JP2019524803A - スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物及びその組成物、調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
腫瘍抑制タンパク質p53は、腫瘍の発展の防止において重要な役割を果たす。約50%のヒトの癌では、p53タンパク質をコードする遺伝子が変異又は欠失を生じることによって、転写活性及び腫瘍抑制タンパク質の機能が不活性化される。残りの50%の場合、p53とヒト・マウス二重微小染色体2(MDM2)タンパク質との間での直接作用は、野生型p53の機能の阻害において重要な役割を果たす。小分子を用いてMDM2−p53間の相互作用を干渉することは、新たな癌治療の策略として考えられる。
本発明の別の目的は、抗腫瘍医薬組成物を提供することである。
本発明のまた別の目的は、癌治療薬の調製における上記のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、癌の治療方法を提供することである。
(I)
一般式Iにおいて、
Y1、Y2、Y3及びY4はそれぞれ独立してH及びハロゲンから選ばれ、
R1はH及びC1−C5アルキル基から選ばれ、
R2はH、C1−C5アルキル基及びC1−C5アルコキシ基から選ばれ、
R3はC1−C10アルキル基及びC2−C10アルケニル基から選ばれ、
nは1〜80の整数である。
(III)
(IV)
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3及びnは上記と同義である。
本発明のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩によれば、好ましい実施形態において、前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物は、下記の一般式IIで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物であることが好ましい。
(II)
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2及びnは上記と同義である。
Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立してH、F及びClから選ばれることが好ましい。
R1は、好ましくはH及びC1−C3アルキル基から選ばれ、また、より好ましくはメチル基又はエチル基、最も好ましくはメチル基である。
R2は、好ましくはC1−C5アルコキシ基から選ばれ、また、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、最も好ましくはメトキシ基である。
R3は、好ましくはC1−C6アルキル基から選ばれ、また、より好ましくはペンチル基であり、最も好ましくはネオペンチル基である。
nは、好ましくは1〜60の整数、より好ましくは2〜50の整数、最も好ましくは3〜50の整数である。
(III)
(IV)
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3及びnは上記と同義である。
ここで、一般式IIIで表されるスピロインドロン系化合物は、WO2011/067185A1及びWO2011/134925A1に記載の方法を参照して調製することができる。
一般式IVで表される化合物は、例えば以下の反応により調製することができる。
0℃で3−メトキシ安息香酸メチル(83.0g、500mmol)のH2SO4(70wt%、200ml)溶液にHNO3(65wt%、40ml)を滴下し、得られた混合物を終夜撹拌し、その後、氷水に注入した。このようにして得られた混合物を濾過し、得られた固形ケーキを水で洗浄し(3×300ml)、黄色の固体として4−ニトロ−3−メトキシ安息香酸メチル(84.4g、収率80%)を得た。
4−ニトロ−3−メトキシ安息香酸メチル(84.4g、400mmol)のエタノール(1500ml)溶液を、Pd/炭素(10%Pd、5.35g)触媒の存在下で、H2雰囲気中で5時間撹拌し、その後、この反応液をセライト(R)珪藻土により濾過して触媒を除去し、溶剤を真空下で蒸発させ、灰白色の固体を得て、この灰白色の固体をメタノールで再結晶し、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチル(70.95g、392mmol、収率98%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55(dd,J=8.2Hz, 1.4Hz,1H),7.45(d,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),4.22(s,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H);
MS:C9H12NO3([M+H]+)計算値:182;実測値:182。
N2雰囲気中で、2−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(8.75g,50mmol)、Et3N(60mmol)の塩化メチレン(DCM)(150ml)と塩化アセチル(60mmol)の溶液を室温で1時間攪拌し、その後、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチル(9.05g、50mmol)のエタノール(100ml)溶液を添加し、得られた混合物を終夜攪拌した。次いで、反応液に200mlの水を添加し、この反応混合物をDCMで抽出し(2×150ml)、有機層を合わせ、そして、水で洗浄し、Na2SO4により乾燥した後、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として目的化合物(12.0g、収率70%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.42(d, J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.52(s,1 H),5.30(s,1H),3.96(d,J=5.2Hz,2H),3.91(s, 3H),3.89(s,3H),1.48(s,9H);
