JP2019518792A - ビスホスホネート・キノロン複合体及びそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本願は2016年6月3日に出願された「骨標的化治療薬及び診断薬(BONE TARGETED THERAPEUTICS AND DIAGNOSTICS)」という標題の同時係属中の米国仮特許出願第62/345370号の利益とその仮特許出願に基づく優先権を主張するものであり、その仮出願の内容の全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、NIH/NIDCRによって支給された研究助成番号第1R41DE025789−01号の政府支援によって行われた。米国政府は本発明に対して一定の権利を有する。
R2はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、
R3はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、且つ、
R4はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得る。
R2はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、
R3はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得、且つ、
R4はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基をはじめとする置換基であり得る。
本明細書において別途明示されない限り、以下の定義が提供される。
感染性骨疾患、すなわち骨髄炎は、ヒト医療及び獣医医療における世界的な大問題であり、四肢欠損に関わる後遺症及び死亡の可能性のために深刻な問題であり得る。骨髄炎に対する治療アプローチは主に抗菌剤によるものであり、長期間のアプローチであることが多く、多くの症例で感染を管理するために外科的介入を伴う。長骨骨髄炎の大半の症例における原因病原体は黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)のバイオフィルムであり、それらの黄色ブドウ球菌はそれらのプランクトン型(浮遊型)の対応物と対照的に骨に結合する。他の骨感染症が広範囲のグラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方から生じることが知られている。
BPキノロン複合体
本明細書はBPキノロン複合体及びそれらの製剤を提供する。BPはリンカーを介してキノロンに複合体化され得る。複数の実施形態において前記リンカーは分離可能リンカーである。前記キノロンはリンカーを介して分離可能に前記BPに結合し得る。したがって、幾つかの実施形態では前記BPキノロン複合体は骨、骨移植片、又は代替骨移植片に、又はその近傍に前記キノロンを選択的に送達し、且つ、分離することができる(図13)。換言すると、前記BPフルオロキノロン複合体は骨及び/又は骨の近接領域へのフルオロキノロン類の標的化送達を提供することができる。本明細書において提供される前記BPキノロン複合体のBPはあらゆるBPであり得、そのBPにはヒドロキシルフェニルアルキル又はアリールビスホスホネート(hydroxyl phenyl alkyl or aryl bisphosphonates)、ヒドロキシルフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート(hydroxyl phenyl (or aryl) alkyl hydroxyl bisphosphonates)、アミノフェニル(又はアリール)アルキルビスホスホネート(amino phenyl(or aryl) alkyl bisphosphonates)、アミノフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート(amino phenyl(or aryl) alkyl hydroxyl bisphosphonates)、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート(hydroxyl alkyl bisphosphonates)、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート(hydroxyl alkyl hydroxyl bisphosphonates)、ヒドロキシルアルキルフェニル(又はアリール)アルキルビスホスホネート(hydroxyl alkyl phenyl(or aryl) alkyl bisphosphonates)、ヒドロキシルフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート(hydroxyl phenyl(or aryl) alkyl hydroxyl bisphosphonates)、アミノフェニル(又はアリール)アルキルビスホスホネート(amino phenyl(or aryl) alkyl bisphosphonates)、アミノフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート(amino phenyl(or aryl) alkyl hydroxyl bisphosphonates)、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート(hydroxyl alkyl bisphosphonates)、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート(hydroxyl alkyl hydroxyl bisphosphonates)(前記化合物の全てがさらに置換されていないか、又はさらに置換されている)、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ヒドロキシメチレンビスホスホネート、及びそれらの組合せが含まれるがこれらに限定されない。ビスホスホネートはホスホノホスフィン酸又はホスホノカルボン酸の代わりにもなり得る。複数の実施形態において前記BPは、改変されていなくても本明細書に記載されるように改変されてもよい、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、エチドロネートであり得る。
本明細書は本明細書中のどこかに記載される量のBPキノロン複合体を含有し得る医薬製剤をはじめとする製剤も説明する。その量は有効量であり得る。その量は細菌の増殖及び/又は繁殖を抑制するのに有効であり得る。その量は細菌を殺菌するのに有効であり得る。医薬製剤を含む製剤は様々な経路を介した送達向けに製剤化能であり、且つ、医薬的に許容可能なキャリアを含有し得る。全般的にRemmington’s Pharmaceutical Sciences、Meade Publishing社、イーストン、ペンシルバニア州(第20版、2000年)の中に技術と製剤を見出すことができ、その開示全体を参照により本明細書に援用する。全身投与には筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射、及び皮下注射を含む注射が有用である。注射用に本発明の治療組成物は溶液中に、例えばハンクス液又はリンゲル液などの生理学的に適合する緩衝液中に製剤可能である。さらに、前記BPキノロン複合体及び/又はそれらの構成要素は固形形態で製剤され、使用直前に再溶解又は懸濁され得る。凍結乾燥形態も含まれる。前記BPキノロン複合体の医薬製剤を含む製剤は少なくとも無菌であり、且つ、発熱性物質を含まないことを特徴とし得る。これらの製剤はヒト用及び獣医用に使用される製剤を含む。
本明細書に記載される前記BPキノロン複合体及びその製剤は錠剤、カプセル剤、単回投与注射バイアル、又は単回投与注入バイアルなどの単位剤形で、又は上記製剤の場合のように骨移植材料と混合するための所定の用量として提供され得る。適切な場合、本明細書に記載される剤形はマイクロカプセル化され得る。いずれかの成分の放出を長期化するように、又は持続させるように前記剤形を調製することも可能である。幾つかの実施形態では放出が遅くなっている成分は前記複合型活性薬剤であり得る。他の実施形態では補助成分の放出が遅くなっている。成分の放出を遅くするための適切な方法には前記成分をポリマー、ワックス、ゲル等の材料で被覆すること、又はその材料の中に包埋することが含まれるがこれらに限定されない。遅延放出製剤は、例えば“Pharmaceutical dosage form tablets,” eds.Liberman et.al.(New York,Marcel Dekker,Inc.,1989),“Remington−The science and practice of pharmacy”,20th ed.,Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2000、及び“Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems”,6th Edition,Ansel et al.,(Media,PA: Williams and Wilkins,1995)などの標準的な参照文献の中に記載されているように調製され得る。これらの参照文献は賦形剤、材料、装置、並びに錠剤及びカプセル剤の調製方法、並びに錠剤及びペレット剤、カプセル剤、及び顆粒剤の遅延放出剤形についての情報を提供する。その遅延放出はどこでも約1時間〜約3か月又はそれ以上の期間にわたり得る。
