JP2019524089A - ヒトにおける長時間作用性第ix因子の皮下投与 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ヒト第IX因子(FIX)、および
b)ヒトアルブミン
を含む融合タンパク質であって、ヒトFIXは、凝固に関与するプロテアーゼまたは凝固酵素によって活性化されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーを介して、ヒトアルブミンのN末端と連結されており、融合タンパク質は、約10〜50IU/kgの用量で、およそ1日に1回からおよそ週に1回の投与間隔を使用して対象に皮下投与される、融合タンパク質に関する。用量は、約10〜20IU/kg、約20〜30IU/kg、約30〜40IU/kg、約40〜約50IU/kg、約10IU/kg、約15IU/kg、約20IU/kg、約25IU/kg、約30IU/kg、約35IU/kg、約40IU/kg、約45IU/kgまたは約50IU/kgが可能である。好適な実施形態において、用量は、約10IU/kgである。好適な別の実施形態において、用量は、約20IU/kgである。さらなる好適な実施形態において、用量は、約25IU/kgである。よりさらなる好適な実施形態において、用量は、50IU/kgである。これらの実施形態のいずれか1つにおいて、投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回が可能である。
配列番号1
Pro Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ala Glu Thr Val Phe Pro Asp Val
1 5 10 15
配列番号2
Pro Ser Val Ser Gln Thr Ser Lys Leu Thr Arg Ala Glu Thr Val Phe Pro Asp Val
1 5 10 15
a)ヒト第IX因子(FIX)、および
b)ヒトアルブミン
を含む融合タンパク質を、約10〜50IU/kgの用量でおよそ1日に1回からおよそ週に1回の投与間隔で皮下投与することを含み、ヒトFIXは、凝固に関与するプロテアーゼまたは凝固酵素によって活性化されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーを介して、ヒトアルブミンのN末端と連結されている、方法も本発明に包含される。用量は、約10〜20IU/kg、約20〜30IU/kg、約30〜40IU/kg、約40〜約50IU/kg、約10IU/kg、約15IU/kg、約20IU/kg、約25IU/kg、約30IU/kg、約35IU/kg、約40IU/kg、約45IU/kgまたは約50IU/kgが可能である。好適な実施形態において、用量は、約10IU/kgである。好適な別の実施形態において、用量は、約20IU/kgである。さらなる好適な実施形態において、用量は、約25IU/kgである。よりさらなる好適な実施形態において、用量は、約50IU/kgである。これらの実施形態のいずれか1つにおいて、投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回が可能である。
およそ1日に1回の約10〜25IU/kg、およそ週に4回の約10〜25IU/kg、およそ2日に1回の約10〜25IU/kg、およそ3日に1回の約10〜25IU/kg、およそ週に2回の約10〜25IU/kg、およそ1日に1回の約10IU/kg、およそ週に4回の約10IU/kg、およそ2日に1回の約10IU/kg、およそ3日に1回の約10IU/kg、およそ週に2回の約10IU/kg、およそ1日に1回の約20IU/kg、およそ週に4回の約20IU/kg、およそ2日に1回の約20IU/kg、およそ3日に1回の約20IU/kg、およそ週に2回の約20IU/kg、およそ5日に1回の約20IU/kg、およそ週に1回の約20IU/kg、およそ1日に1回の約25〜50IU/kg、およそ週に4回の約25〜50IU/kg、およそ2日に1回の約25〜50IU/kg、およそ3日に1回の約25〜50IU/kg、およそ週に2回の約25〜50IU/kg、およそ5日に1回の約25〜50IU/kg、およそ週に1回の約25〜50IU/kg、およそ1日に1回の約25IU/kg、およそ週に4回の約25IU/kg、およそ2日に1回の約25IU/kg、およそ3日に1回の約25IU/kg、およそ週に2回の約25IU/kg、およそ5日に1回の約25IU/kg、およそ週に1回の約25IU/kg、およそ1日に1回の約50IU/kg、およそ週に4回の約50IU/kg、およそ2日に1回の約50IU/kg、およそ3日に1回の約50IU/kg、およそ週に2回の約50IU/kg、およそ5日に1回の約50IU/kg、およびおよそ週に1回の約50IU/kg。
ビタミンK依存性ポリペプチドのグループのメンバーの1つであるヒトFIXは、分子量が57kDaの一本鎖の糖タンパク質であり、これは、415アミノ酸の不活性酵素前駆体として肝臓細胞によって血流に分泌される。これは、ポリペプチドのN末端Glaドメインに局在する12のγ−カルボキシグルタミン酸残基を含む。Gla残基は、その生合成のためにビタミンKを必要とする。Glaドメインに続いて、2つの上皮増殖因子ドメイン、活性化ペプチド、およびトリプシン型セリンプロテアーゼドメインが存在する。FIXのさらなる翻訳後修飾は、ヒドロキシル化(Asp64)、N(Asn157およびAsn167)およびO型グリコシル化(Ser53、Ser61、Thr159、Thr169、およびThr172)、硫酸化(Tyr155)、ならびにリン酸化(Ser158)を包含する。
アルブミン、アルブミンファミリーメンバーおよび免疫グロブリンならびにそれらのフラグメントまたは誘導体を半減期延長ポリペプチド(HLEP)の例として上に記載した。「ヒト血清アルブミン」(HSA)および「ヒトアルブミン」(HA)という用語は、本出願において同義に使用される。