MS:C16H23N2O6([M+H]+)計算値:339;実測値:339.2。
4−(2−((t‐ブトキシカルボニル)アミノ)アセチルアミノ)−3−メトキシ安息香酸メチル(11.83g、35 mmol)と濃塩酸(7.0ml)の酢酸エチル(100ml)溶液を室温で終夜攪拌し、その後、この反応液を濾過し、得られた濾過ケーキを酢酸エチル(2×50ml)で洗浄してから、乾燥し、白色の固体として4−(2−アミノアセチルアミノ)−3−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩(6.562g、収率69%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.03(s,1H),8.49(s, 3H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1 H),7.51(d,J=1.2Hz,1H),3.90(s,5H),3.83(s, 3H);
MS:C11H15N2O4([M−HCl+H]+)計算値:239;実測値:239。
室温で4−(2−アミノアセチルアミノ)−3−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩(6.56g、24mmol)のMTBE(メチル−t−ブチルエーテル)(100ml)懸濁液にトリエチルアミン(5ml)を添加し、1時間攪拌した後、3,3−ジメチル−n−ブチルアルデヒド(2.64g、26.4mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で10時間攪拌した。その後、トリエチルアミン塩酸塩を除去するようにこの反応混合液を濾過し、そしてこの固形濾過ケーキをMTBEで洗浄し(3×30ml)、有機相を合わせ、有機溶剤を真空下で蒸発させ、粘調な油状物を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ピペリジン(1ml)の存在下で、6−クロロジヒドロインドール−2−オン(8.35g、50mmol)及び3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(8.295g、52.5mmol)を還流下で6時間撹拌し、その後、反応懸濁液を濾過し、得られた固体を収集してメタノールで洗浄し、そして乾燥し、生成物として黄色の固体の(E)−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロベンジリデン)インドール−2−オン(14.63g、47.5mmol、収率95%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.85(s,1H),7.70(q, J=7.3Hz,2H),7.54(s,1H),7.36(t,J=8Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),6.92−6.86(m,2H);
MS:C15H9Cl2FNO([M+H]+)計算値:308;実測値:308.0。
1,8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン(7ml)の存在下で、(E)−4−(2−((3,3−ジメチルブチリデン)アミノ)アセチルアミノ)−3−メトキシ安息香酸メチル(24mmol)と(E)−6−クロロ−3−(3−クロロ−2−フルオロベンジリデン)ジヒドロインドール−2−オン(24mmol)のトルエン(toluene)(60ml)溶液を終夜攪拌し、その後、100mlの水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し(2×150ml)、有機層を合わせ、そして、この有機層水で洗浄し、さらにNa2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として目的化合物(13.9g、収率92%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.65(s,1H),8.49 (d,J=8Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(dd,J=8.6Hz, J=1Hz,1H),7.57(s,1H),7.51(t,J=6.8Hz,1H), 7.28(s,1H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),7.07(dd,J =8.2Hz,J=1.4Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.73(d,J=1.2Hz,1H),4.69(t,J=8.8Hz,1H),4.44 (d,J=9.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.65(t,J=10.4Hz,1H),3.29(t,J=10.8Hz,1H),1.38−1.28(m,1H),0.96(s,9H),0.92(s,1H)(図1を参照);
MS:C32H33Cl2FN3O5([M+H]+)計算値:628;実測値:628.2。
