JP2019524111A - グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(gitr)抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年7月22日に提出された米国仮特許出願第62/365,712号及び2016年8月16日に提出された米国仮特許出願第62/375,634号に対する優先権及び利益を主張するものであり、その記載内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、抗グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)抗体ならびにその使用方法に関する。
本発明は、政府の支援により[ ]より助成[ ]を受け実施された。政府は本発明に特定の権利を有する。
[ ]に作成され、サイズ[ ]キロバイトの、名称[ ]というテキストファイルの記載内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
免疫系は、病原体(例えば、がんの場合)を排除するために、効果的な応答同士のバランスを達成しつつ、耐性を維持して自己免疫疾患を予防しなければならない。T細胞は、免疫機能の抑制と能動的な免疫拒絶とのバランス維持において重要な役割を果たす。制御性T細胞(Treg)は、CD25+、CD4+、FOXp3+及びグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子関連受容体(GITR)の発現を特徴とする。Tregは、病理学的免疫応答を抑制し、免疫自己寛容を調節することにより最終的に免疫恒常性を維持する。Tregの存在により、さまざまな病原体の排除に関与している活性化エフェクターT細胞の活性が抑制される。
本発明は、GITRとしても知られるグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体に対して特異的なヒト化モノクローナル抗体を提供する。かかる抗体は、ヒトGITRに対してパニングする、広範にわたり確認済みのMehta I/IIヒト抗体−ファージディスプレイライブラリーの使用により同定された。これらの抗体は、GITRに対する新規クラスのヒトモノクローナル抗体を表す。
本明細書で使用する場合、用語「抗体」とは、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン(Ig)分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原と特異的に結合する(免疫反応をする)抗原結合部位を含有する分子を指す。「特異的に結合する」または「免疫反応をする」とは、抗体が所望抗原の1つ以上の抗原決定基と反応し、他のポリペプチドとは反応しないことを意味する。抗体には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、dAb(ドメイン抗体)、一本鎖抗体、Fab、Fab’及びF(ab’)2の断片、scFv、ならびにFab発現ライブラリーが含まれるが、これに限定されない。
GITRタンパク質に特異的に結合する本発明の抗体またはその断片は、GITR関連疾患または障害を治療するために投与することができる。「GITR関連疾患または障害」には、高レベルのGITR及び/またはGITRが関与する細胞シグナル伝達経路の活性化が認められる、疾患の状態及び/または疾患の状態に関連する症状が含まれる。例示的なGITR関連疾患または障害には、がん及び炎症性疾患が含まれるが、これに限定されない。
本発明の抗体または薬剤(本明細書では「活性成分」とも呼ばれる)、ならびにその誘導体、断片、アナログ及びホモログを、投与に好適な医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は典型的に、抗体または薬剤及び薬理学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、用語「薬理学的に許容される担体」により、薬剤投与に適合性のあるすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌薬及び抗真菌薬、等張化剤及び吸収遅延剤等を含むことが意図される。適切な担体は、参照により本明細書に組み込まれる当該分野で標準的な参考テキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好ましい例には、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び5%ヒト血清アルブミンが含まれるが、これに限定されない。リポソーム及び不揮発性油などの非水性ビヒクルを使用してもよい。薬理学的活性物質にそのような媒体及び薬剤を使用することは当該技術分野において周知である。従来のいかなる媒体または薬剤も、活性化合物と不適合ではない限り、それを組成物に使用することが意図される。組成物には、補助活性化合物も組み込むことができる。
例えば、所与の治療及び/または予防レジメンの有効性を決定するなどの臨床試験手順の一部として、huGITR抗体を診断に使用し、例えば、免疫細胞障害(例えば、CLL)の発症または進行を監視することなどができる。
二重特異性抗体(bsAb)は、得られる抗体が2つの異なる抗原を認識するよう2つの可変ドメインまたはscFvユニットを含む抗体である。本発明は、GITR及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体を提供する。例示的な第2の抗原には、腫瘍関連抗原、サイトカイン、及び細胞表面受容体が含まれる。いくつかの実施形態では、第2の抗原は、CAIX(炭酸脱水酵素IX、またはG250)、IL−10、またはCCR4であり得る。いくつかの実施形態では、第2の抗原は細胞表面受容体であり得、ここで細胞表面受容体は、PD−1、PDL1、CCR4、IL21R、BTLA、HVEM、またはTIM3である。本発明の二重特異性抗体は、本明細書に開示するhuGITR抗体の重鎖及び軽鎖の組み合わせまたはscFvを含む。
本発明の二重特異性抗体は、公知技術の方法を使用して構築することができる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、2つのscFv断片が長いリンカーポリペプチドで連結された単一ポリペプチドであり、2つのscFvユニット同士が分子内で会合して抗体を形成できるだけの十分な長さがある。他の実施形態では、二重特異性抗体は、2つ以上のポリペプチドが共有結合または非共有結合で連結されたものである。
本発明は、がん、または他の細胞増殖関連疾患もしくは障害のリスクがある(または罹患しやすい)対象を治療する予防方法及び治療方法の両方を提供する。そのような疾患または障害には、例えば、GITRの異常発現に関連した疾患または障害が含まれるが、これに限定されない。例えば、方法を用いてがん症状を治療、予防または軽減する。別法として、方法を用いて、GITRがT細胞応答において負の調節の役割を果たすがんの症状を、治療、予防、または軽減する。別法として、方法を用いて、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸がん、子宮頸がん、脳腫瘍、皮膚がん、肝がん、膵がんまたは胃がんなどの充実性腫瘍の症状を、治療、予防、または軽減する。さらに、本発明の方法を用いて、白血病及びリンパ腫などの血液がんを治療する。別法として、方法を用いて、転移したがんの症状を、治療、予防、または軽減する。
本発明は、GITRタンパク質の同一エピトープ、または別法として、GITRタンパク質の2つの異なるエピトープに結合する2つの抗体を投与することによる患者のがん治療を提供する。別法として、GITRに結合する第1の抗体及びGITR以外のタンパク質に結合する第2の抗体を投与することにより、がんを治療する。例えば、GITR以外の他のタンパク質には、PD−1、PD−L1、CAIX、CCR4、及びIL−10が含まれ得るが、これに限定されない。例えば、GITR以外の他のタンパク質は腫瘍関連抗原である。
ここでの同定では、13の抗GITRモノクローナル抗体の単離を記載する。hGITR−mIgのパニングをMehta I/IIファージディスプレイライブラリーを用いて抗原濃度及び洗浄条件を変えて3ラウンド実施した。mGITR−hisのパニングを抗原濃度及び洗浄条件を変えて2ラウンド実施した。その後、ELISAアッセイを実施し、ラウンド2のhGITR−mIgG2aまたはmGITR−Hisを2ug/ml用いてラウンド2及び3で得た単一クローンのスクリーニングを行った。図1に記載のように、ELISA陽性クローンの配列決定を行い、陰性対照を含めて第2のELISAアッセイで確認した。43のユニークなクローンを同定した。
