JP2019519564A - 腎疾患、心血管疾患、および線維性障害の治療に有用な二環式イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ナトリウムとカリウムとの平衡を調節する際の役割以外に、アルドステロンは、腎臓、血管、および心臓を含めた複数の組織で炎症促進性作用および線維化促進性作用を有することが示されている。血圧と心臓、腎、脳、および血管の機能および構造に対する、不適切なアルドステロンレベルの有害な影響が、文献で広く報告されており、そのようなものとしては、i)体積拡大および高血圧をもたらす、遠位尿細管でのNa+/K+ATPaseポンプの誘導を通じたナトリウム滞留の増加、ii)内皮の機能障害、iii)酸化ストレス、iv)腎および心臓の肥大、v)繊維芽細胞の増殖、およびvi)腎、心臓、および血管の線維症をもたらす細胞外マトリックスの過剰合成が挙げられる。
例えば、いくつかのアルドステロンの作用は、MR拮抗剤によっては阻害されず、そのような作用としては、脈管構造(末梢血管耐性の向上)、心臓(心筋の再分極への作用)、および内分泌系(インスリン分泌の減少)に対する、有害性となり得る作用が挙げられる。さらに、MR拮抗作用によって、循環アルドステロンの増加がもたらされるが、この増加は、非MR経路を介するアルドステロンシグナル伝達を増加するものと予測され、MRの遮断そのものを部分的に打破する可能性がある。
ACE阻害剤およびARBの使用は、糖尿病性腎症の患者に対する現行の標準治療を代表するものであるが、これらの薬物治療中に、患者は次第に腎臓の機能を失う。このことは、IDNT研究(E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860)およびRENAAL研究(B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869)に見られ、そこでは、これらの従来方法によって治療された患者における慢性の腎臓疾患の進行の正確な尺度である糸球体の濾過速度の推定値が、時間と共に減少することが報告されている。ステージ5の慢性の腎臓疾患では、透析または移植のどちらかの形態での腎代替療法が必要である。
R1およびR2は、−H、−CO2Et、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C1-3アルキル、および−CH2OHからなる群から独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、C3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく;
R3およびR4は、どちらもHであるか、または、R1およびR2がどちらもHである場合に、R3およびR4は、Hおよび−CH3からなる群から独立して選択され;
R5は、
−CN、−OHで置換されていてもよい−C1-3アルキル、−C3-6シクロアルキル、−Cl、−F、−OC1-3アルキル、−C(O)N(Me)(−CH2CH2OH)、−C(O)NH(−CH2CH2SO2CH3)、−C(O)C1-3アルキル、−N(Me)2、−NHC(O)C1-3アルキル、−C(O)OC1-3アルキル、
−SO2C1-3アルキル、−CF3、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル、および[1,2,4]トリアゾリルからなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル;
C3-6シクロアルキル、二環(bicycle)[2.2.1]ヘプチル、デカヒドロナフタレニル、インダニル、スピロ[3.3]ヘプト−1−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへプテニル、および1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環であって、−CN、−Br、−OC1-3アルキル、およびフェニルで置換されていてもよいアリールまたは炭素環;
ベンゾ[1,3]ジオキソリル、3H−ベンゾオキサゾリル、−クロマニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル、1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロキノリニル、2−オキサ−スピロ[3,3ヘプチル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであって、−C(O)CH3、−C1-3アルキル、−オキソ、および−C(O)NH2からなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロシクリル;ならびに
1H−インダゾリルおよびピリジル、[1,2,3]−チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、−C1-3アルキル、−Cl、および−CNからなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され、
nは、0または1である)
R1およびR2は、−H、−CO2Et、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−CH3、および−CH2OHからなる群から独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、C3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく;
R3およびR4は、どちらも−Hであるか、または、R1およびR2がどちらも−Hである場合に、R3およびR4は、−Hおよび−CH3からなる群から独立して選択され;
−CN、−C1-3アルキル、シクロプロピル、−Cl、−F、−OCH3、−NHC(O)CH3、−C(O)OC1-2アルキル、−SO2CH3、および−CF3からなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル;
シクロヘキシル、インダニル、スピロ[3.3]ヘプト−1−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへプテニル、および1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環であって、−CN、−Br、および−OC1-2アルキルで置換されていてもよいアリールまたは炭素環;
ベンゾ[1,3]ジオキソリル,2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル、3,4−ジヒドロキノリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであって、−C(O)CH3、−CH3、−オキソ、および−C(O)NH2からなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよいヘテロシクリル;ならびに
−CH3で置換されていてもよい1H−インダゾリル
からなる群から選択され、
nは、0または1である。
別の実施形態では、上記の実施形態上記の実施形態のいずれかによる記載されるような式Iの化合物またはその塩が提供され、式中、
R1およびR2は、−H、−CO2Et、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C1-3アルキル、および−CH2OHからなる群から独立して選択され、但し、R1およびR2は、どちらも−Hではないことを条件とし、または
R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、C3-4シクロアルキルからなる群から選択されるスピロ環を形成することがある。