2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(6.0g、50mmol)と1−クロロエチルカルボノクロリダート(1−chloroethyl carbonochloridate)(7.455g、52.5mmol)の溶液を、Et3N(4.04g、52.5mmol)の存在下で、室温で6時間攪拌し、その後、そこに200mlの水を添加し、この反応混合物をDCMで抽出し(2×150ml)、有機層を合わせ、そして、水で洗浄し、さらにNa2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物(8.475g、収率75%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.41(q,J=5.7Hz,1 H),4.37−4.32(m,2H),3.73(t,J=4.8Hz,2H),3.66−3.62(m,2H),3.56−3.52(m,2H),3.37(s,3H), 1.81(d,J=6.4Hz,3H)。
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキサスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸メチル(13.816g、22mmol)のTHF(20ml)溶液にLiOH(5.8ml、H2O中50%濃度)を添加し、終夜攪拌し、その後、反応液を塩酸でpH=1に酸性化し、そして得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出し(3×50ml)、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Na2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として対応する酸化合物(ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸)(12.43g、収率92%)を得た。
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸(306mg、0.5mmol)と1−クロロエチル(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)カーボネート(510mg、2.25mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液にNaOH(3mmol、975mg、6eq)を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、10mlの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し (2×15ml)、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Na2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として目的化合物(102mg、収率26%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.62(s,1H),8.48 (d,J=8Hz,1H),7.79(d,J=1.6Hz,1H),7.66(dd, J=8.6Hz,1.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(t,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.23(d,J=9.2Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.07−6.98(m,2H),4.75−4.68(m,1H),4.50−4.42(m,2H),4.37−4.25(m,2H), 3.92(s,3H),3.82(t,2H),3.76−3.50(m,9H),2.18(bs,1H),1.65(d,J=5.2Hz,3H),1.36−1.22(m,1H),0.95(s,9H)(図2を参照)。
MS:C39H45Cl2FN3O10([M+H]+)計算値:804;実測値:804.2 。
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸(306mg、0.5mmol、実施例8の合成におけるステップ1を参照)と1−クロロエチル(2−(2−メトキシエトキシエトキシ)エチル)カーボネート(609mg、2.25mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液にNaOH(3mmol、975mg、6eq)を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、10mlの水を添加し、この混合物を酢酸エチル(EA)で抽出し(2×15ml)、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Na2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として目的化合物(100mg、収率24%)を得た。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ10.62(s,1H),8.50(d,J=4.2Hz,1H),7.79(d,J=0.6Hz,1H),7.74(d,J=4.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(t,J=6.4Hz,1 H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.10−7.25(m,2H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),4.70(d,J=4.8Hz,1H),4.40−4.50(m,3H),3.93(s,3H),3.78−3.80(m,2H), 3.72(d,J=9.0Hz,4H),3.64(s,9H),3.50−3.54(m,2H),3.36(s,3H),1.23−1.35(m,1H),0.95(s, 9H),0.90(s,1H);