前記製剤は(細菌の抑制及び/又は殺菌に有効な)有効量の本明細書に記載されるBPキノロン複合体を含有し得る。幾つかの実施形態ではその有効量は本明細書に記載される前記BPキノロン複合体の約0.001pg〜約1,000g又はそれ以上までの範囲にある。幾つかの実施形態では本明細書に記載される前記BPキノロン複合体の有効量は体重に対して約0.001mg/kg〜約1,000mg/kgまでの範囲であり得る。さらに他の実施形態では前記BPキノロン複合体の有効量は製剤全体の%(重量/重量)、%(重量/体積)、又は%(体積/体積)で約1%〜約99%又はそれ以上までの範囲であり得る。幾つかの実施形態では前記BPキノロン複合体の有効量は骨髄炎及びその全ての亜型(例えば糖尿病足骨髄炎)、顎骨壊死、及び歯周炎の原因因子であるStaphylococcus、Pseudomonas、Aggregatibacter、Actinomyces、Streptococcus、Haemophilus、Salmonella、Serratia、Enterobacter、Fusobacterium、Bacteroides、Porphyromonas、Prevotella、Veillonella、Campylobacter、Peptostreptococcus、Eikenella、Treponema、Dialister、Micromonas、Yersinia、Tannerella、及びEscherichiaのあらゆる株又は種を含むがこれらに限定されない細菌を殺菌するのに有効である。
有効量を含む特定量の本明細書に記載される前記BPキノロン複合体及びそれらの製剤はそれらを必要とする対象に投与可能である。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨感染症、骨疾患、骨障害、又はその症状を有する可能性がある。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨感染症、骨疾患、骨障害、又はその症状を有することが疑われる可能性があるか、他の場合としてそのようなものを有する傾向を持つ可能性がある。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は骨髄炎、骨壊死、プロテーゼ周囲感染症、及び/又はインプラント周囲炎を発症する危険性を有する場合がある。複数の実施形態において前記疾患又は障害は骨髄炎及びその全ての亜型、骨壊死、インプラント周囲炎、又は歯周炎であり得る。幾つかの実施形態ではそれらを必要とする前記対象は細菌などの微生物が感染している骨を有する。幾つかの実施形態では前記細菌はStaphylococcus、Pseudomonas、Aggregatibacter、Actinomyces、Streptococcus、Haemophilus、Salmonella、Serratia、Enterobacter、Fusobacterium、Bacteroides、Porphyromonas、Prevotella、Veillonella、Campylobacter、Peptostreptococcus、Eikenella、Treponema、Dialister、Micromonas、Yersinia、Tannerella、またはEscherichiaのあらゆる株又は種であり得る。幾つかの実施形態では前記細菌はバイオフィルムを形成し得る。幾つかの実施形態では必要とする対象に特定量、例えば有効量の本明細書に記載されるBPキノロン複合体又はその製剤を投与することにより前記対象において骨髄炎を治療することが可能である。幾つかの実施形態では本明細書において提供される前記組成物及び化合物は骨壊死の治療及び/又は予防、骨延長法、口唇口蓋裂修復、重症の歯槽上欠損の修復、顎骨再構築、並びに骨及び/又は関節の他のあらゆる再構築又は修復に使用可能である。
イントロダクション
感染性骨疾患、すなわち骨髄炎は、ヒト医療及び獣医医療における世界的な大問題であり、四肢欠損に関わる後遺症及び死亡の可能性のために深刻な問題であり得る(Lew,et al.,Osteomyelitis.Lancet 2004;364:369−79; Desrochers,et al,Limb amputation and prosthesis.Vet Clin North Am Food Anim Pract 2014;30:143−55; Stoodley,et al.,Orthopaedic biofilm infections.Curr Orthop Pract 2011;22:558−63; Huang,et al.,Chronic osteomyelitis increases long−term mortality risk in the elderly: a nationwide population−based cohort study.BMC Geriatr 2016;16:72)。骨髄炎に対する治療アプローチは主に抗菌剤によるものであり、長期間のアプローチであることが多く、多くの症例で感染を管理するために外科的介入を伴う。長骨骨髄炎の大半の症例における原因病原体が黄色ブドウ球菌のバイオフィルムであり、定義によるとこれらの微生物はそれらのプランクトン型(浮遊型)の対応物と対照的に骨(図1)に結合する(Wolcott,et al.,Biofilms and chronic infections.J Am Med Assoc 2008;299:2682−2684)。
化学:
1つのBP−シプロフロキサシン複合体(BCC、化合物6)の全体的な合成経路が図2A〜2Bのスキームに示されている。出発点として我々のプロジェクトチームはこの複合体化のために不活性4−ヒドロキシフェニルエチリデンBPを確認した。このBP設計の論理的根拠は、不必要な前記BP部分の骨吸収抑制活性を抑制しながらその骨探索能力を保持し、交絡因子を最小限にし、且つ、一意的に親シプロフロキサシン化合物に起因する抗菌作用の評価に集中することであった。BPリガンドは、解剖学的感染部位において抗菌作用に加えて骨組織保護という二重作用を提供することが必要である場合は(様々な効力の)骨吸収抑制機能性を有するように設計可能である。弱い結合親和性によって標的化効率が低下すること、及び前記フルオロキノロンと前記BP官能基との間の距離を長くすることにより、加水分解と前記親化合物の再生を減速することが可能であることが、これまでの研究から実証されているため、我々はこのフェニルBPも骨結合親和性とテザー長を考慮して選択した(Houghton,et al.,Linking bisphosphonates to the free amino groups in fluoroquinolones: preparation of osteotropic prodrugs for the prevention of osteomyelitis.J.Med.Chem.2008; 51:6955−69; Tanaka,et al.,Bisphosphonated fluoroquinolone esters as osteotropic prodrugs for the prevention of osteomyelitis,Bioorg Med Chem 2008,16:9217−29; McPherson,et al.,Synthesis of osteotropic hydroxybisphosphonate derivatives of fluoroquinolone antibacterials,Eur J Med Chem 2012,47:615−8)。最も重要なことは、アリールカルバメートをリンカーとして使用することによって、これまでのBP−Fキノロン複合体と比べてこの生化学的標的に関して血漿中で最適化された安定性と骨での適切な分離が提供され得る、と我々が考えたことである。したがって、4−ヒドロキシフェニルエチリデンBPのテトラエチルエステル(4)をこれまでに記載されたように調製した(David,et al.,Methylene−bis[(aminomethyl)phosphinic acids]: synthesis,acid−base and coordination properties.Dalton Trans 2013;42:2414−22)。その後、BP(4)のフェノール基をp−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して保護化シプロフロキサシン(7)との複合体化のための化合物(5)を形成した(Fardeau,et al.,Synthesis and antibacterial activity of catecholate−ciprofloxacin conjugates.Bioorg Med Chem 2014;22:4049−60)。二炭酸ジ−t−ブチル(Boc2O)反応を介してシプロフロキサシン(6)をベンジル(Bn)基で保護した。加水分解とブロモトリメチルシラン(TMSBr)による前記複合体(8)の最後の脱保護化によって生化学的評価及び抗菌性評価にすぐに使用可能な我々の第1のフルオロキノロンフェニルカルバメートBP−シプロフロキサシンプロドラッグ(9)が生じる。
