JP2019525175A - 細胞集団の推定 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)健常コントロール集団の平均+2(またはそれ以上)標準偏差を超える、全CD64の上昇、
(2)健常コントロール集団の平均+3標準偏差を超える、NEの上昇、
(3)NEに対するCD64の上昇(この場合、NEレベルが約5μg/ml未満、またはより好ましくは約2.5μg/ml未満であり(図10、図11)、それによって、健常対象についてのCD64対NEに関する最良適合方程式に関連してCD64の正常レベルの上限が規定され、1.5などの適切な係数を乗じ(図11)、好中球減少性と定義されると思われ、したがって、(1)で検出される全CD64の上昇をもたらすのに十分な好中球を有さない患者を含む)。
(i)場合により、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と試料を接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、試料中のCD46の相対レベル及びNNMの相対レベルを決定するステップ
を含む。
(i)場合により、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と試料を接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、試料中のCD46の相対レベル及びNNMの相対レベルを決定するステップ、ならびに
(v)コントロール(例えば、健常)または超正常レベルの好中球CD64/活性化を含むとして、試料を直接的または間接的にスコア化するステップ
を含む。
(i)場合により、患者由来の好中球を含む検査試料を、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、試料中のCD46の相対レベル及びNNMの相対レベルを決定するステップ
を含む。
(i)場合により、患者由来の好中球を含む検査試料を、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、試料中のCD46の相対レベル及びNNMの相対レベルを決定するステップ、ならびに
(v)試料を直接的または間接的にスコア化し、それにより、敗血症もしくは重症の感染症について示されていないとして、または敗血症または重症の感染症について示されるとして患者をスコア化するステップ
含む。
(i)場合により、患者由来の好中球を含む検査試料を、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、試料中のCD46及びNNMの(相対)レベルを決定するステップ、ならびに
(v)試料を直接的または間接的にスコア化し、それにより、敗血症もしくは重症の感染症について示されていないとして、または敗血症または重症の感染症について示されるとして患者をスコア化するステップであって、(i)コントロール集団に対して平均+2またはそれ以上の標準偏差を超えるCD64の上昇、(ii)コントロール集団に対して平均+3またはそれ以上の標準偏差を超えるNNMの上昇、及び(iii)NNMに対するCD64の上昇の1つまたは2つまたは3つを含むとして、検査試料をスコア化することを含む、ステップ
を含む。
(a)通信ネットワークを介して、使用者から、検査試料中のCD64及びNNMのレベルの形態のデータを受け取ること、
(b)CD64及びNNMのレベル及び/または比をあらかじめ決定されたコントロールレベル由来のものと比較することによって、スコアまたは疾患インデックス値を提供するアルゴリズムを介して、対象データを処理すること
を含む。
(i)場合により、好中球を溶解するまたは可溶化する薬剤と試料を接触させること、
(ii)試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体を形成する結合剤、及び試料中の好中球マーカーに特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体を形成する第2の結合剤と試料を接触させること、ならびに
(iii)ステップ(ii)由来の各複合体の相対量を測定及び決定して、試料中の好中球あたりのCD64の平均量を示すまたは表す修正CD64インデックス(CD64対NNMの比)を得ること
を含む。
(ii)場合により、好中球を溶解するまたは可溶化する薬剤と前記試料を接触させること、
(iii)前記試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体を形成する結合剤、及び前記試料中の好中球マーカーに特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体を形成する第2の結合剤と前記試料を接触させること、ならびに
(iV)ステップ(ii)由来の各複合体の相対量を測定及び決定して、前記試料中の好中球あたりのCD64の平均量を示す修正CD64インデックス(比)を得ること
含む、前記アッセイ。
使用するELISAキット:
商品銘柄:Human FCGR1A/CD64キット
カタログ番号:LS−F4795
企業名:LS Bio
商品銘柄:PMN Elastase Human ELISAキット
カタログ番号:ab119553
企業名:Abcam
使用する抗体及び組換えタンパク質:
商品銘柄:好中球エラスターゼ、組換えタンパク質
カタログ番号:MBS957715
企業名:MyBioSource
商品銘柄:Supplyヒト好中球エラスターゼ
カタログ番号:INHE
企業名:Cardinal Bioresearch
商品銘柄:抗好中球エラスターゼ抗体マウスモノクローナル
カタログ番号:ab41179
企業名:Abcam
商品銘柄:抗好中球エラスターゼ抗体ウサギポリクローナル
カタログ番号:ab126154
企業名:Abcam
商品銘柄:抗好中球エラスターゼ抗体(ビオチン)
カタログ番号:ab79962
企業名:Abcam
商品銘柄:組換えヒトCD64
カタログ番号:1257−FC
企業名:R&D Systems
商品銘柄:抗CD64抗体[10.1](ビオチン)
カタログ番号:ab27928
企業名:Abcam
商品銘柄:抗CD64抗体ウサギポリクローナル
カタログ番号:ab95244
企業名:Abcam
商品銘柄:抗CD64抗体[3D3]マウスモノクローナル
カタログ番号:ab140779
ポイントオブケア(POC)に有用な、フローサイトメトリーベースの好中球活性化アッセイの代替法の開発。CD64対NNMの比を使用する、イムノアッセイカットオフの評価。
さらなる開発を記載し、特に、全CD64及び全NNMレベル(すなわち、内部及び外部のレベル)の有用性及び敗血症の診断における異なるカットオフの決定を記載する。
本明細書に記載されるアッセイの有用性をより良く理解ために、敗血症患者及び健常対象のサブセットを、好中球におけるCD64の細胞表面発現をフローサイトメトリーによって測定する市販のLeuko64アッセイを使用して調べた。
参考文献
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19. van der Poel.J.Immunol.186(5):2699−704,2011.
Claims (34)
- 敗血症または重症の感染症の診断を補助するのに適した、検査試料の好中球活性化を評価するためのイムノアッセイであって、
(i)場合により、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と前記試料を接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、前記試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と前記試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、前記試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と前記試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、前記試料中のCD46の相対レベル及びNNMの相対レベルを決定するステップ、ならびに
(v)コントロール(例えば、健常)または超正常レベルの好中球CD64/活性化を含むとして、前記試料を直接的または間接的にスコア化するステップ
を含む、前記アッセイ。 - 患者/対象における敗血症または重症の感染症の診断を補助するためのイムノアッセイであって、
(i)場合により、前記患者由来の好中球を含む検査試料を、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、前記試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と前記試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、前記試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と前記試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、前記試料中のCD46の相対レベル及びNNMの相対レベルを決定するステップ、ならびに
(v)前記試料を直接的または間接的にスコア化し、それにより、敗血症もしくは重症の感染症について示されていないとして、または敗血症または重症の感染症について示されるとして、前記患者をスコア化するステップ
を含む、前記アッセイ。 - ステップ(i)が、CD64の全体の(すなわち、内部及び外部の)量が決定されるように、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と前記試料を接触させることを含む、請求項1または2に記載のアッセイ。
- 前記試料が全血液細胞試料である、請求項1または2または3に記載のアッセイ。
- 前記試料が、単球またはマクロファージなどの1種または複数の白血球が除かれるか、除かれている、請求項1または2に記載のアッセイ。