MS:C41H49Cl2FN3O11([M+H]+)計算値:848;実測値:848.3。
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸(4.0g、6.5mmol、実施例8の合成にかけるステップ1を参照)と(R)−N,N−ジメチル−1−フェニル−1−エチルアミン(1.12g、7.49mmol、(R)−N,N−dimethyl−1−phenylethan−1−amine)との混合物を酢酸エチルに分散させ、60℃に加熱してこの温度で2時間撹拌し、その後、常温まで冷却して終夜攪拌した。析出した固体を濾過して低温酢酸エチルで洗浄し、乾燥後、白色の固体としてR−アミン塩4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸−(R)−N,N−ジメチル−1−フェニル−1−エチルアミン塩(2.0g)を得た。
1H NMR(d6−DMSO,400MHz):δ10.75(s,1H),10.47(s,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.61(t,J=7.0Hz,1H),7.55−7.58(m,2H),7.37(t,J=7.4Hz,1H),7.25−7.33(m,4H),7.22(t,J=6.8Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.67(s,1H),4.67(t,J=7.6Hz,1H),4.47(d,J=9.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.65−3.90(m,1H),3.20−3.40(m,2H),2.08(s,6H),1.29−1.32(m,1H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),0.91 (s,9H),0.76(d,J=14Hz,1H)(図3を参照)。
4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸−(R)−N,N−ジメチル−1−フェニル−1−エチルアミン塩(382mg、0.5mmol)と1−クロロエチル(2−(2−メトキシエトキシエトキシ)エチル)カーボネート(609mg、2.25mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、NaOH(3mmol、975mg、6eq)を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、10mlの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し(2×15ml)、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Na2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として目的化合物(98mg、収率23%)を得た。[α]20 D=−138o(0.1g/100ml、CH3OH)。
1H NMR(CDCl3、400MHz):δ10.62(s,1H),8.51(d,J=8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.47(t,J=6.8Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.10−7.25(m,2H),7.02(t,J=7.8Hz,1H),4.68−4.80(m,1H),4.40−4.50(m,3H),3.93(s,3H),3.80−3.88(m,2H),3.70−3.80(m,4H),3.60−3.70(m,9H),3.50−3.58(m,2H),3.36(s,3H),1.23−1.35(m,1H),0.95(s,9H),0.85−0.90(m,1H)(図4を参照);
MS:C41H49Cl2FN3O11([M+H]+)計算値:848;実測値:848.3。
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸(306mg、0.5mmol)と1−クロロエチル(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)カーボネート(1−chloroethyl(2,5,8,11,14,17,20−heptaoxadocosan−22−yl)carbonate)(1.00g、2.25mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、NaOH(3mmol、975mg、6eq)を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、10mlの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し(2×15ml)、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Na2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物(77 mg、収率15%)を得た。