我々が着手した最初の調査では、骨感染症に関連する一団の14黄色ブドウ球菌臨床株(メチシリン感受性:MSSA及びメチシリン耐性:MRSA)に対する前記複合体の抗菌活性を標準的な実験室用プランクトン型培養システム中で評価することを目的とした。EUCAST(欧州薬剤感受性試験委員会)ガイドラインに従うと、ディスク拡散阻止帯分析法の結果は25〜40mmの範囲(平均値:31.5、SD:±5)の直径を示し、全ての株がEUCASTブレイクポイントに従う抗菌薬感受性を示した(EUCAST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters.2015.http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUC)。微量希釈法を用いる14株全てに対して試験されたBP−シプロフロキサシンのMICの結果が図3に示されている。基準とするために親化合物であるシプロフロキサシン単体のMICを同時に決定し(表1を表す)、それらのMICが確定済み臨床ブレイクポイント26と矛盾しないことを見出した。この分類のプロドラッグは当該プロドラッグ自体の顕著な抗菌活性を失っており、且つ、どのBP関連抗菌作用も無視できる程度であることが既に証明されており、したがって親薬品の分離があらゆる認知可能な抗菌活性、例えばここで報告される抗菌活性を観察するための前提条件である(Houghton,et al.,Linking bisphosphonates to the free amino groups in fluoroquinolones: preparation of osteotropic prodrugs for the prevention of osteomyelitis.J.Med.Chem.2008,51:6955−69)。
このBP−シプロフロキサシン複合体は新しく、インビボでこれまでに試験されていないので、我々はインプラント周囲骨髄炎の動物モデルにおいて初めての安全性効力試験を実施した。このモデルは、バイオフィルム介在性疾患及び宿主応答をインビボで研究するために技術移転上の価値に適うように特異的に開発された、ユニークな自家製の顎骨インプラント周囲骨髄炎モデルである(Freire,et al,Development of animal model for Aggregatibacter actinomycetemcomitans biofilm−mediated oral osteolytic infection: a preliminary study.J Periodontol 2011;82:778−89)。簡単に説明すると、ラットの正常な細菌叢に常在性の細菌ではない顎骨骨髄炎病原体アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aa;野生型R型株D7S−1;a血清型)のバイオフィルムを109CFUで小型チタン製インプラント上に予備培養した。我々の動物試験の前に、親薬品であるシプロフロキサシンに対するAaの感受性を確認するため、我々は以前に記載された長骨骨髄炎病原体について実施されたようにASTアッセイとMICアッセイを実施した。ディスク拡散阻止帯分析法によって40mmを超える直径が明らかになり、且つ、MIC90は2mcg/mLであり、親薬品であるシプロフロキサシンに対するこの微生物の強い感受性が示された。AaはpH感受性ビオチン化シプロフロキサシンプロドラッグに対する感受性についても以前に試験されており、親抗生物質に対して感受性であることが分かった(Manrique,et al.,Perturbation of the indigenous rat oral microbiome by ciprofloxacin dosing.Mol Oral Microbiol 2013; 28:404−14)。インビトロでバイオフィルムがインプラント上に定着した後に各ラットの顎骨にそれらのインプラントを外科的に移植する。動物に麻酔をかけ、頬を鉤で引っ張り、そして手作業で骨切除部にインプラントを挿入し、且つ、固定することができるように経粘膜骨切除術を実施する。2個のバイオフィルム接種インプラントを各ラットの口蓋骨の両側に設置する(n=12ラット及び24インプラント)。標準的、且つ、再現可能な量の生きた細菌がこのモデルによって各インプラント上によく定着したバイオフィルムとして形成されるが、我々はそのバイオフィルムがインプラント設置から数週間にわたってインビボで存続し、局所的に感染症、炎症、及び骨破壊の原因となることをこれまでに実証している(Freire,et al,Development of animal model for Aggregatibacter actinomycetemcomitans biofilm−mediated oral osteolytic infection: a preliminary study.J Periodontol 2011;82:778−89)。
本実施例はターゲット・リリース戦略を利用したフェニルカルバメートBP−シプロフロキサシン複合体の成功した設計と合成を示しており、本実施例によってこの化合物の各成分(並びに前記複合体全体)の機能性がインビトロ及びインビボで系統的に評価された。一般的な骨髄炎病原体に対して試験されたBP−シプロフロキサシンのインビトロ抗菌性調査により強力な殺菌プロファイルが明らかになり、安全性と効力がプロテーゼ周囲骨髄炎の動物モデルにおいてインビボで示された。インビボでは一週間の期間にわたる複数回の投与において0.3mg/kgの用量(合計で0.9mg/kg)の前記複合体を投与された前記動物が最高の効力を示し、回復可能な細菌を示さなかった。kg当たり10mgという用量の複合体(前記複合体の分子質量が前記親薬品の分子質量の二倍であることを考慮すると5mgのシプロフロキサシン)の単回投与も強力な抗菌活性を示し、細菌の99%を殺菌することになった。前記複合体の複数回投与及び前記複合体の最大単回用量は親抗生物質であるシプロフロキサシンの30mg/kgの用量での複数回投与に勝った。より低い単回投与濃度(0.1mg/kg及び1mg/kg)の前記複合体は有効ではなかった。
材料と方法
化学:
実験株:
12株のメチシリン感受性プロファイルを有する黄色ブドウ球菌臨床骨髄炎株及び1株の臨床メチシリン耐性株(MR−CIPS)を試験した。これらの病原体はポーランドのヴロツワフ医科大学薬学微生物学寄生虫学科の菌株コレクションの一部である。さらに、次のATCCコレクション株、すなわち黄色ブドウ球菌6538株と緑膿菌15442株を実験目的のために選択した。
特注仕様のディスクの製造のために市販のHA粉末を使用した。結合剤を使用せずに9.6mmの直径の粉末ペレットをプレス加工した。焼結を900℃で行った。静的引張試験、圧縮試験、及び曲げ試験用のUniversal Testing System(Instronモデル3384;Instron社、ノーウッド、マサチューセッツ州)を使用してそれらの錠剤を圧縮した。それぞれLEXT OLS4000顕微鏡(Olympus社、センターバレー、ペンシルバニア州)とMetrotom 1500マイクロトモグラフ(Carl Zeiss社、オーバーコッヘン、ドイツ)を使用する共焦点顕微鏡法とマイクロトモグラフィー(マイクロCT)により、製造されたHAディスクの品質を検査した。
EUCASTガイドラインに従ってこの方法を実施した。簡単に説明すると、0.5マクファーランド(MF)の細菌希釈物をミュラー・ヒントン(MH)寒天プレート上に広げた。5mgのシプロフロキサシンを含有するディスクを差し込み、そのプレートを37℃で24時間にわたってインキュベートした。次に定規を使用して阻止帯を記録した。得られた値(mm)をEUCASTの表に由来する適切な阻止帯の値と比較した。