本発明の融合タンパク質は、皮下投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、一般に本タンパク質および薬学的に許容される担体を含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、薬学的な皮下投与に適合した任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤(absorption delaying agent)などを含むことが意図される。皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分を含むことが可能である:滅菌された希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン;酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA);緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張性の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。適した担体は、参照によって本明細書に組み入れる本分野における標準的な参考テキストであるRemington’s Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そのような担体または希釈剤の好適な例としては、水、生理的食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。リポソームおよび非水性ビヒクル、例えば、不揮発性油も使用することができる。薬学的に活性な物質に対する、そのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野においてよく知られている。従来のあらゆる媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合にだけ、組成物にその使用が考えられる。補足の活性化合物も組成物に組み込むことができる。酸または塩基;例えば、塩酸または水酸化ナトリウムによりpHを調節することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量バイアルに封入することができる。皮下注射としての投与が、投与の好適な経路である。
前臨床試験
A.ウサギへの単回皮下または静脈注射後のrIX−FPおよびBerinin(登録商標)Pの薬物動態
本試験の目的は、ウサギへの皮下投与後のrIX−FPのバイオアベイラビリティーを調査し、さらに皮下の薬物動態プロフィールを販売されている血漿由来ヒト凝固第IX因子(FIX)製品(すなわちBerinin(登録商標)P)と比較することであった。
本試験の目的は、ブタへの静脈内および皮下投与後のrIX−FPの(皮下のバイオアベイラビリティーを含む)薬物動態学的特徴を調査することであった。
この試験は、雄および雌のカニクイザルへの単回静脈内および皮下投与後のrIX−FPの薬物動態を評価するために設計した。BeneFIX(登録商標)は販売されている製品であり、参照試験品として使用した。
本試験の目的は、血友病Bマウスへの皮下投与後のrIX−FPのバイオアベイラビリティーを調査し、さらにその皮下の薬物動態プロフィールを、販売されている組換えヒト凝固第IX因子(FIX)製品(すなわちBeneFIX(登録商標))のものと比較することであった。
臨床試験
血友病B患者への皮下投与後のrIX−FPのバイオアベイラビリティーおよび投与シミュレーション
血友病B対象への25または50IU/kgのrIX−FPの皮下(s.c.)投与後のrIX−FPの薬物動態および安全性を評価するために、rIX−FPの皮下投与の第I相薬物動態試験を非盲検単回用量漸増試験として行った(それぞれコホート1および2)。3日に1回、15用量与えられる25IU/kgの反復用量投与も評価した(コホート3)。
コホート1および2に関して、rIX−FPの単回投与を先行するrIX−FP投与の少なくとも14日後に投与し、PK分析のための血液サンプルを投与前、投与の30分後、24、48、72、120、168、240および336時間後に採取した。15日目の336hrの時点の最後のSC PKサンプルの採取後、50IU/kgのrIX−FPの単回IV投与を施し、PK分析のための血液サンプルを選択した時点に採取した。中央研究室(CSL Behring)における一段aPTTアッセイによって測定したFIX活性を使用してPKを算出し、活性化因子としてPathromtin SLを使用した。
Phoenix WinNonlinソフトウェアを使用してモデリングおよびシミュレーションを行った。データ提示およびプロットの構築に対してExcelおよびRソフトウェアを使用した。
コホート3に関して、25IU/kgのrIX−FPの投与1を先行するrIX−FP投与後少なくとも14日目および24時間に投与し、血液サンプルは、投与前、投与の30分後、3時間、8時間、24時間、48時間および72時間後に血漿FIX活性および凝固の活性化に関して分析した。
この分析にNONMEM(登録商標)プログラムバージョン7.3を使用した(ICON Development Solutions、エリコットシティー、メリーランド州、米国)[NONMEMユーザーガイド]。NONMEMインタフェースとしてPirana(バージョン2.8.1)を使用した。PKパラメーターは、相互作用を考慮した条件付き一次近似法(First−Order Conditional Estimation Method with Interaction)(FOCEI)を使用して推定した。NONMEM実行およびVPCのためにPerl−speaks−NONMEM(PsN、バージョン3.5.3)を使用した。後処理および結果のプロットのためにR(バージョン2.14.1)(http://r−project.org)を使用した。
FTOT=FEX+FEND+FPP
式中:
FPP=BSE×EXP(−(CL/V1)×時間)であるが、BSE<2の場合は、FPP=0。
BSE=観察された投与前FIX活性
FPPが以下のものの下限を下回る場合、FPP=0:BSE、FIX活性のスクリーニング、または2%である。
共変量モデリング:体重は、この分析において有意な共変量と考えられた。
・観察値対集団および個々の予測濃度プロット;
・条件付き重み付き残差(conditional weighted residuals)(CWRES)対集団の予測濃度および対時間プロット;