計算分子式(M+H):C49H65Cl2FN3O15;計算分子量:1024.3777;測定値HRMS(C49H65Cl2FN3O15):1024.3772。
メトキシポリエチレングリコール1000[MPEG−1000(CAS:9004−74−4、平均分子量Mn=1000、TCI)、1.0g、1.0mmol]及びトリエチルアミン(505mg、5.0mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、氷浴条件でこの溶液に1−クロロエチルカルボノクロリダート(715mg、5.0mmol)を滴下し、生成した混合物を24時間攪拌反応させ、水洗、抽出、乾燥後、1−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール1000カーボネートを得て、そのまま次の反応に使用した。
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸(306mg、0.5mmol)と1−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール1000カーボネート(2.53g、2.25mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、NaOH(3mmol、975mg、6eq)を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、10mlの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し(2×15ml)、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Na2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物(128mg、収率15%)を得た。MALDI−TOF−MS:約1700(図5を参照)。
1−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール2000カーボネートは、実施例13にかける1−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール1000カーボネートの合成方法を参照して原料であるメトキシポリエチレングリコール2000(CAS:9004−74−4、平均分子量Mn=2000、Sigma−Aldrich)から調製することができる。
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキサスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸(306mg、0.5mmol)と1−クロロエチルメトキシポリエチレングリコール2000カーボネート(4.80g、2.25mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、NaOH(3mmol、975mg、6eq)を添加し、窒素ガス雰囲気中で終夜攪拌し、その後、10mlの水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出し(2×15ml)、有機層を合わせ、水で洗浄し、さらに無水Na2SO4により乾燥し、溶剤を真空下で除去し、得られた残留物を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、目的化合物(220mg、収率17%)を得た。MALDI−TOF−MS:約2600(図6を参照)。
(合成経路について実施例8を参照する)
実施例15:
質量分析計による計算値(M+H)+:790
質量分析計による測定値(M+H)+:790.2
実施例16:
質量分析計による計算値(M+H)+:818
質量分析計による測定値(M+H)+:818.3
実施例17:
質量分析計による計算値(M+H)+:860
質量分析計による測定値(M+H)+:860.4
(合成経路について実施例9、12を参照する)
実施例18:
質量分析計による計算値(M+H)+:790
質量分析計による測定値(M+H)+:790.3
実施例19:
質量分析計による計算値(M+H)+:804
質量分析計による測定値(M+H)+:804.3
実施例20:
質量分析計による計算値(M+H)+:1006
質量分析計による測定値(M+H)+:1006.4
本発明の化合物の水溶性に対する改善作用
1、実験目的
本発明の化合物のポリエチレングリコールカーボネート構造によるスピロインドロン系化合物の水溶性に対する改善作用を調べる。
2、実験方法
30.00mgの標準品であるラセミ−SIP(ラセミ−spiroindolinone pyrrolidinecarboxamide;Org.Process Res.Dev.2013;17(2):247−256)を正確に秤量し、10mlのメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加えて溶解させ、そして液面を目盛りに合わせ、3.00mg/mlのラセミ−SIP母液になるように調製し、低温、遮光で保存して準備した。
クロマトグラフィー条件:Iinertsil ODS−3 カラム(4.6mm×150mm、5μm);移動相:アセトニトリル−20%リン酸溶液(40:60、V/V);流速:1ml/min;検出波長:286nm;注入量:20μl;温度:室温。このクロマトグラフィー条件下で、濃度が適切なラセミ−SIP標準品溶液を注入して測定したところ、ラセミ−SIPピークの保持時間が4.5minであり、その不純物が主ピークの測定に干渉しなかった。