微生物の増殖に対するBP−シプロフロキサシン及びシプロフロキサシンの効果を評価するため、1×105cfu/mlの密度を有する100μlの微生物溶液を適切な濃度の試験化合物と共に96ウェル検査プレートのウェルに入れた。その直後に分光光度計(Thermo Scientific Multiscan GO)を580nmの波長で使用して溶液の吸光度を測定した。その後、細菌増殖に最適な条件を得るため、及び細菌のバイオフィルム形成を防止するためにプレートを撹拌機の中で24時間にわたって37℃でインキュベートした。インキュベートした後に吸光度を再度測定した。次の対照試料を用意した:陰性対照試料1:微生物を含まない滅菌培地、陰性対照試料2:DMSO(ジメチルスルホキシド;シグマ・アルドリッチ社)を1%(体積/体積)の終濃度になるまで加えた微生物を含まない滅菌培地、陽性対照試料1:試験化合物を含まない培地+微生物、陽性対照試料2:試験化合物を含まないがDMSOを1%(体積/体積)の終濃度になるまで加えた培地+微生物。シプロフロキサシンはこの溶媒に効率的に溶解するが、DMSO濃度が1%を超えると微生物細胞にとって有害になり得ることが1%のDMSOを使用する論理的根拠であった。細胞の相対数を評価するために次の計算を行った。対照試料の吸光度の値(BP−シプロフロキサシンの場合では培地+微生物、シプロフロキサシンについては培地+微生物+DMSO)を100%と評価した。次に試験化合物と共にインキュベートされた細胞の相対数を以下のように計数した:対照試料吸光度の値/試験試料の値×100%。
TSB微生物培地中に0.24〜250mg/Lの終濃度のBP−シプロフロキサシンを96ウェルプレートのウェルに入れた。直後に分光光度計(Thermo Scientific Multiscan GO)を275nmの波長で使用して溶液の吸光度を測定した。次に溶液を撹拌しながら24時間にわたって37℃で放置した。インキュベートした後に吸光度を再度測定した。複合体の分解を評価するために0時間及び24時間で測定された吸光度の値を比較した。
TSB微生物培地中に懸濁されたHA粉末(球状体)に様々な濃度のBP−シプロフロキサシンを導入した。BP−シプロフロキサシンとHA球状体を含有する溶液を24ウェルプレートのウェルに入れた。粉末の終濃度は10mg/1mLであり、一方で複合体の終濃度は0.24〜250mg/Lであった。直後に分光光度計(Thermo Scientific Multiscan GO)を275nmの波長で使用して溶液の吸光度を測定した。プレートは測定前に前記分光光度計の中で自動的に撹拌された。次にプレートを撹拌しながら24時間にわたって37℃で放置した。24時間後に吸光度を再度測定した。0時間及び24時間の時点における前記複合体の相対濃度を評価するために実験の開始時と終了時に測定された吸光度の値を比較した。
KOH溶液又はHCl溶液を使用して微生物用培地をpH7.4とpH5に調節し、そして万能pH指示薬(Merck社、ポーランド)を使用してその微生物用培地を測定したことを除いてディスク拡散試験についてこれまでに記載されたようにしてこの実験設定を実施した。
吸光度の測定(580nmの波長)を0時間、1時間、2時間、4時間、8時間、16時間、及び24時間の時点で行ったことを除いて「分析されたプランクトン型の臨床スタフィロコッカス株に対する試験化合物のMICの評価」の小見出しの下でこれまでに記載されたようにしてこの実験を実施した。
適切な寒天プレート(黄色ブドウ球菌についてはコロンビア寒天プレート;緑膿菌についてはマッコンキー寒天プレート)上で培養された株を液体微生物用培地へ移し、嫌気性条件下において24時間にわたって37℃で培養した。培養後に株を1MFの密度まで希釈した。基材としてのHAディスクを含有する24ウェルプレートのウェルにそれらの微生物希釈物を入れるか、又は底面がバイオフィルム形成用の基材として機能するポリスチレンウェルにそのままそれらの微生物希釈物を入れた。株を37℃で4時間にわたって培養した。次にそれらのウェルから微生物含有溶液を取り除いた。それらの面、HAディスク、及びポリスチレンプレートを静かに洗って接着した細胞を残すと共にプラクトン型又は緩く結合した微生物を除去した。0.24〜125mg/LのBP−シプロフロキサシン複合体を含む新しいTSB培地の中にこの様にして調製された面を浸した。37℃で24時間のインキュベーションの後に生理食塩水溶液を使用してそれらの面を洗浄し、そして1mLの0.5%サポニン(シグマ・アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州)に移した。それらの面を1分間にわたってボルテックスミキサーで激しく撹拌して細胞を剥離させた。その後、全ての微生物懸濁液を10〜109倍希釈した。各希釈物(100mL)を適切な安定培地(緑膿菌と黄色ブドウ球菌についてそれぞれマッコンキーとコロンビア)上で培養し、24時間にわたって37℃でインキュベートした。この後に微生物コロニーを計数し、バイオフィルムを形成する細胞の数を評価した。結果を平方ミリメートルの面当たりの平均CFU数±平均の標準誤差として表した。HAディスクの正確な表面積を推定するためにX線トモグラフィー分析を適用した。検査プレートの底面積を推定するために円の面積の数式であるπr2を適用した。
TSB微生物培地中に懸濁されたHA粉末(球状体)に様々な濃度のBP−シプロフロキサシンを導入した。複合体とHA球状体を含有する溶液を24ウェルプレートのウェルに入れた。粉末の終濃度は10mg/1mLであり、一方で前記複合体の終濃度は0.12〜250mg/Lであった。懸濁液を撹拌しながら24時間にわたって37℃で放置した。24時間後にそれらのウェルから懸濁液を取り除き、瞬間的に遠心分離してHA粉末を沈殿させた。次に非常に静かに上清を捨て、105cfu/mLの密度を有する新しい1mLの黄色ブドウ球菌を前記HA球状体に加えた。その後、この溶液を撹拌し、580nmの波長を使用して吸光度を測定し、そして撹拌しながら24時間にわたって37℃で放置した。インキュベーションの後に吸光度を再度測定し、0時間と24時間の値を比較して対照試料1(球状体を含まない細菌懸濁液)及び対照試料2(複合体が添加されていない細菌懸濁液+球状体)に対する細菌増殖の低下を評価した。さらに、溶液を瞬間的に遠心分離し、静かに上清を捨て、一方で前のように細菌含有HA球状体をプレート上に蒔いて培養し、定量的に評価した。
様々な濃度のBP−シプロフロキサシン又はシプロフロキサシン単体を含有する2mLの溶液の中にHAディスクを浸し、それらのディスクを24時間にわたって37℃で放置した。DMSO又はリン酸緩衝液の中でインキュベートされたHAディスクが対照試料として働いた。次にディスクを滅菌水で3回洗浄した。洗浄後にバイオフィルム形成用の基材としてのHAディスクを含有するウェルに2mLの0.5MFの黄色ブドウ球菌ATCC6538株を入れ、前と同じようにバイオフィルムを形成した。
全ての動物実験のプロトコルと方法は南カリフォルニア大学(USC)の動物実験委員会(IACUC)及び米国獣医師会安楽死研究班の推奨に従って認可及び実施された。USCは米国農務省(USDA)に登録されており、米国国立衛生研究所(NIH)に登録されている完全認可された認証状(第A3518−01号)を有しており、且つ、米国実験動物管理評価認証協会(AAALAC)によって認定されている。USCの動物福祉保証番号はA3518−01である。IACUCによって認可された我々のプロトコルの標題は「バイオフィルム介在性骨溶解性感染症の治療用骨標的化抗菌剤」であり、そのプロトコル番号は20474である。この研究のため、それぞれ約200gの体重の12匹の5か月齢未経産のメスSprague−Dawleyラットをこの研究に使用した。12時間毎の明暗サイクル下、22℃の小動物保存室においてケージ当たり2匹の動物を収容し、軟質食餌(Purina Laboratory Rodent Chow)を自由に摂取させた。USCにおける動物の使用と管理についてのガイドラインと規制に従って全ての動物を扱った。動物は、毎日それらの動物を直接評価する1日24時間待機している専任の獣医師の監督下にあった。全ての動物実験は、結果の質、信頼性、有効性、及び再現性を確保するために動物実験について報告するためのARRIVEガイドラインを使用して記載されている(Kilkenny,et al.,Improving bioscience research reporting: the ARRIVE guidelines for reporting animal research.Vet Clin Pathol 2012;41:27−31)。
SigmaStatパッケージバージョン2.0(SPSS社、シカゴ、イリノイ州)を使用して統計計算を行った。実験前にインビトロ試験及びインビボ試験のサンプルサイズの見積もりをするためにG Power 3ソフトウェアを使用して検定力分析を実施した(Faul F,Erdfelder E,Buchner A,Lang AG.Statistical power analyses using G*Power 3.1: tests for correlation and regression analyses.Behav Res Meth 2009;41:1149−60)。クラスカル・ウォリス検定又は一元配置ANOVAを用いて実験結果に由来する定量的データを分析し、処置群を対照群に比較するときにp<0.05で統計学的有意性を受け入れた。