別の実施形態では、上記の実施形態上記の実施形態のいずれかによる記載されるような式Iの化合物またはその塩が提供され、式中、nは1である。
表1は、一般的な合成スキームに記載される方法、実施例、および当技術分野において公知の方法によって作製できる本発明の代表的な化合物を示す。
本発明の化合物はまた、その同位体標識された形態を含む。本願発明の組合せの活性剤の同位体標識された形態は、前記活性剤と同一であるが、それは、前記活性剤の1つまたは複数の原子が、天然に通常見出される前記原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1つまたは複数の原子に置き換えられているという事実においてである。商業的に容易に入手可能であり、かつよく確立された手順に従って本願発明の組合せの活性剤の中に組み込むことができる、同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが挙げられる。いずれかが上記の同位体および/または他の原子の他の同位体のうち1つまたは複数を含有する、本願発明の組合せの活性剤、そのプロドラッグ、または薬学的に許容される塩は、本願発明の範囲内にあるものと想定される。
例えば本願発明の化合物(例えばトリフルオロ酢酸塩)を精製または単離するのに有用な、上記に言及されたもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
この出願で本明細書中の上記に開示される全ての化合物について、用語法が構造と齟齬を生じる場合、その化合物は構造によって規定されると理解されるものとする。
本明細書に使用される際の用語「ヘテロ原子」とは、O、N、S、およびPなどの、炭素以外の原子を意味すると理解されるものとする。
全てのアルキル基または炭素鎖で、1つまたは複数の炭素原子をヘテロ原子:O、S、またはNに置き換えてもよい。Nが置換されていなければそれはNHであるものと理解されるものとし、また、ヘテロ原子は、分岐または非分岐の炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のどちらかを置き換えていてもよいと理解されるものとする。そのような基は、本明細書中の上記に記載されるように、オキソなどの基によって置換されて、以下に限定されないがアルコキシカルボニル、アシル、アミド、およびチオキソなどの定義をもたらし得る。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族の5〜6員の単環式ヘテロアリール、または芳香族の7〜11員のヘテロアリールの二環式環であって、環の少なくとも1つが芳香族である二環式環を意味し、ここで、ヘテロアリール環は、N、O、およびSなど、1〜4個のヘテロ原子を含有する。5〜6員の単環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、およびプリニルが挙げられる。7〜11員のヘテロアリールの二環式ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−2H−キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
本明細書に記載されるそれぞれのアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、もしくはヘテロアリール、またはそれらの類似体は、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよいと理解されるものとする。
本明細書に使用される際に、「窒素」またはNおよび「硫黄」またはSは、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、−S−C1-6アルキルラジカルについて、特段に指定のない限り、これは、−S(O)−C1-6アルキルおよび−S(O)2−C1-6アルキルなどを含むものと理解されるものとし、同様に、−S−Raは、Raがフェニルでありかつmが0、1、または2である際に、フェニル−S(O)m−と表されることがある。
本発明の化合物は、下記に提示される方法および実施例、ならびに当業者に公知の方法によって調製されてもよい。ここに記載される方法は、説明として、ならびにその主題、特許請求の範囲に記載の化合物、および実施例の範囲を制限することなくこの発明の実施可能性のために、意図されるものである。最適な反応条件および反応時間は、使用される具体的な反応物に応じて変わることがある。特段に指定のない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、下記に示されている。下記の合成に使用される中間体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって容易に調製されるかのどちらかである。反応の進行は、従来の方法、例えば薄層クロマトグラフィー(TLC)または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC−MS)によって、モニタリングされてもよい。中間体および生成物は、当技術分野において公知の方法によって精製されてもよく、そのような方法としては、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取用TLC、または再結晶化が挙げられる。
本発明の中間体および化合物は、下記に記載される一般方法によって調製されることがある。
最終化合物を、表1の化合物ラベルに対応する化合物ラベルによって設計する。中間体のラベルは、「I−」または「N−」に始まり、例えばI−AAAまたはN−0001である。キラルHPLCによって分割される化合物は、下記の実施例に記載される条件によってそのようにする。最初の溶出を鏡像異性体Aと称し、2番目の溶出を鏡像異性体Bと称する。
I−AAC:3−オキサスピロ[4.5]デカン−7,9−ジオンを、テトラヒドロフラン−3−オンから調製する。
I−AAD:スピロ[3.5]ノナン−6,8−ジオンを、シクロブタノンから調製する。
5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(I−AAI)およびシクロヘキサン−1,3−ジオン(I−AAJ)を、商用供給業者から購入する。
22mLのトルエン中の8.2g(47mmol)の(1−エトキシ−シクロプロポキシ)−トリメチル−シランの混合物に、14g(44mmol)のI−AAGおよび0.8g(5mmol)のp−TsOHを添加する。混合物を100℃で12時間加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%CH2Cl2により精製して、2.1g(22mmol)の1−シクロプロピリデンプロパン−2−オン(I−AAH)を得る。
I−AAAを調製するために使用される一般方法を使用して、I−AAHから、I−AAFを調製する。
N−001の合成に用いる一般方法を使用して、以下のボロン酸も調製する。
N−002:(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)ボロン酸を、6−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オンから調製する。
N−003:(3−メチル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)ボロン酸を、6−ブロモ−3−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−2−オンから調製する。
