t−ブトキシド、カリウム−t−ブトキシド又はナトリウムベンジルオキシドであり、好ましくは、前記強アルカリとN−アルコキシカルボキシメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)とのモル比が(1.0〜2.0):1である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(3)における加水分解脱炭酸反応の温度は20〜60℃であり、エステル化反応に用いられるアルコールはメタノール、エタノール又はベンジルアルコールであり、当該アルコールとN−アルコキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)との質量比が(1〜30):1であり、塩化チオニル又はトリホスゲンとN−アルコキシカルボニルメチル−L−グルタミン酸ジエステル(IV)とのモル比が(0.3〜3.0):1であり、前記エステル化反応の温度は50〜100℃である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(4)における前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記有機アルカリはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−n−ブチルアミンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記溶媒とピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エステル(V)との質量比が4:1〜12:1であり、前記ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩とピペリジン−5−オン−2S−ギ酸エステル(V)とのモル比が(0.9〜1.5):1であり、前記反応温度は40〜80℃である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 工程(5)における前記選択的還元は濃硫酸の存在で酢酸エチルに還元剤を加えて進むものであり、好ましくは、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、トリシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリプロピオニルオキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、トリシアノ水素化ホウ素カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素カリウム又はトリプロピオニルオキシ水素化ホウ素カリウムであり、好ましくは、前記還元剤と5−ベンジルオキシイミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(VI)とのモル比が(2.0〜4.0):1である
請求項1に記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩の調製方法。 - 請求項1ないし9のいずれかに記載の5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩を調製する工程と、且つ溶媒の中で得られる5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩(IIb)をアルカリで中和させることにより5R−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(IIа)を得るという工程を含み、
前記溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエンからなる群より選ばれた一つ又はそれらの組み合わせであり、前記溶媒と化合物(IIb)との質量比が4:1〜12:1であり、好ましくは、前記アルカリと5R−ベンジルオキシアミノピぺリジン−2S−ギ酸エステルシュウ酸塩(IIb)とのモル比が(1.5〜3.0):1である
ことを特徴とする5R−ベンジルオキシアミノピペリジン−2S−ギ酸エステル(IIа)の調製方法。
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