ラセミ−SIP標準品の母液を正確に秤量し、10mlのメスフラスコに入れ、液面を目盛りに合わせるようにアセトニトリルを加えて希釈し、良く振って濃度がそれぞれ0.1、0.5、1.0、2.0及び3.0μg/mlの一連の標準溶液を得た。前記クロマトグラフィー条件で検出し、ピーク面積を記録し、ピーク面積(Y)を濃度(X)に対してプロットし、回帰分析し、回帰方程式(Y=88.85X+0.2221、r2=0.9998)を得て、この式に基づいてサンプルの濃度を計算した。
過剰なラセミ−SIP、ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸(ラセミ−SIP−酸)(実施例8における反応を参照すると、ラセミ−SIP−PEG−2の前駆体である)、ラセミ−SIP−PEG−2(即ち、実施例8の化合物)、ラセミ−SIP−PEG−3(即ち、実施例9の化合物)、キラル−R−SIP−PEG−3(即ち、実施例11の化合物)、ラセミ−SIP−PEG−7(即ち、実施例12の化合物)、ラセミ−SIP−MPEG−1000(即ち、実施例13的化合物)、ラセミ−SIP−MPEG−2000(即ち、実施例14の化合物)をそれぞれ栓付試験管に入れ、適量の水を加え、溶解が進行しなくなるまで超音波処理し、振盪器に入れ(100 r/min)、(25±1)℃で24h振盪し、溶液が平衡に到達した後、各化合物の飽和溶液を取り出し、遠心機に置いて、10000 r/minで10min遠心し、上澄み液を正確に吸い取り、アセトニトリルで定量的に希釈してから、サンプルを注入して測定し、SIP検量線から異なる誘導体の水への溶解度を近似的に計算した。
3、実験結果
溶解度試験の結果から、ラセミ−SIP及びラセミ−SIP−酸は、水への溶解度が極めて低く(<0.1mg/ml)、ほとんど溶解しないが、ラセミ−SIP−PEG−2(即ち、実施例8の化合物)の溶解度>0.4mg/mlで、ラセミ−SIP−PEG−3(即ち、実施例9の化合物)の溶解度>3mg/mlで、キラル−R−SIP−PEG−3(即ち、実施例11の化合物)の溶解度>8mg/mlで、ラセミ−SIP−PEG−7(即ち、実施例12の化合物)の溶解度が30mg/mlで、ラセミ−SIP−MPEG−1000(即ち、実施例13的化合物)の溶解度>100mg/mlで、ラセミ−SIP−MPEG−2000(即ち、実施例14の化合物)の溶解度>100mg/mlであることが示された。PEG(即ち、−CH2−CH2−O−)鎖長が増加するにつれて、溶解性がより良くなるとの結論が得られた。
1、実験目的
既知のキラル化合物としてのラセミ−SIP、本発明のキラル化合物であるラセミ−SIP−PEG−2(即ち、実施例8の化合物)、ラセミ−SIP−PEG−3(即ち、実施例9の化合物)、キラル−R−SIP−PEG−3(即ち、実施例11の化合物)、ラセミ−SIP−PEG−7(即ち、実施例12の化合物)、ラセミ−SIP−MPEG−2000(即ち、実施例14の化合物)のSJSA−1ヌードマウス移植腫瘍の成長への阻害作用を調べる。
2、実験動物
Balb/c/nuヌードマウス(体重15〜19g、雌)72匹は、北京華阜康バイオテクノロジー株式会社により提供された。証明書番号:SCXK(京)2014−0004。
3、実験用医薬品及び試薬
(1)医薬品
アドリアマイシン:陽性対照薬
ラセミ−SIP:(Org.Process Res.Dev.2013;17(2):247-256)乳白色の粉末;
ラセミ−SIP−PEG−2(即ち、実施例8の化合物):白色の粉末
ラセミ−SIP−PEG−3(即ち、実施例9の化合物):白色の粉末
キラル−R−SIP−PEG−3(即ち、実施例11の化合物):白色の粉末
ラセミ−SIP−PEG−7(即ち、実施例12の化合物):白色の粉末
ラセミ−SIP−MPEG−2000(即ち、実施例14の化合物):白色の粉末
(2)医薬品の調製方法
アドリアマイシン:滅菌生理食塩水で0.3mg/mlに調製し、投与用量を3.0mg/kg、投与体積を10ml/kgとした。
ラセミ−SIP:4%DMA、30%PEG400、66%(体積比)滅菌蒸留水を溶剤として濃度1.5mg/mlの溶液に調製し、投与用量を30.0mg/kg、投与体積を20ml/kgとした。
ラセミ−SIP−PEG−2:ポリオキシエチレンヒマシ油:95%エタノール:滅菌生理食塩水(体積比1.5:1.5:7)を溶剤として濃度が1.5mg/ml、3.0mg/mlの薬液に調製した。投与用量を15.0mg/kg、30.0mg/kg、投与体積を10ml/kgとした。
ラセミ−SIP−PEG−3:滅菌生理食塩水で濃度3.0mg/mlの薬液に調製した。投与用量を30.0mg/kgとした。投与体積を10ml/kgとした。
キラル−R−SIP−PEG−3:滅菌生理食塩水で濃度3.0mg/mlの薬液に調製した。投与用量を30.0mg/kgとした。投与体積を10ml/kgとした。
ラセミ−SIP−PEG−7:滅菌生理食塩水で濃度3.0mg/mlの薬液に調製した。投与用量を30.0mg/kgとした。投与体積を10ml/kgとした
ラセミ−SIP−MPEG−2000:滅菌生理食塩水で濃度5.0mg/mlの薬液に調製した。投与用量を50.0mg/kgとした。投与体積を10ml/kgとした。
(3)投与用量及び経路:
アドリアマイシンの用量を3.0 mg/kgとし、腹腔内注射により1日おきに1回、合計6回投与した。
ラセミ−SIPの用量を30.0 mg/kgとし、1日1回、週6回、合計9回胃内投与した。
ラセミ−SIP−PEG−2の用量を30.0mg/kgとし、腹腔内注射により1日1回、週6回、合計9回投与した。
ラセミ−SIP−PEG−3の用量を30.0mg/kgとし、腹腔内注射により1日1回、週6回、合計9回投与した。
キラル−R−SIP−PEG−3の用量を30.0mg/kgとし、腹腔内注射により1日1回、週6回、合計9回投与した。