前記BP複合体に含めることが可能なキノロンの非限定的な例
フッ素化キノロン
次のものは本明細書に記載されるBP−キノロン複合体の非限定的な例である。
,
感染性骨疾患、すなわち骨髄炎はヒト医療1及び獣医医療2における世界的な大問題であり、四肢欠損に関わる後遺症3及び死亡4の可能性のために深刻な問題であり得る。骨髄炎を治療するための現行のアプローチは主に抗菌剤によるものであり、静脈内長期アプローチであることが多く、感染を管理するために多くの症例で外科的介入を伴う。長骨骨髄炎の症例の大半における原因病原体が黄色ブドウ球菌のバイオフィルムであり、これらの微生物はそれらのプランクトン型(浮遊型)の対応物と対照的に骨(図1)に結合する5。
化学
比較的に薬理学的に不活性の4−ヒドロキシフェニルエチリデンBP(3)から始まる6の全体的な合成スキームが図16に示されている。図16に提示されているスキームの試薬は次の通りであった。試薬及び条件:(a)BTMS(2当量)、Et2O、0℃〜室温、17時間、収率95%。(b)i)テトライソプロピルメチレンビスホスホネート(1当量)、NaH(1当量)、THF、室温、10分;ii)1(1当量)、室温、2時間、収率52%。(c)Pd/C(触媒)(0.07当量)、H2、MeOH、室温、終夜、収率88%。(d)4−ニトロフェニルクロロホルマート(1.1当量)、Et3N(3当量)、DCM、室温、2.5時間、収率44%。(e)シプロフロキサシン(1.2当量)、水(pH8.5)、THF、0℃〜室温、終夜、収率52%。(f)i)BTMS(過剰量)、DCM、35℃、24時間、ii)MeOH、室温、終夜、収率86%。
最小発育阻止濃度(MIC)アッセイ:
骨感染症に関連するメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)を含む一団の黄色ブドウ球菌臨床株に対する複合体(6及び11)及び親抗生物質であるシプロフロキサシンの両方の抗菌活性を標準的な実験室用プランクトン型培養システム中で評価した。EUCAST(欧州薬剤感受性試験委員会)ガイドライン29に従うと、ディスク拡散阻止帯分析法の結果は25〜40mmの範囲(平均値:31.5、SD:±5)の直径を示し、全ての株が親抗生物質であるシプロフロキサシンに対するEUCAST臨床ブレイクポイントに従う抗菌薬感受性を示した。微量希釈法を用いる8株の黄色ブドウ球菌に対する6及び11の最小発育阻止濃度(MIC)の結果が図32に示されている。基準とするために親化合物であるシプロフロキサシンのMICを同時に決定し(図32参照)、それらのMICが確定済み臨床ブレイクポイント29と矛盾しないことを見出した。
6の抗菌効果を確定し、次にHA結合能を評価しようとした。HA球状体を前記微生物用培地に添加し、前記抗菌試験に使用された濃度と同様の様々な濃度の6を導入した。HAによる前記複合体の顕著な吸着と保持が上清(HA球状体を含まない)の定量的分光分析によって確認された(図18及び図5)。
黄色ブドウ球菌ATCC−6538株は他の試験株と比較してシプロフロキサシンと6の両方に対して最低のMICプロファイルを示した(図32参照)のでこの株をさらに詳しい調査のために選択した。このATCC株はよく知られた強固なバイオフィルム形成性病原体でもある。そのため、バイオフィルムベースで臨床的に妥当なモデルでの抗菌活性の評価も促進しつつ、バイアス及び結果の過大評価を限定するために前記複合体を難しい病原体に対して試験した。酸性pHと生理的pHの両方で6を用いてプランクトン型黄色ブドウ球菌ATCC−6538株に対する抗菌物質感受性試験(AST)を実施して複合体活性に対するpHの効果を評価した。生理的条件下でMIC50に到達するために必要とされる前記複合体濃度の半分でMIC50に到達することから酸性条件(pH5)下では6の抗菌活性が全体的に改善されることが標準的な微量希釈法に由来する定量的な結果から示された(図6及び図4)。これらの結果及び本明細書中のどこかに提示される結果では、最小阻害濃度の表現であるMIC50又はMIC90はそれぞれ細菌量の50%又は90%の減少を指し、最小バイオフィルム阻止濃度についてのバイオフィルム関連の表現(MBIC50又はMBIC90)はバイオフィルム細菌量の減少であることを除いて同様の減少(50%又は90%)を指す。
次に6を用いてカイネティクスアッセイをCLSI(米国臨床検査標準協会)法30に従って実施した。この複合体はこれまでに確定されたMICでプランクトン型黄色ブドウ球菌のメチシリン感受性(ATCC−6538)単離株とメチシリン耐性(MR4−CIPS)単離株を1時間以内、最大で24時間以内に殺菌し、細菌増殖を100%抑制することが結果より示された。前記MIC値の半分で細菌増殖の防止が2時間後に明確になり、増殖の抑制が24時間後に対照の50%の割合であることもこれらのカイネティクス試験によって示された(例えば図7)。
次に2種類の異なる基材(ポリスチレンディスク及びHAディスク)上に予め形成された細菌バイオフィルムに対して化合物6を試験してバイオフィルムに対する抗菌効果を評価し、且つ、観察された抗菌効果において基材結合特性が何らかの役割を担うかどうかも判定した。黄色ブドウ球菌(ATCC−6538)のバイオフィルム及び追加として緑膿菌(ATCC−15442)のバイオフィルムを基材としてのポリスチレン又はHAの上で増殖させ、抗菌活性の評価のためにそれらのバイオフィルムを様々な濃度の6に曝露した。緑膿菌はグラム陰性病原体であり、且つ、有病率の点でグラム陽性黄色ブドウ球菌よりも頻度が低いが2番目に最も一般的な骨髄炎の臨床病原体であるので緑膿菌をここで。例えば、図8はバイオフィルム増殖のための基材としてのポリスチレンの結果を示しており、6の最小バイオフィルム阻止濃度(MBIC50)は黄色ブドウ球菌ATCC−6538については15.6〜31.2μg/mLであり、それはプランクトン型培養物状態のこの株に対するMICに相当した。その試験濃度範囲では緑膿菌ATCC−15442株についてMBIC50が観察されず、MBIC90はどちらの病原体についても観察されなかった。
次に、プランクトン型培養物とバイオフィルム培養物を用いる予防型の実験設定であって、骨髄炎薬物療法向けの抗生物質による予防シナリオにおいて臨床的妥当性を有する可能性もある前記実験設定において6を使用する抗菌試験を実施した。ここではHA球状体を様々な濃度の6に導入し、そして24時間にわたって黄色ブドウ球菌と共にインキュベートし、そして定量的評価によって例えば図10に示されるように15.6μg/mLという低い濃度から最大で250μg/mLの6の濃度で細菌増殖が示されず、0.24〜7.8μg/mLの範囲の複合体濃度では強く抑制された最小の細菌増殖が示された。
6が有望な活性をインビトロで示したので我々はプロテーゼ周囲骨髄炎の動物モデルにおいて薬品安全性と効力をインビボで評価しようとした。このモデルはバイオフィルム介在性疾患及び宿主応答をインビボで研究するために技術移転上の価値に適うように特異的に開発されたユニークな自家製の顎骨インプラント周囲骨髄炎モデルである31。感染の結果として生じる骨溶解は骨のあらゆる高代謝部位のように高濃度のBP複合体の誘引(標的化)にとって重要であり、後にこの疾患骨表面で前記複合体の活性シプロフロキサシン成分を分離するためにも重要であるため、全身治療レジメンが利用されることからこのアッセイはあらゆる感染した骨表面のモデル化にも役立つ。簡単に説明すると、ラットの正常な細菌叢に常在性の細菌ではなく、顎骨感染症に特異的な細菌である顎骨骨髄炎病原体アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aa;野生型R型株D7S−1;a血清型)のバイオフィルムを109CFUで小型チタン製インプラント上に予備接種した。我々の動物試験の前に親薬品であるシプロフロキサシンに対するAaの感受性を確認するため、以前に記載された長骨骨髄炎病原体について実施されたようにASTアッセイとMICアッセイを実施した。ディスク拡散阻止帯分析法によって40mmを超える直径が明らかになり、且つ、MIC90は2μg/mLであり、親薬品であるシプロフロキサシンに対するこの微生物の強い感受性が示された。AaはpH感受性ビオチン化シプロフロキサシンプロドラッグに対する感受性についても以前に試験されており、親抗生物質に対して感受性であることが分かった32。本研究におけるこれまでの病原体のように、6に対する感受性についてHA上で増殖したAaバイオフィルム病原体を試験し、我々の複合体が図35に示されるような効果的な抗菌活性を示すことが分かった。