N−004:(4−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)ボロン酸を、7−ブロモ−4−メチル−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンから調製する。
例1:3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール(benzoimidazol)−4−オン(C−AAA)の合成
化合物C−AAB:3−(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび5−ブロモ−1,3−ジヒドロイソベンゾフランから調製する。
化合物C−AAC:2−メチル−7−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−3−オンを、I−AAKおよび7−ブロモ−2−メチル−1,4−ジヒドロイソキノリン−3−オンから調製する。
化合物C−AAF:3−(1−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンから調製する。
化合物C−AAG:3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび1−メチルインダゾール−5−ボロン酸から調製する。
化合物C−AAH:3−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび1−メチルインダゾール−6−ボロン酸から調製する。
化合物C−AAI:3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸から調製する。
化合物C−AAK:3−シクロプロピル−4−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、I−AAKおよび2−シクロプロピル−4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAL:4−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、I−AAKおよび4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAM:3−メチル−6−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3H−ベンゾオキサゾール−2−オンを、I−AAKおよび(3−メチル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)ボロン酸から調製する。
化合物C−AAN:4−メチル−7−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンを、I−AAKおよび(4−メチル−3−オキソ−1,4−ベンゾオキサジン−7−イル)ボロン酸から調製する。
化合物C−AAO:2−メチル−4−(7−オキソスピロ[4,6−ジヒドロベンゾイミダゾール−5,4’−テトラヒドロピラン]−1−イル)ベンゾニトリルを、I−AAMおよび3−メチル−4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAP:3−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)スピロ[5,7−ジヒドロベンゾイミダゾール−6,4’−テトラヒドロピラン]−4−オンを、I−AAMおよび(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)ボロン酸から調製する。
化合物C−AAQ:3−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−6,6−3−o−テトラヒドロピラン−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAMおよび3−クロロ−4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAR:3−(4−クロロ−フェニル)−6,6−3−o−テトラヒドロピラン−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAMおよび4−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAT:1N−4−シアノフェニル−5−スピロシクロブチル(spirocycbutyl)−テトラヒドロベンゾイミダゾ(tetrahydrobenimidazo)−7−オンを、I−AAQおよび4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAU:2−メチル−4−(7−オキソスピロ[4,6−ジヒドロベンゾイミダゾール−5,1’−シクロブタン]−1−イル)ベンゾニトリルを、I−AAQおよび4−シアノ−3−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAV:3−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)スピロ[5,7−ジヒドロベンゾイミダゾール−6,1’−シクロブタン]−4−オンを、I−AAQおよびおよび(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)ボロン酸から調製する。
化合物C−AAX:3−(4−シアノフェニル)−6,6−スピロシクロプロピル(spirocyclpropyl)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール(benzimidiazol)−4−オンを、I−AASおよび4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAY:1−(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸エチルエステルを、I−AATおよび4−シアノ−3−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−AAZ:ラセミの3−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)ボロン酸から調製する。キラル分割[LUX 5u Cellulose 3 Analytical 15%(1:1:1MeOH:EtOH:iPA):CO2、40C、200bar]によって、C−AAZ−A鏡像異性体AおよびC−AAZ−B鏡像異性体Bを供給する。
化合物C−ABB:6−(7−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチル(I−AAV)を、I−AAKおよび(1−tert−ブトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−6−イル)ボロン酸から調製する。ジオキサン中のI−AAV(62mg、0.17mmol)、2mL CH2Cl2および1mLの4M HClの混合物を、72時間撹拌し、次いで、濃縮して、51mg(0.17mmol)を得る。