hGITR−mIgパニングを使用した最初のELISA及びFACSスクリーニングの後、合計29のユニークなクローンを同定した。ELISA分析の後、これらのクローンのうち、抗hGITRには結合するがhGITR−Hisには結合しない10のクローンを同定した。これらのクローンのうち19はhGITR−mIgにもhGITR−Hisにも結合し、これらのうち4つは結合親和性が弱かった。15のクローンがFACS解析で陽性であり、3つは他よりも結合が弱かった。また、2ラウンドのmGITR−Hisパニング後、ELISAで陽性のユニークなクローンが合計6つあった。これらのクローンのうち4つは抗mGITR−Hisにのみ結合し、2つはmGITR−His及びhGITR−Hisの両方に結合した。mGITRに対して1つのscFVが選択されたが、これはhGITR−mIg及びhGITR−Hisと強く反応する。
4種類の濃度の抗GITRファージ−ABを使用して抗GITRの結合を試験した。さらに、GITRまたはCA9を発現している安定なCHO細胞を抗GITR抗体結合について試験した。GITR結合を評価するFACS解析を使用した、FITC陽性CHO細胞の割合を図4に示す。単一コロニーから得たファージ上清を用いた単一濃度を使用して第3のFACS GITR結合アッセイを実施した(図5)。この分析により、GITR発現CHO細胞と結合し、CA9発現CHO細胞とは結合しなかった抗GITR抗体が明らかになった。単一コロニーから得たファージ上清の単一濃度を使用するさらなるELISA分析用に、GITR結合陽性のものを選択した(図6)。フローサイトメトリーとELISAの両方で陽性であった選択抗GITR抗体の最終一覧を図7に記載する。
新たに発見した抗GITRファージscFv抗体のVH断片及びVL断片を哺乳類発現ベクターTCAEにPCRによりクローニングし、いずれもADCC活性が低いかまたは最小のフォーマットであるIgG1 Fc(LALA)変異型またはIgG4型で発現させた。293F細胞のインビトロでのトランスフェクション時、細胞上清を回収し、ヒトIgG定量アッセイによりIgG濃度を定量化した。その後、上清を使用して、これらのIgG mAbのGITR(+)CHO細胞に対するGITR結合活性をフローサイトメトリーを使用して試験した。図8〜10に記載された結果から、ほとんどの抗GITR抗体は、IgGフォーマットに変換した際に、そのGITR結合活性を保持していることが示されている。
新たに発見した抗GITR抗体をさらに特徴付けるため、漸増量の精製した抗GITR E1−3H7 IgG4またはTT1−3C6 IgG4と、一定濃度のGITRリガンドとの競合結合アッセイをそれぞれ、フローサイトメトリーにより実施した。図11は、GITRリガンドの結合(Alexa488標識抗HAタグにより検出)は、漸増量の抗GITR抗体により低下することを示す(PE標識マウス抗ヒト抗体により検出。程度は低いものの市販のGTI10抗体と特徴は共通している)。NF−κB−luc2P/GITR Jurkatレポーター細胞を、漸増濃度の抗GITR E1−3H7 IgG4またはTT1−3C6 IgG4抗体、及び一定濃度のGITRリガンドと共にインキュベートしたところ、リガンドまたは抗GITR抗体単独とインキュベートした場合を大きく超えるレベルまでルシフェラーゼ活性が増大し、この特徴は市販のGTI10抗体とは共通しなかった(図12)。これらの結果は、抗GITR E1−3H7 IgG4またはTT1−3C6は、Promega製GloResponse(商標)NF−κB−luc2P/GITR Jurkat細胞において相乗的にGITRリガンド誘導性ルシフェラーゼ発現を増大させ得ることを示す。
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上述の説明は例示を意図したものであり、添付の請求の範囲に記載の範囲により定義される本発明の範囲を制限するものではない。他の態様、利点、及び修正は、以下の特許請求の範囲に含まれる。
a.配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
b.配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
c.配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
d.配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
e.配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
f.配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
g.配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
h.配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
i.配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
j.配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または、
k.配列番号42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
l.配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
m.配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、ヒトグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
[本発明1002]
単離されたヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、以下:
(a)配列番号53、54または55のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号56、57、または58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(b)配列番号59、60、または61のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号62、63、または64のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(c)配列番号65、66、または67のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号68、69、または70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(d)配列番号71、72、または73のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号74、75、または76のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(e)配列番号77、78、または79のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号80、81、または82のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(f)配列番号83、84、または85のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号86、87、または88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(g)配列番号65、72、または89のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号90、91、または92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(h)配列番号93、94、または95のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号96、97、または98のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(i)配列番号99、100、または101のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号102、103、または104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