最終モデルは、3003試験のコホート1および3からのSCデータならびに2001、2004、3001、3002および3003を含む、試験からのIVデータの同時フィッティングを用いた2コンパートメントモデルであった。体重および体重により調節された用量は、中心コンパートメント(central volume)に対する有意な共変量であり、体重は、クリアランスに対する有意な共変量であった。
最終的なFIX活性集団PKモデルを、青年/成人集団における以下のIV投与シナリオに関するFIX活性・時間プロフィール(FTOTおよびFEXの両方)をシミュレーションするために使用した:
・毎日の25IU/kgの定常状態投与
・2日に1回の25IU/kgの定常状態投与
・3日に1回の25IU/kgの定常状態投与
3日に1回の25IU/kgの反復皮下rIX−FP投与後の観察されたFIX活性データ(中央値6.2IU/dL)は、患者のFIX活性レベルを軽症の血友病患者下位区分(例えば、>5IU/dLのFIXレベル)内に維持するrIX−FP投与のこの経路の能力を実証した。修正された集団FIX PKモデルは、rIX−FP投与の皮下経路を含み、十分に特徴づけた。rIX−FPの単回および反復皮下投与後の個々の患者のFIX PKの適合度は、最終モデルの有用性を実証している。シミュレーションは、観察された皮下rIX−FP PKデータが予測されたPKプロフィールと十分に整合することを確認した。
Claims (58)
- 予防的投与計画においてヒト患者における出血を予防する方法における使用のための、
a)ヒト第IX因子(FIX)、および
b)ヒトアルブミン
を含む融合タンパク質であって、該ヒトFIXは、凝固に関与するプロテアーゼまたは凝固酵素によって活性化されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーを介して、該ヒトアルブミンのN末端と連結されており、該融合タンパク質は、約10〜50IU/kgの用量で、およそ1日に1回からおよそ週に1回の投与間隔を使用して対象に皮下投与される、前記使用のための融合タンパク質。 - 用量は、約10IU/kgである、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約25IU/kgである、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約50IU/kgである、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回である、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回である、請求項2に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回である、請求項3に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回である、請求項4に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与間隔は、およそ1日に1回である、請求項3に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与間隔は、およそ2日に1回である、請求項3に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与間隔は、およそ3日に1回である、請求項3に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ1日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約8から約34IU/dLの間に維持される、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ1日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約17IU/dLに維持される、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ2日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約4から約17IU/dLの間に維持される、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ2日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約8IU/dLに維持される、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ3日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約2.5から約12IU/dLの間に維持される、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ3日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約5IU/dLに維持される、請求項1に記載の使用のための融合タンパク質。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約1%超えるトラフレベルを維持する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約3%超えるトラフレベルを維持する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約5%超えるトラフレベルを維持する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約10%超えるトラフレベルを維持する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約15%超えるトラフレベルを維持する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- リンカーは、FIXaによっておよび/またはFVIIa/組織因子(TF)によって切断可能である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- リンカーは、配列番号1および配列番号2から選択される配列を含む、請求項23に記載の使用のための融合タンパク質。