BP部分への(分離可能カルバメートリンカーを介した)複合体化による骨への抗生物質の標的化は、骨髄炎バイオフィルムの治療にとって有望なアプローチである。本明細書において提示されるAST試験の結果とMICデータは、シプロフロキサシンと6がプランクトン型黄色ブドウ球菌に対して有効な殺菌活性を有しており、11の比較的に弱い活性によって証明されているように複合体化のための連結が親薬品の抗菌活性に影響を与えていることを示している(図32)。MICに到達するために比較的に高濃度の6が必要とされた。複合体化は複合体から分離される前の抗生物質の生化学的相互作用を変更する可能性がある化学的改変であるため、このことは予期されたことである。結果として薬力学的効果を含む親薬品の特性がそのような改変によって変更される可能性がある。6についてのMICの結果は、この分類の複合体が親化合物の抗菌活性よりもわずかに低いレベルではあるがその抗菌活性を保持し得ることを示している以前の文献9、10と一致した。
別途明言されない限り全ての操作は窒素雰囲気下で実施された。無水エチルエーテル、無水テトラヒドロフラン、無水クエン酸、クロロホルム、及び硫酸マグネシウムはEMD社から購入された。4−ベンジルオキシベンジルアルコール、ブロモトリメチルシラン、4−ニトロフェニルクロロホルマート、塩酸(37%)、無水エタノール、無水N,N−ジメチルホルムアミド、及び塩化チオニルはシグマ・アルドリッチ社から購入された。硫酸ナトリウムはAmresco社から購入された。水素化ナトリウム(57〜63%油性分散体)、メチレンジホスホン酸テトライソプロピル、10%パラジウム活性炭素、4(ブロモメチル)ベンゾエート、水酸化リチウム一水和物、及びN−エチルジイソプロピルアミンはAlfa Aesar社から購入された。酢酸エチル、ヘキサン、及びジクロロメタンはVWR社から購入された。無水メチルアルコール、トリメチルアミン、及び炭酸ナトリウムはMacron社から購入された。水素ガスはAirgas社から購入された。シプロフロキサシンはEnzo Life Sciences社から購入された。アセトニトリル(HPLCグレード)はSpectrum社から購入された。別途明言されない限り全ての試薬は受け取られたまま使用された。3Åのモレキュラーシーブ(20(質量/体積)%)41を使用して全ての溶媒を乾燥した。シリカゲル(SilicaFlash P60、40〜63Å、40〜63μm、230〜400メッシュ)はSilicycle社から購入された。
4−ベンジルオキシベンジルアルコール(1.00g、4.67mmol)を窒素下の炉内乾燥したフラスコ内の無水ジエチルエーテル(25mL)中に溶解した。フラスコを氷浴中で冷却した。ブロモトリメチルシラン(BTMS)(1.26mL、9.52mmol、2当量)を注射器によって添加した。フラスコを室温までゆっくりと温めた。17時間撹拌した後に反応混合物を水(50mL)に投入し、有機相を分離した。水相をジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、混合した有機相を塩水(2×20mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶媒の蒸発によって白色の結晶質の固形物として化合物1を得た(1.23g、95%の収率)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d)δ7.47 − 7.28(m,7H),6.98 − 6.90(m,2H),5.07(s,2H),4.50(s,2H).
窒素保護下で無水THF(2mL)を水素化ナトリウム(鉱物油中に57〜63%の分散度)(75mg、1.80mmol、1当量)に添加した。室温で撹拌しながらメチレンジホスホン酸テトライソプロピル(570μL、1.80mmol、1当量)を滴下して添加した。ガスが放出され、灰色の懸濁固形物が消費されて透明な溶液を残した。混合物をさらに10分間にわたって撹拌した。化合物1(500mg、1.80mmol、1当量)を窒素向流下で一度に添加した。その溶液は1分間にわたって透明であり、その後に濁った。2時間にわたって撹拌し続け、反応の進行をTLC(100%EtOAc;UV及びモリブデン酸アンモニウムセリウム(CAM)染色により可視化)によりモニターした。その反応混合物を5%クエン酸水溶液(30mL)に投入し、エーテル(2×30mL)で抽出し、塩水(30mL)で洗浄し、そして蒸発処理した。EtOAc:ヘキサン濃度勾配(10〜100%)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して2を無色の油として得た(0.508g、52%の収率)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d) δ7.44−7.27(m,5H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),5.04(s,2H),4.86−4.63(m,4H),3.15(td,J=16.6,6.1Hz,2H),2.44(tt,J=24.2,6.1Hz,1H),1.48−1.01(m,24H).31P NMR(162MHz,Chloroform−d) δ21.11.
化合物2(0.508g、0.925mmol)を13mLのメタノール中に溶解し、10%パラジウム活性炭素(70mg、0.066mmol、0.07当量)を添加した。フラスコを窒素でフラッシングし、その後に水素でフラッシングし、そして水素バルーンを取り付けて一晩にわたって撹拌した。100mLのメタノールを使用してセライトで反応混合物を濾過した。濾液の蒸発により所望の化合物3がさらに精製されずに使用される薄黄色の油として生じた(0.368g、88%の収率)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d) δ7.07(d,J=8.2Hz,2H),6.69(d,J=8.2Hz,2H),4.71(m,4H),3.11(td,J=16.9,6.0 Hz,2H),2.47(tt,J=24.4,6.0 Hz,1H),1.32 − 1.21(m,24H).31P NMR(162MHz,Chloroform−d) δ21.06.
化合物3(7.91g、15.9mmol)を150mLのジクロロメタン中に溶解し、その後にトリエチルアミン(6.70mL、47.9mmol、3当量)を添加し、続いてp−ニトロフェニルクロロホルマート(3.54g、17.6mmol、1.1当量)を一度に添加した。TLC(EtOAc中の5%MeOH;UVで可視化)でモニターしながら反応混合物を2.5時間にわたって撹拌した。出発物質の消失後に反応を停止し、標的化合物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:ヘキサン混液)により精製して化合物4を得た(4.33g、44%の収率)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d) δ8.29(d,J=9.1Hz,2H),7.46 (d,J=9.1Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),4.84−4.58(m,4H),3.22(td,J=16.5,6.2Hz,2H),2.47(tt,J=24.1,6.2Hz,1H),1.33−1.14(m,24H).
シプロフロキサシン(2.76g、8.34mmol、1.2当量)をフラスコ中の74.7mLの水に懸濁した。その後、8.30mLの1MのHClを添加し、シプロフロキサシンを溶解するためにフラスコを撹拌し、透明無色の溶液が生じた。Na2CO3を添加してpHを8.5に調節し、濃白色の沈殿物が生じた。フラスコを氷浴中に配置し、そして83mLのTHF中に溶解された化合物4(4.28g、6.95mmol、1当量)を約5分間にわたってゆっくりと添加した。その後でフラスコをその氷浴から取り出し、遮光し、そして室温で一晩にわたって撹拌した。その反応混合物を真空下で元の体積の約半分まで濃縮し、そして目の細かいガラス製フリット漏斗に通して濾過した。残留固形物を黄色が残らなくなるまで水で洗浄した。その後、それらの固形物をDCMで溶解してそのフリットから洗い流し、その溶液をフラッシュシリカカラムに負荷し、そしてMeOH:DCM濃度勾配(2〜5%)で溶出して化合物5を白色の固形物として得た(3.47g、51.5%の収率)。1H NMR(400MHz,Methanol−d4) δ8.79(s,1H),7.93(d,J=13.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.05(d,J=8.5Hz,2H),4.70(dpd,J=7.4,6.2,1.3Hz,4H),3.90(m,4H),3.65(s,br,1H),3.39(s,br,4H),3.18(td,J=16.6,6.4Hz,2H),2.65(tt,J=24.3,6.3Hz,1H),1.43−1.34(m,2H),1.34−1.19(m,24H),1.18−1.10(m,2H).31P NMR(162MHz,Methanol−d4) δ20.71.MS (ESI+) m/z: 808.2(M+H),830.2(M+Na) calc.for C38H53FN3O11P2+: 808.3.