化合物C−ABD:3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABE:2−クロロ−4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルをI−AALおよび3−クロロ−4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABF:3−(2,3−ジクロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび2,3−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABG:3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび2,4−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABH:3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび3,5−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABI:3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABJ:3−(3−クロロ−4−イソプロポキシ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび3−クロロ−4−イソプロポキシフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABK:3−(3−クロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび3−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABL:3−(4−アセチル−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−アセチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABM:3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABN:3−(4−クロロ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABO:3−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−ジメチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABQ:3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−イソプロポキシフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABR:3−(4−メトキシ−フェニル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−メトキシフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABS:3−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、I−AALおよび4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABU:3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび1,3−ベンゾジオキソール−5−イルボロン酸から調製する。
化合物C−ABV:4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−2−メチル−ベンゾニトリルを、I−AALおよび4−シアノ−3−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABW:4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステルを、I−AALおよび(4−メトキシカルボニル−フェニル)ボロン酸から調製する。
化合物C−ABX:4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリルを、I−AALおよび4−シアノフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ABZ:6,6−ジメチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ACA:6,6−ジメチル−3−フェニル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよびフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ACB:6,6−ジメチル−3−p−tolyl−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−メチルフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ACC:3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ACD:1−メチル−6−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを、I−AAKおよび(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)ボロン酸(N−002)から調製する。
化合物C−ACE:3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6,6−スピロシクロプロピル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール(benzimidiazolo)−4−オンを、I−AAQおよび3,4−ジフルオロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ACF:3−(4−クロロフェニル(4-chloroophenyl))−6,6−スピロシクロプロピル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール(benzimidiazolo)−4−オンを、I−AAQおよび4−クロロフェニルボロン酸から調製する。
化合物C−ACH:3−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)スピロ[5,7−ジヒドロベンゾイミダゾール−6,1'−シクロプロパン]−4−オンを、I−AASおよび(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)ボロン酸(N−002)から調製する。
化合物C−ACI:6,6−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AALおよび4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から調製する。
以下の化合物を、化合物C−ADOの合成のために記載されている一般方法を用いて、調製する。
化合物C−ADP:3−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび1−(ブロモメチル)−4−メチルスルホニル−ベンゼンから調製する。
化合物C−ADQ:3−(4−メトキシ−ベンジル)−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−ベンゼンから調製する。
化合物C−ADR:3−ベンジル−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAKおよび臭化ベンジルから調製する。
0.20mL(1.2mmol)の(iPr)2NEt、0.12g(0.39mmol)のI−AAY、35mg(0.46mmol)の2−(メチルアミノ)エタノール、および2mLのDMFの混合物を、0.15g(0.46mmol)のTBTUを用いて処理する。終夜の撹拌後、反応物を、分取用HPLC(水中5%〜80%MeCN)により精製して、64mg(0.18mmol)のC−ADSを得る。