- ステップ(v)が、前記検査試料中のCD64及び/またはNNMのレベルを、コントロールの健常試料からあらかじめ決定されたそれぞれのCD64及び/またはNNMレベルと比較することを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のアッセイ。
- ステップ(v)が、前記検査試料からCD64とNNMの比(CD64:NNM)を決定することを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のアッセイ。
- ステップ(v)が、CD64レベルが健常コントロール集団のあらかじめ決定された平均+2またはそれ以上の標準偏差を超える場合、好中球活性化または敗血症もしくは重症の感染症をスコア化することを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のアッセイ。
- ステップ(v)が、NNMレベルが健常コントロール集団のあらかじめ決定された平均NNMレベル+3またはそれ以上の標準偏差を超える場合、好中球活性化または敗血症をスコア化することを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のアッセイ。
- ステップ(v)が、選択されたコントロール集団のCD64対NNMに対する最良適合線のあらかじめ決定された倍数と比較して、前記検査試料由来のNNMレベルに対してCD64が上昇している場合、好中球活性化または敗血症もしくは重症の感染症をスコア化することを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 患者/対象における敗血症または重症の感染症の診断または予後を補助するためのイムノアッセイであって、
(i)場合により、前記患者由来の好中球を含む検査試料を、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と接触させるステップ、
(ii)(i)と同時にまたは連続して、前記試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体aを形成する結合剤と前記試料を接触させるステップ、
(iii)(i)及び/または(ii)と同時にまたは連続して、前記試料中の好中球数マーカー(NNM)に特異的に結合し、好中球マーカー−結合剤複合体bを形成する第2の結合剤と前記試料を接触させるステップ、
(iv)複合体a及び複合体bの量を用いて、前記試料中のCD46及びNNMの(相対)レベルを決定するステップ、ならびに
(v)前記試料を直接的または間接的にスコア化し、それにより、敗血症もしくは重症の感染症について示されていないとして、または敗血症または重症の感染症について示されるとして患者をスコア化するステップであって、(i)コントロール集団に対して平均+2またはそれ以上の標準偏差を超えるCD64の上昇、(ii)コントロール集団に対して平均+3またはそれ以上の標準偏差を超えるNNMの上昇、及び(iii)NNMに対するCD64の上昇の1つまたは2つまたは3つを含むとして、前記検査試料をスコア化することを含む、ステップ
を含む、前記アッセイ。 - ステップ(i)が、CD64の全体の(すなわち、内部及び外部の)量が決定されるように、好中球を透過処理するまたは可溶化する薬剤と前記試料を接触させることを含む、請求項11に記載のアッセイ。
- 前記選択されたコントロール集団が新生児対象の集団である、請求項11または12に記載のアッセイ。
- CD64/NNM比が、前記検査試料中の前記NNMの量の関数としてあらかじめ決定されたカットオフレベル(好中球数に対して内部補正される)を超える場合、超正常量の好中球CD64/活性化を有するとして前記対象を診断することを含む、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記試料中のCD64対NNMの比が、前記試料中のNNMのレベルを使用して決定された試料中の好中球の数に対して内部補正される、請求項7に記載のアッセイ。
- 前記NNMが、好中球エラスターゼ(NE)、ラクトフェリン、ミエロペルオキシダーゼ及びヒト好中球リポカリンから選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載のアッセイ。
- ポイントオブケアアッセイである、請求項1から16のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 酵素結合免疫吸着(ELISA)型、フローサイトメトリー、ビーズアレイ、ラテラルフロー、カートリッジ、マイクロ流体またはイムノクロマトグラフィーベースの方法などである、請求項1から17のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 前記結合剤が、抗体またはそれらの抗原結合性断片もしくは誘導体、抗原結合コンストラクト、例えば、アフィマー、アプタマーまたはリガンドまたはそれらの結合部分である、請求項1から18のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 前記結合剤が支持体上に固定化される、請求項1から19のいずれか一項に記載のアッセイ。