化合物5(10.0mg、1.24μmol)を1.5mlのガラス製バイアル瓶の中のDCM(200μL)中に溶解し、BTMS(200μL、1.52mmol、122当量)を添加し、そしてすぐにそのバイアル瓶にキャップをし、35℃の油浴の中に浸した。24時間にわたって撹拌した後に溶媒及びBTMSを真空下で除去し、1mLのMeOHを添加し、そしてそのバイアル瓶を一晩にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去して緑色の蛍光を有する薄黄色の固形物として純粋な化合物6を得た(6.82mg、86.1%の収率)。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide) δ8.51(s,1H),7.92(d,J=12.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),3.98(s,2H),3.79(s,2H),3.67(s,1H),3.42(s,4H),3.16 (td,J=15.5,6.8Hz,2H),2.21(tt,J=6.9,21.6Hz,1H),1.37(d,J=6.9Hz,2H),1.15(s,2H).31P NMR(162MHz,Deuterium Oxide) δ19.16 MS (ESI−) m/z: 638.06 (M−H) calc.for C26H27FN3O11P2−: 638.1.HPLC (Method A,UV 190,274,330nm):tr=11.62 min.
窒素雰囲気下において25mLの丸底フラスコの中で鉱物油中の57〜63%水素化ナトリウム分散物(0.163g、4.07mmol、1.4当量)にTHF(5mL)を添加した。撹拌しながらその懸濁液を0℃まで冷却し、メチレンジホスホン酸テトライソプロピル(0.926mL、2.90mmol、1当量)を徐々に添加した。その反応を放置して外界温度にし、水素ガスがその反応混合物から泡立つことを止めたところでその溶液を再び0℃まで冷却した。メチル4(ブロモメチル)ベンゾエート(0.465g、2.03mmol、0.7当量)をTHF(2mL)中に溶解し、それを滴下しながら前記反応に添加した。それにより生じた溶液をゆっくりと外界温度に近づけながら一晩にわたって撹拌した。その後、その反応混合物を0℃まで冷却し、EtOH(1mL)でクエンチした。クエン酸の5%水溶液(30mL)を添加し、混合物をEt2O(3×30mL)で抽出し、混合した有機物を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧したで濃縮し、そしてEtOAc:Hex濃度勾配(10〜100%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してかすかに黄色の油として7を得た(0.371g、37.0%の収率)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d) δ7.93(d,J=8.0 Hz,2H),7.33(d,J=8.4,2H),4.79−4.68(m,4H),3.88(s,3H),3.24(td,J=16.0,6.4Hz,2H),2.50(tt,J=24.0,6.2Hz,1H),1.34−1.24(m,24H).31P NMR(162MHz,Chloroform−d) δ20.57.
8ドラムのガラス製バイアル瓶の中のMeOH(1.5mL)中の7(0.131g、0.278mmol)の溶液にLiOH・H2O(0.058g、1.39mmol、5当量)を添加し、それにより生じた溶液を一晩にわたって室温で撹拌した。その反応混合物を乾燥するまで蒸発処理し、残留物を水(30mL)中に溶解し、そしてHCl(水溶液)(1M)を添加してゆっくりとpH3まで到達させた。それにより生じた混合物をCHCl3(3×30mL)で抽出した。混合した有機物をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して8を濃厚な透明の油として得た(0.115g、90.6%の収率)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d): δ=7.96 (d,J=8.0,2H),7.37(d,J=8.0,2H),4.82−4.74(m,4H),3.28(td,J=16.6,6.1,2H),2.60(tt,J=24.2,6.2,1H),1.33−1.26 (m,24H).31P NMR(162MHz,Chloroform−d) δ20.57.
窒素雰囲気下において化合物8(0.162g、0.339mmol)をクロロホルム(1mL)中に溶解し、触媒量のDMF(1.30μL、0.017mmol、0.05当量)を添加した。塩化チオニル(49.2μL、0.678mmol、2当量)をゆっくりと添加し、その反応を2時間にわたって室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去して9を透明な油として得た。さらに操作せずに生成物を次の工程にすぐに使用した(定量的収率)。
シプロフロキサシン(0.112g、0.339mmol、1当量)をクロロホルム(1mL)中に懸濁し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(354μL、2.03mmol、6当量)を添加した。新しく作製された化合物9(168mg、0.338mmol、1当量)をクロロホルム(1mL)中に溶解し、徐々に前記シプロフロキサシン:DIPEA懸濁液に添加した。その反応混合物をホイルで覆い、一晩にわたって室温で撹拌した。翌日、溶媒を真空下で除去し、それにより生じた粗製物をDCM(5mL)中に溶解し、中程度のフリット漏斗に通して濾過し、そしてより多くのDCM(3×5mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MeOH:DCM濃度勾配(0〜10%)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して徐々に固形化する粘性の有る油として10を得た(0.226g、65.1%の収率、1.8当量のDIPEA塩)。1H NMR(400MHz,Chloroform−d) δ=8.79(s,1H),8.06 (d,J=12.8,1H),7.38(m,5H),4.80−4.73(m,4H),4.00(s,br,4H),3.56−3.53(m,1H),3.33−3.20(m,6H) 2.50(m,1H),1.45−1.38(m,2H),1.32−1.25(m,24H),1.23−1.19(m,2H).31P NMR(162MHz,Chloroform−d) δ20.77.
8ドラムのガラス製バイアル瓶の中で化合物10(0.108g、0.136mmol)をDCM(700μL)中に溶解し、BTMS(686μL、5.20mmol、38当量)を添加した。そのバイアル瓶にキャップをし、ホイルで覆い、且つ、撹拌しながら35℃で一晩にわたって加熱した。翌日、溶媒を真空下で除去し、粗製物をMeOH(2mL)でクエンチした。それにより生じた溶液を室温で30分間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去してオレンジ色の油を得た。数滴の水を添加して黄色の固形物を作製した。より多くのMeOH(2mL)を添加し、中程度のガラス製フリット漏斗を使用して、それにより生じた懸濁液を濾過した。それにより生じた固形物をMeOHでさらに洗浄して11を黄色の粉末として得た(0.070g、82.0%の収率)。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide,pH 7.5): δ=8.54(s,br,1H),7.90−7.87(m,1H),7.65−7.63(m,1H),7.54(d,J=8.0,2H),7.44(d,J=8.0,2H),4.79(m,overlap with D2O,4H),4.00(s,br,2H),3.79(s,br,2H),3.47(s,br,3H),3.34(s,br,2H),3.21(td,J=14.0,6.4,2H),2.30(tt,J=22.0,6.6,1H),1.38−1.33(m,2H),1.15(s,br,2H).31P NMR(162MHz,Deuterium Oxide,pH 7.5) δ19.12.MS (ESI −) m/z: 622.24(M−H) calc.for C26H27FN3O10P2−: 622.12.HPLC (Method A,UV 190,274,330nm):tr=4.43 min.