化合物C−ADT:3−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−6,6−ジメチル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンを、I−AAYおよび(R)−3−ヒドロキシピロリジンから調製する。
化合物C−ADU:4−(5,5−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−N−(2−メタンスルホニル−エチル)−ベンズアミドを、I−AAYおよび2−メチルスルホニルエタンアミン塩酸塩から調製する。
純粋でない混合物を、SiO2分取用プレートクロマトグラフィーに再度アプライして、11.2mgの所望の生成物(C−AEF)を得る。
2mLのCH2Cl2中の62mg(0.17mmol)の6−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに、1.0mL(1.00mmol)のジオキサン中1M HCl溶液を添加する。混合物を72時間撹拌すると、不均一にする。混合物を濃縮して、粗3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−4−オンをHCl塩として得る。
−78℃で5mLの乾燥THF中の231mg(0.97mmol)の4−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(C−AAL)を含有するフラスコに、2.42mL(2.42mmol)のLHMDSを滴下添加する。混合物を30分間撹拌する。これに、0.12mL(1.95mmol)のMeIを添加する。混合物を、2時間にわたって加温させる。LC−MSは複数のピークを標示し、そのピークでは、モノメチル化種およびジメチル化種が特定された。混合物を、20mLの飽和NH4Clでクエンチし、50mLのEtOAcで希釈し、2×20mLのH2Oおよび1×20mLのブラインで洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗混合物をSiO2カラムにアプライし、精製(40g、0〜100%EtOAc/ヘプタン)して、16.8mgの4−(6,6−ジメチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(C−ADX)および20mgの4−(6−メチル−7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(C−ADY)を得た。
カニクイザル副腎のミトコンドリアの調製
アルドステロンシンターゼおよびコルチゾールシンターゼの阻害アッセイでは、カニクイザル副腎腺のミトコンドリアを、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)およびコルチゾールシンターゼ(CYP11B1)の供給源として採用する。ミトコンドリアを、J.D. McGarry et al. (Biochem. J., 1983, 214, 21-28)によって記載されている方法Aに従って、凍結カニクイザル猿副腎腺から調製して、最終的にR. Yamaguchi et al.(Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624)に記載されているAT緩衝液中の再懸濁液とし、アリコートとして液体窒素中で凍結し、使用まで−80℃で保存する。これらの調製物中の1単位のCYP11B2およびCYP11B1の活性を、記載される条件下で1時間に1pmolの生成物を生成する酵素の量として定義する。
本発明の化合物を、以下のアッセイにより、アルドステロンシンターゼの阻害について検討してもよい。
96ウェルフォーマット中、100mMのリン酸カリウム、pH7.4、1%(v/v)DMSO、および追加で2μMのコルチコステロンと50単位のCYP11B2活性とを含有する最終体積60マイクロL/ウェルで、アッセイを実施する。反応を、NADPHを1mMまで添加することによって開始し、37℃で90分間続行させる。反応を、質量分析の内部標準を含有する60μLのMeCNを添加することによって終了させる。次いで、100マイクロリットルをガラスフィルタープレートに移し、570×gで5分間遠心分離し、濾液を採集する。反応生成物のアルドステロンを、質量分析によって定量する。アッセイのブランク値(0%活性)を決定するために、いくつかの反応からNADPHを省く。
150単位のCYP11B1、基質として11−デオキシコルチゾール、生成物としてのコルチゾールの測定を使用することを除いて、アルドステロンシンターゼでのように、アッセイを実施する。
本願発明の代表的な化合物を、上記のアッセイで活性について試験した。アルドステロンシンターゼ阻害アッセイにおいて、好適な化合物は、IC50<1,000nMを有し、さらに好適な化合物は、IC50<100nMを有する。好適な化合物は、コルチゾールシンターゼ(CYP11B1)の阻害を上回ってアルドステロンシンターゼの阻害に少なくとも100倍の選択性を有する。例として、表1由来の代表的な化合物のデータを、表4に示す。個々の鏡像異性体についてのデータを、鏡像異性体AおよびBについて別々のエントリーによって標示する。
本発明に従って、式(I)の化合物を使用する新規の方法が提供される。本明細書に開示される化合物は、アルドステロンシンターゼを効率良く阻害する。アルドステロンシンターゼの阻害は、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減できる種々の疾患または状態を予防および治療するために、魅力のある手段である。そのため、本化合物は、以下の状態および疾患:
糖尿病性腎症を含む糖尿病性腎臓疾患;
糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群、および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含む非糖尿病性腎臓疾患;
高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、粥状動脈硬化、および原発性または二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態を含む心血管疾患;
副腎の過形成、ならびに原発性および二次性の高アルドステロン症
を含めて、背景技術の項に記載されるような疾患および状態の治療に有用である。
したがって、本明細書に記載される実施形態のいずれかによる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、アルドステロンシンターゼによって媒介される疾患または障害を治療するための薬物の調製に使用されることがあり、そのような疾患または障害としては、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、粥状動脈硬化ならびに原発性または二次性の高アルドステロン症、副腎過形成、ならびに原発性および二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態が挙げられる。
Claims (15)
- 式Iの化合物またはその塩。
(式中、
R1およびR2は、それぞれ−H、−CO2Et、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、
−C(O)N(CH3)2、−C1-3アルキル、および−CH2OHからなる群から独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合している炭素と共に、C3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく;