j)配列番号65、72、または105のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号106、107、または108のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(k)配列番号109、72、または110のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号111、112、または113のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(l)配列番号65、72、または114のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号115、116、または117のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、あるいは、
(m)配列番号101、118、または119、のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号120、121、または122のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)
を含み、ヒトグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)と結合する、前記抗体または抗原結合性断片。
[本発明1003]
一価または二価である、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
一本鎖抗体である、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
結合親和性が10 −5 M〜10 −12 Mの範囲内である、本発明1001の抗体。
[本発明1006]
IgG4重鎖定常領域を有する、本発明1001の抗体。
[本発明1007]
前記Fc領域が、アミノ酸の位置234及び235における変異を含有する、本発明1001の抗体。
[本発明1008]
前記変異がL234A及びL235Aである、本発明1007の抗体。
[本発明1009]
腫瘍関連抗原、サイトカイン、または細胞表面受容体にも結合する二重特異性抗体である、本発明1001の抗体。
[本発明1010]
治療剤に連結されている、先行本発明のいずれかの抗体。
[本発明1011]
前記治療剤が、毒素、放射性標識、siRNA、低分子、またはサイトカインである、本発明1010の抗体。
[本発明1012]
本発明1001〜1011のいずれかの抗体を産生する、細胞。
[本発明1013]
対象における制御性T細胞を除去する方法であって、それを必要とする対象に、本発明1001〜1011のいずれかの抗体を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
[本発明1014]
抗原に対する免疫応答を増強させる方法であって、それを必要とする対象に、本発明1001〜1011のいずれかの抗体を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
[本発明1015]
前記抗原が、ウイルス抗原、細菌性抗原、または腫瘍関連抗原である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記抗体の前記投与が、抗原特異的T細胞活性の増大を引き起こす、本発明1014の方法。
[本発明1017]
前記抗体の前記投与が、NK細胞の細胞傷害性の増大を引き起こす、本発明1014の方法。
[本発明1018]
前記対象にIL−15を投与することをさらに含む、本発明1014の方法。
[本発明1019]
がんの症状を治療または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、本発明1001〜1011のいずれかの抗体を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
[本発明1020]
前記がんが、GITRまたはそのリガンドGITR−Lが過剰発現しているがんである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記対象にサイトカインまたは化学療法剤をさらに投与することを含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記サイトカインがIL−15である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51の核酸配列を含む、核酸。
[本発明1024]
配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52のポリペプチドをコードする、核酸。
[本発明1025]
配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52のアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
[本発明1026]
本発明1023または1024の核酸を含む、ベクター。
[本発明1027]
本発明1026のベクターを含む、細胞。
特別に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はいずれも、本発明の属する分野の当業者に共通して理解される意味と同一の意味を持つ。方法及び材料は、本明細書に記載されるものと類似または同等のものを本発明の実施に際して使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献はすべて、参照によりその全体が明白に組み込まれ、矛盾がある場合は、定義も含め、本明細書が優先することになる。さらに、本明細書に記載の材料、方法、及び例は例示に過ぎず、限定されることを意図しない。
Claims (27)
- a.配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
b.配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
c.配列番号10のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
d.配列番号14のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
e.配列番号18のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
f.配列番号22のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
g.配列番号26のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
h.配列番号30のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
i.配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号36のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
j.配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号40のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または、
k.配列番号42のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号44のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
l.配列番号46のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号48のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