- 融合タンパク質の配列は、配列番号3に記載の配列と少なくとも70%同一性を有する、請求項23または24に記載の使用のための融合タンパク質。
- 融合タンパク質の配列は、配列番号3に記載の配列を有する、請求項23または24に記載の使用のための融合タンパク質。
- ヒト患者は、血友病Bを患っている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与のために、約100から400IU/mlの濃度で提供される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の使用のための融合タンパク質。
- 投与のために、約100、200または400IU/mlの濃度で提供される、請求項28に記載の使用のための融合タンパク質。
- 予防的投与計画においてヒト患者における出血を予防する方法であって、対象に、
a)ヒト第IX因子(FIX)、および
b)ヒトアルブミン
を含む融合タンパク質を、約10〜50IU/kgの用量でおよそ1日に1回からおよそ週に1回の投与間隔で皮下投与すること
を含み、該ヒトFIXは、凝固に関与するプロテアーゼまたは凝固酵素によって活性化されるプロテアーゼによって切断可能なペプチドリンカーを介して、該ヒトアルブミンのN末端と連結されている、前記方法。 - 用量は、約10IU/kgである、請求項30に記載の方法。
- 用量は、約25IU/kgである、請求項30に記載の方法。
- 用量は、約50IU/kgである、請求項30に記載の方法。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回である、請求項30に記載の方法。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回である、請求項31に記載の方法。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回である、請求項32に記載の方法。
- 投与間隔は、およそ1日に1回、またはおよそ週に4回、またはおよそ2日に1回、またはおよそ3日に1回、またはおよそ週に2回、またはおよそ5日に1回、またはおよそ週に1回である、請求項33に記載の方法。
- 投与間隔は、およそ1日に1回である、請求項32に記載の方法。
- 投与間隔は、およそ2日に1回である、請求項32に記載の方法。
- 投与間隔は、およそ3日に1回である、請求項32に記載の方法。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ1日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約8から約34IU/dLの間に維持される、請求項30に記載の方法。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ1日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約17IU/dLに維持される、請求項30に記載の方法。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ2日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約4から約17IU/dLの間に維持される、請求項30に記載の方法。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ2日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約8IU/dLに維持される、請求項30に記載の方法。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ3日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約2.5から約12IU/dLの間に維持される、請求項30に記載の方法。
- 用量は、約25IU/kgであり、投与間隔は、およそ3日に1回であり、血漿中の総FIX活性トラフレベルは、約5IU/dLに維持される、請求項30に記載の方法。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約1%超えるトラフレベルを維持する、請求項30〜46のいずれか1項に記載の方法。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約3%超えるトラフレベルを維持する、請求項30〜46のいずれか1項に記載の方法。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約5%超えるトラフレベルを維持する、請求項30〜46のいずれか1項に記載の方法。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約10%超えるトラフレベルを維持する、請求項30〜46のいずれか1項に記載の方法。
- FIXの血漿レベルは、投与間隔の全体にわたりベースラインを少なくとも約15%超えるトラフレベルを維持する、請求項30〜46のいずれか1項に記載の方法。
- リンカーは、FIXaによっておよび/またはFVIIa/組織因子(TF)によって切断可能である、請求項30〜51のいずれか1項に記載の方法。
- リンカーは、配列番号1および配列番号2から選択される配列を含む、請求項52に記載の方法。
- 該融合タンパク質の配列は、配列番号3に記載の配列と少なくとも70%同一性を有する、請求項52または53に記載の方法。
- 該融合タンパク質の配列は、配列番号3に記載の配列を有する、請求項52または53に記載の方法。
- ヒト患者は、血友病Bを患っている、請求項30〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 融合タンパク質は、投与のために、約100から400IU/mlの濃度で提供される、請求項30〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 融合タンパク質は、投与のために、約100、200または400IU/mlの濃度で提供される、請求項57に記載の方法。
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