ラセミ−SIP−PEG−7:用量を30.0mg/kgとし、腹腔内注射により1日1回、週6回、合計9回投与した。
ラセミ−SIP−mPEG−2000:用量を50.0mg/kgとし、腹腔内注射により1日1回、週6回、合計9回投与した。
(4)SJSA−1細胞:上海復祥バイオテクノロジー社から購入
(5)その他の試薬:ポリオキシエチレンヒマシ油(アラジン株式会社;CAS:61791−12−6)。
4、実験の手順
無菌条件で腫瘍細胞(SJSA−1)を収集し、滅菌生理食塩水で細胞密度が1×107個/mlとなるように調整し、ヌードマウスの脇の皮下に0.2mlを接種し、腫瘍が直径1cmの大きさに成長すると、無菌条件で摘出し、2.0mm×2.0mmの大きさの腫瘍塊に切り分け、ヌードマウスの脇の皮下に均一的に接種した。腫瘍体積が250mm3程度となると、9匹ずつ群分けて投与し(接種後8日目に)、腫瘍成長が不良な動物は除外された。対照群は、対照として生理食塩水を使用した。アドリアマイシン用量が3.0mg/kgの群、ラセミ−SIP用量が30.0mg/kgの群、ラセミ−SIP−PEG−2、ラセミ−SIP−PEG−3、キラル−R−SIP−PEG−3及びラセミ−SIP−PEG−7の用量がそれぞれ30.0mg/kgの群、ラセミ−SIP−MPEG−2000用量が50.0mg/kgの群とした。体重を週に3回秤量し、そして腫瘍の長さa及び幅bをノギスで測定し、式V=a×b2/2により腫瘍の体積を計算し、ここで、aが腫瘍の長さであり、bが腫瘍の幅である。接種後21日目に、ヌードマウスを頸椎脱臼により屠殺して撮影し、その後腫瘍を剥離し、重量を測定して撮影した。腫瘍のRTV(相対腫瘍体積)及び阻害率を計算した。同時に、ヌードマウスの末梢血を採取し、血球計数を行った。
5、データ処理
EXCELソフトで処理し、データを平均値±SDで表し、群間分析をt検定により統計的に処理した。
6、結果
(1)溶解度の剤形への影響
医薬品の調製方法より分かるように、ラセミ−SIP−PEG系化合物(実施例8、実施例9、実施例11、実施例12及び実施例14)は、水溶性がPEGを含まない化合物であるラセミ−SIPとラセミ−SIP−酸よりも優れ、また、PEG鎖長の増加につれて水溶性が向上し、実施例9、実施例11、実施例12及び実施例14は、水溶性が実施例8よりも優れ、そのまま生理食塩水に溶解することができ、静脈内投与により適し、経口薬による胃腸への副作用を避けることができる。
(2)腫瘍阻害率の評価
本発明の化合物は、PEGの含有によって、PEGを含まない化合物SIPよりも有意に強い腫瘍成長に対する阻害作用を示した。その中でも、ラセミ−SIP−PEG−2を30.0mg/kgの用量で注射により投与する場合は、PEGを含まないラセミ−SIPを経口投与する場合と比較して、やや優れた腫瘍成長に対する阻害作用を示した。ラセミ−SIP−PEG−3、キラル−R−PEG−3、ラセミ−SIP−PEG−7を30.0mg/kgの用量で、ラセミ−SIP−MPEG−2000を50.0mg/kgの用量で注射により投与する場合、PEGを含まないラセミ−SIPを経口投与する場合と比較して、より強い腫瘍成長に対する阻害作用を示した。相対腫瘍体積で阻害率を計算すると、ラセミ−SIP−PEG−2は55.36%、ラセミ−SIP−PEG−3は90.79%、キラル−R−PEG−3は97.9%、ラセミ−SIP−PEG−7は96.38%、ラセミ−SIP−MPEG−2000は96.02%であったが、経口投与の場合のSIPはわずか54.89%であった。腫瘍阻害率について、腫瘍重量で、それぞれ、ラセミ−SIP−PEG−2は50.55%、ラセミ−SIP−PEG−3は92.86%、キラル−R−PEG−3は97.84%、ラセミ−SIP−PEG−7は97.06%、ラセミ−SIP−MPEG−2000は96.70%であったが、経口投与の場合のSIPはわずか49.69%であった(表1、図7、8を参照)。各投与群は、その体重が生理食塩水対照群よりも低かったが、キラル−R−PEG−3投与群は、その体重が生理食塩水対照群よりも高く、且つ統計的に有意であった(表1、図9を参照)。スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物(SIP−PEG)は、その抗腫瘍活性が非エステル化スピロインドロン(SIP)よりも優れたとの結論が得られた。
(3)副作用の評価
各投与群の体重について、溶剤対照群と比較した結果、ラセミ−SIP−PEG−2では体重が約9.4%低下し、ラセミ−SIP−PEG−3では体重が約7.5%低下し、キラル−R−PEG−3では体重が約11%増加し、ラセミ−SIP−PEG−7では体重が約6.4%低下し、ラセミ−SIP−MPEG−2000では約5.2%低下したが、経口投与の場合のSIPでは約18%低下し、且つ統計学的に有意であった(表1、図7を参照)。このため、スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物(SIP−PEG)は、その毒性副作用が非エステル化スピロインドロン(SIP)よりも小さかったとの結論が得られた。
Claims (10)
- 下記の一般式Iで表されるスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
(I)
一般式Iにおいて、
Y1、Y2、Y3及びY4はそれぞれ独立してH及びハロゲンから選ばれ、
R1はH及びC1−C5アルキル基から選ばれ、
R2はH、C1−C5アルキル基及びC1−C5アルコキシ基から選ばれ、
R3はC1−C10アルキル基及びC2−C10アルケニル基から選ばれ、nは1〜80の整数である。 - 前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物は下記の一般式IIで表される構造を有することを特徴とする、請求項1に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