m.配列番号50のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号52のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、ヒトグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - 単離されたヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、以下:
(a)配列番号53、54または55のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号56、57、または58のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(b)配列番号59、60、または61のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号62、63、または64のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(c)配列番号65、66、または67のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号68、69、または70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(d)配列番号71、72、または73のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号74、75、または76のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(e)配列番号77、78、または79のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号80、81、または82のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(f)配列番号83、84、または85のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号86、87、または88のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(g)配列番号65、72、または89のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号90、91、または92のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(h)配列番号93、94、または95のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号96、97、または98のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(i)配列番号99、100、または101のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号102、103、または104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
j)配列番号65、72、または105のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号106、107、または108のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(k)配列番号109、72、または110のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号111、112、または113のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、
(l)配列番号65、72、または114のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号115、116、または117のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)、あるいは、
(m)配列番号101、118、または119、のアミノ酸配列をそれぞれ含む重鎖可変相補性決定領域1、2、または3(VH−CDR)、及び配列番号120、121、または122のアミノ酸配列を含む軽鎖可変相補性決定領域1、2または3(VL−CDR)
を含み、ヒトグルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子受容体(GITR)と結合する、前記抗体または抗原結合性断片。 - 一価または二価である、請求項1に記載の抗体。
- 一本鎖抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 結合親和性が10−5M〜10−12Mの範囲内である、請求項1に記載の抗体。
- IgG4重鎖定常領域を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記Fc領域が、アミノ酸の位置234及び235における変異を含有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記変異がL234A及びL235Aである、請求項7に記載の抗体。
- 腫瘍関連抗原、サイトカイン、または細胞表面受容体にも結合する二重特異性抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 治療剤に連結されている、先行請求項のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記治療剤が、毒素、放射性標識、siRNA、低分子、またはサイトカインである、請求項10に記載の抗体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体を産生する、細胞。
- 対象における制御性T細胞を除去する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 抗原に対する免疫応答を増強させる方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記抗原が、ウイルス抗原、細菌性抗原、または腫瘍関連抗原である、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体の前記投与が、抗原特異的T細胞活性の増大を引き起こす、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体の前記投与が、NK細胞の細胞傷害性の増大を引き起こす、請求項14に記載の方法。
- 前記対象にIL−15を投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- がんの症状を治療または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが、GITRまたはそのリガンドGITR−Lが過剰発現しているがんである、請求項19に記載の方法。
- 前記対象にサイトカインまたは化学療法剤をさらに投与することを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−15である、請求項21に記載の方法。
- 配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51の核酸配列を含む、核酸。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52のポリペプチドをコードする、核酸。
- 配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52のアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
- 請求項23または24に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項26に記載のベクターを含む、細胞。
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