- ステップ(ii)において、イムノアッセイデバイスの試料部に前記試料を加えることによって、前記試料をステップ(ii)及び(iii)の前記結合剤と接触させ、ここで、前記デバイスの試料部が、前記デバイスの間隔をおいて配置された捕獲部に作動可能に連結され、これによって、前記試料の成分が前記デバイスの試料部から前記デバイスの捕獲部へ流れ、及び前記デバイスの捕獲部を通って流れ、ここで、1つの捕獲部が、前記試料中のCD64に特異的に結合する前記結合剤を含み、その結果、前記CD64が前記結合剤によって捕獲されて、前記捕獲部で結合剤−CD64複合体が形成され、第2の捕獲部が、前記試料中のNNMに特異的に結合する前記結合剤を含み、その結果、前記NNMが前記結合剤によって捕獲されて、前記捕獲部で結合剤−好中球数マーカー複合体が形成される、請求項1から20のいずれか一項に記載のアッセイ。
- CD64複合体の量及びNNM結合剤複合体の量が、それぞれCD64またはNNMに結合し、視覚的にまたは機器によって定量化することができる検出可能なシグナルを直接的または間接的に発生する、抗体もしくは抗原結合性断片、リガンド、アプタマーまたはアフィマーなどの結合剤を使用して検出される、請求項1から21のいずれか一項に記載のアッセイ。
- CD64及びNNMの観察される量/レベルに基づくデータを入力する、及び場合により、先行請求項で定義されたものなどの本明細書に開示する診断アルゴリズムに従って、コントロール対象/集団由来のデータを含むデータベースに対して前記データを管理する/処理するために、ソフトウェアを含む前記機器が使用される、請求項22に記載のアッセイ。
- 前記結合剤が、検出可能なシグナルを発生する、検出可能なマーカーまたは検出可能なマーカーを含むマイクロ粒子にコンジュゲートしている、請求項1から23のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 前記捕獲部が検査ラインである、請求項21〜24のいずれか一項に記載のアッセイ。
- 前記敗血症が新生児敗血症である、請求項1〜25のいずれか一項に記載のアッセイ。
- (i)試料部に作動可能に連結されたマイクロチャネルまたは多孔性膜、2つ以上の捕獲(検査)部、ならびに場合により、以下;コンジュゲート(検出マーカー)部、吸着部、適切なコントロール部及び細胞溶解、希釈、可溶化剤部の1つまたは複数を含むイムノアッセイ(例えば、POC)デバイス、ならびに(ii)前記試料中のCD64に特異的に結合し、CD64−結合剤複合体を形成する結合剤、及び前記試料中のNNMに特異的に結合し、NNM−結合剤複合体を形成する第2の結合剤(ここで、前記結合剤は別々の捕獲部に固定化される、及び/またはコンジュゲート部内に含まれる)、ならびに(iii)場合により、敗血症または重症の感染症の診断を補助するのに適した好中球活性化について検査試料を評価するためにキットまたは成分を使用するための指示書を含む、診断のキットまたは成分。
- 前記試料部が好中球溶解薬剤/溶液を含むか使用時に含む、請求項27に記載のキットまたは診断。
- 前記結合剤が、抗原結合コンストラクト、例えば、アフィマー、アプタマー、リガンド、あるいは抗体またはそれらの抗原結合性断片もしくは誘導体である、請求項27または28に記載のキットまたは診断。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載のアッセイで使用するための、請求項27〜29キットまたは診断。
- 請求項27または28の一項に記載の診断の成分を含む、ポイントオブケアデバイス。
- 試料中の好中球(白血球)の表面上の細胞表面CD64のレベルを測定することによって、試料の好中球(白血球)活性化を評価するアッセイの感度及び/または特異性を増強するためのアッセイステップであって、CD64結合剤を使用して前記試料中の細胞内及び表面のCD64(全CD64)の検出を可能にするために、好中球(白血球)を透過処理する/可溶化することによって、前記試料中のCD64の全レベルを測定することを含む、前記アッセイステップ。
- 試料中の好中球(白血球)の表面上の細胞表面CD64のレベルを測定することによって、試料の好中球(白血球)活性化を評価するアッセイの感度及び/または特異性を増強するためのアッセイステップであって、前記試料中の細胞内及び表面のCD64及びNNMの検出を可能にするために、好中球(白血球)を透過処理する/可溶化することによって、前記試料中のCD64及びNNMの全レベルを測定することを含む、アッセイステップ。
- 前記アッセイステップが、フローサイトメトリー定量化技法、マイクロ流体、カートリッジ、IFA、ELISA型及びラテラルフローデバイスの1つまたは複数を、場合により、好中球活性化を評価するためのリーダー機器及び/または関連するソフトウェアとともに用いるアッセイのものである、請求項32または33に記載のアッセイ。
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