(II)
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2及びnは請求項1と同義である。 - Y1、Y2、Y3及びY4は、それぞれ独立してH、F及びClから選ばれることを特徴とする、請求項1又は2に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R1はH及びC1−C3アルキル基から選ばれ、R2はC1−C5アルコキシ基から選ばれ、R3はC1−C6アルキル基から選ばれることを特徴とする、請求項1又は2に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- nは、1〜60の整数、より好ましくは2〜50の整数、最も好ましくは3〜50の整数であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物は以下の化合物から選ばれることを特徴とする、請求項1又は2に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
ラセミ−9−オキソ−2,5,8,10−テトラオキサドデカン−11−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
ラセミ体
ラセミ−12−オキソ−2,5,8,11,13−ペンタオキサペンタデカン−14−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
ラセミ体
キラル−12−オキソ−2,5,8,11,13−ペンタオキサペンタデカン−14−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
キラル
ラセミ−24−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,25−ノナオキサヘプタコサン−26−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
ラセミ体
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸メトキシポリエチレングリコール1000カーボネート、
ラセミ体
ラセミ−4−((2’S,3’R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸メトキシポリエチレングリコール2000カーボネート、
ラセミ体
ラセミ−9−オキソ−2,5,8,10−テトラオキサウンデカン−11−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
ラセミ体
ラセミ−9−オキソ−2,5,8,10−テトラオキサトリデカン−11−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
ラセミ体
ラセミ−14−メチル−9−オキソ−2,5,8,10−テトラオキサペンタデカン−11−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
ラセミ体
ラセミ−3−オキソ−2,4,7,10−テトラオキサウンデシル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、
ラセミ体
ラセミ−9−オキソ−2,5,8,10−t−テトラオキサドデシル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロ−フェニル)−5−フルオロ−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル、及び
ラセミ体
ラセミ−24−オキソ−2,5,8,11,14,17,20,23,25−ノナオキサヘプタコサン−26−イル−4−((2’S,3R,4’S,5’R)−6−クロロ−4’−(3−クロロフェニル)−2’−ネオペンチル−2−オキソスピロ[ジヒドロインドール−3,3’−ピロリジン]−5’−カルボキサミド)−3−メトキシ安息香酸エステル。
ラセミ体 - 治療有効量の請求項1から請求項6のいずれか1項に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるアジュバントを含む、抗腫瘍医薬組成物。
- 前記組成物は、注射液、錠剤又はカプセル剤であることを特徴とする請求項7に記載の抗腫瘍医薬組成物。
- 癌治療薬の調製における請求項1から請求項6のいずれか1項に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。例えば、前記癌は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、急性リンパ性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、黒色腫、子宮内膜癌、頭頚部癌、膠芽腫及び骨肉腫から選ばれる。
- 下記の一般式IIIで表されるスピロインドロン系化合物と、下記の一般式IVで表される化合物とを、塩基の存在下で、求核置換反応させて、前記スピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物を得るステップを含む、請求項1に記載のスピロインドロンポリエチレングリコールカーボネート系化合物の製造方法。
(III)
(IV)
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3及びnは請求項1と同義である。
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