R3およびR4は、どちらも−Hであるか、または、R1およびR2がどちらも−Hである場合に、R3およびR4は、−Hおよび−CH3からなる群から独立して選択され;
R5は、
−CN、−OHで置換されていてもよい−C1-3アルキル、−C3-6シクロアルキル、−Cl、−F、−OC1-3アルキル、−C(O)N(Me)(−CH2CH2OH)、−C(O)NH(−CH2CH2SO2CH3)、−C(O)C1-3アルキル、−N(Me)2、−NHC(O)C1-3アルキル、−C(O)OC1-3アルキル、−SO2C1-3アルキル、−CF3、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル、および[1,2,4]トリアゾリルからなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル;
C3-6シクロアルキル、二環[2.2.1]ヘプチル、デカヒドロナフタレニル、インダニル、スピロ[3.3]ヘプト−1−イル、
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへプテニル、および1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環(前記アリールまたは炭素環は、−CN、−Br、−OC1-3アルキル、およびフェニルで置換されていてもよい);
ベンゾ[1,3]ジオキソリル、3H−ベンゾオキサゾリル、−クロマニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル、1,4−ジヒドロ−2H−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジニル、3,4−ジヒドロキノリニル、2−オキサ−スピロ[3,3ヘプチル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、−C(O)CH3、−C1-3アルキル、−オキソ、および−C(O)NH2からなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよい);ならびに
1H−インダゾリルおよびピリジル、[1,2,3]−チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、−C1-3アルキル、−Cl、および−CNからなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択され、
nは、0または1である) - R1およびR2が、−H、−CO2Et、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−CH3、および−CH2OHからなる群から独立して選択されるか;または
R1およびR2が、それらが結合している炭素と共に、C3-4シクロアルキル、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよく;
R3およびR4が、どちらも−Hであるか、または、R1およびR2がどちらも−Hである場合に、R3およびR4は、−Hおよび−CH3からなる群から独立して選択され;
R5が、
−CN、−C1-3アルキル、シクロプロピル、−Cl、−F、−OCH3、−NHC(O)CH3、−C(O)OC1-2アルキル、−SO2CH3、および−CF3からなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよいフェニル;
シクロヘキシル、インダニル、スピロ[3.3]ヘプト−1−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへプテニル、および1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択されるアリールまたは炭素環(前記アリールまたは炭素環は、−CN、−Br、および−OC1-2アルキルで置換されていてもよい);
ベンゾ[1,3]ジオキソリル,2,3−ジヒドロベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、1,3−ジヒドロイソベンゾフラニル、3,4−ジヒドロキノリニル、および1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルからなる群から選択されるヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、−C(O)CH3、−CH3、−オキソ、および−C(O)NH2からなる群から選択される1〜2個の基で置換されていてもよい);ならびに
−CH3で置換されていてもよい1H−インダゾリル
からなる群から選択され、
nが、0または1である、
請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。 - R3およびR4が、どちらも−Hである、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
- R1およびR2が、−H、−CO2Et、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−C1-3アルキル、および−CH2OHからなる群から独立して選択され、但し、R1およびR2は、どちらも−Hではないことを条件とし、または
R1およびR2が、それらが結合している炭素と共に、C3-4シクロアルキルからなる群から選択されるスピロ環を形成してもよい、
請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。 - nが0である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
- nが1である、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- 糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、原発性または二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態及びアテローム性動脈硬化症、副腎過形成、及び原発性および二次性の高アルドステロン症からなる群から選択される、アルドステロンシンターゼの阻害によって軽減できる疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群、および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 疾患が糖尿病性腎症である、請求項10に記載の方法。
- 医薬としての使用のための請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧症、肺動脈性高血圧症、コン症候群、収縮期心不全、弛緩期心不全、左心室機能不全、左心室の硬化および線維症、左心室の充満異常、動脈硬化、原発性または二次性の高アルドステロン症に関連する心血管の病的状態及びアテローム性動脈硬化症、副腎過形成、および原発性または二次性の高アルドステロン症からなる群から選択される疾患または障害の治療に使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群、および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)からなる群から選択される、請求項13に記載の使用のための化合物。
- 疾患が糖尿病性腎症である、請求項14に記載の使用のための化合物。
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