実験株:
7株のメチシリン感受性プロファイルを有する黄色ブドウ球菌臨床骨髄炎株及びメチシリン耐性プロファイルを有する1株を試験した。これらの病原体はポーランドのヴロツワフ医科大学薬学微生物学寄生虫学科の菌株コレクションの一部である。さらに、次の米国培養細胞系統保存機関(ATCC)株、すなわち黄色ブドウ球菌6538株と緑膿菌15442株を実験目的のために選択した。
特注仕様のディスクの製造のために市販のHA粉末を使用した。結合剤を使用せずに9.6mmの直径の粉末ペレットをプレス加工した。焼結を900℃で行った。静的引張試験、圧縮試験、及び曲げ試験用のUniversal Testing System(Instronモデル3384;Instron社、ノーウッド、マサチューセッツ州)を使用してそれらの錠剤を圧縮した。それぞれLEXT OLS4000顕微鏡(Olympus社、センターバレー、ペンシルバニア州)とMetrotom 1500マイクロトモグラフ(Carl Zeiss社、オーバーコッヘン、ドイツ)を使用する共焦点顕微鏡法とマイクロトモグラフィー(マイクロCT)により、製造されたHAディスクの品質を検査した。
EUCAST29ガイドラインに従ってこの方法を実施した。簡単に説明すると、0.5マクファーランド(MF)の細菌希釈物をミュラー・ヒントン(MH)寒天プレート上に広げた。5mgのシプロフロキサシンを含有するディスクを差し込み、そのプレートを37℃で24時間にわたってインキュベートした。次に定規を使用して阻止帯を記録した。得られた値(mm)をEUCASTの表29に由来する適切な阻止帯の値と比較した。
微生物の増殖に対する親抗生物質及び複合体の効果を評価するため、1×105CFU/mlの密度を有する100μlの微生物溶液を適切な濃度の試験化合物と共に96ウェル検査プレートのウェルに入れた。その直後に分光光度計(Thermo Scientific Multiscan GO)を580nmの波長で使用して溶液の吸光度を測定した。その後、細菌増殖に最適な条件を得るため、及び細菌のバイオフィルム形成を防止するためにプレートを撹拌機の中で24時間にわたって37℃でインキュベートした。インキュベートした後に吸光度を再度測定した。次の対照試料を用意した:陰性対照試料1:微生物を含まない滅菌培地、陰性対照試料2:DMSO(ジメチルスルホキシド;シグマ・アルドリッチ社)を1%(体積/体積)の終濃度になるまで加えた微生物を含まない滅菌培地、陽性対照試料1:試験化合物を含まない培地+微生物、陽性対照試料2:試験化合物を含まないがDMSOを1%(体積/体積)の終濃度になるまで加えた培地+微生物。シプロフロキサシンはこの溶媒に効率的に溶解するが、DMSO濃度が1%を超えると微生物細胞にとって有害になり得ることが1%のDMSOを使用する論理的根拠であった。細胞の相対数を評価するために次の計算を行った。対照試料の吸光度の値(複合体については培地+微生物、シプロフロキサシンについては培地+微生物+DMSO)を100%と評価した。次に試験化合物と共にインキュベートされた細胞の相対数を以下のように計数した:対照試料吸光度の値/試験試料の値×100%。
TSB微生物培地中に懸濁されたHA粉末(球状体)に様々な複合体濃度を導入した。BP−シプロフロキサシンとHA球状体を含有する溶液を24ウェルプレートのウェルに入れた。粉末の終濃度は10mg/1mLであり、一方で複合体の終濃度は0.24〜250mg/Lであった。直後に分光光度計(Thermo Scientific Multisca GO)を275nmの波長で使用して溶液の吸光度を測定した。プレートは測定前に前記分光光度計の中で自動的に撹拌された。次にプレートを撹拌しながら24時間にわたって37℃で放置した。24時間後に吸光度を再度測定した。0時間及び24時間の時点における前記複合体の相対濃度を評価するために実験の開始時と終了時に測定された吸光度の値を比較した。励起光側スリット、放射光側スリット、積分時間、及び増分を試料の濃度に基づいて最適化した。
KOH溶液又はHCl溶液を使用して微生物用培地をpH7.4とpH5に調節し、そして万能pH指示薬(Merck社、ポーランド)を使用してその微生物用培地を測定したことを除いてディスク拡散試験についてこれまでに記載されたようにしてこの実験設定を実施した。
吸光度の測定(580nmの波長)を0時間、1時間、2時間、4時間、8時間、16時間、及び24時間の時点で行ったことを除いて「分析されたプランクトン型の臨床スタフィロコッカス株に対する試験化合物のMICの評価」の小見出しの下でこれまでに記載されたようにしてこの実験を実施した。
適切な寒天プレート(黄色ブドウ球菌についてはコロンビア寒天プレート;緑膿菌についてはマッコンキー寒天プレート)上で培養された株を液体微生物用培地へ移し、嫌気性条件下において24時間にわたって37℃で培養した。培養後に株を1MFの密度まで希釈した。基材としてのHAディスクを含有する24ウェルプレートのウェルにそれらの微生物希釈物を入れるか、又は底面がバイオフィルム形成用の基材として機能するポリスチレンウェルにそのままそれらの微生物希釈物を入れた。株を37℃で4時間にわたって培養した。次にそれらのウェルから微生物含有溶液を取り除いた。それらの面、HAディスク、及びポリスチレンプレートを静かに洗って接着した細胞を残すと共にプラクトン型又は緩く結合した微生物を除去した。0.24〜125mg/Lの6と対照としてのシプロフロキサシンを含む新しいTSB培地の中にこの様にして調製された面を浸した。37℃で24時間のインキュベーションの後に生理食塩水溶液を使用してそれらの面を洗浄し、そして1mLの0.5%サポニン(シグマ・アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州)に移した。それらの面を1分間にわたってボルテックスミキサーで激しく撹拌して細胞を剥離させた。その後、全ての微生物懸濁液を10−1〜10−9倍まで希釈した。各希釈物(100mL)を適切な安定培地(緑膿菌と黄色ブドウ球菌についてそれぞれマッコンキーとコロンビア)上で培養し、24時間にわたって37℃でインキュベートした。この後に微生物コロニーを計数し、バイオフィルムを形成する細胞の数を評価した。結果を平方ミリメートルの面当たりの平均CFU数±平均の標準誤差として表した。HAディスクの表面積を計算するためにX線トモグラフィー分析を適用した。検査プレートの底面積を推定するために円の面積の数式であるπr2を適用した。
TSB微生物培地中に懸濁されたHA粉末(球状体)に様々な濃度の6及び11を導入した。6とHA球状体を含有する溶液を24ウェルプレートのウェルに入れた。粉末の終濃度は10mg/1mLであり、一方で前記複合体の終濃度は0.12〜250mg/Lであった。懸濁液を撹拌しながら24時間にわたって37℃で放置した。24時間後にそれらのウェルから懸濁液を取り除き、瞬間的に遠心分離してHA粉末を沈殿させた。次に非常に静かに上清を捨て、105CFU/mLの密度を有する新しい1mLの黄色ブドウ球菌を前記HA球状体に加えた。その後、この溶液を撹拌し、580nmの波長を使用して吸光度を測定し、そして撹拌しながら24時間にわたって37℃で放置した。インキュベーションの後に吸光度を再度測定し、0時間と24時間の値を比較して対照試料1(球状体を含まない細菌懸濁液)及び対照試料2(複合体が添加されていない細菌懸濁液+球状体)に対する細菌増殖の低下を評価した。さらに、溶液を瞬間的に遠心分離し、静かに上清を捨て、一方で前のように細菌含有HA球状体をプレート上に蒔いて培養し、定量的に評価した。11の試験のためにHA球状体と1〜400μg/mLまでを範囲とする比較的に高濃度の11と0.5〜400μg/mLまでを範囲とする濃度のシプロフロキサシンを含有する溶液を調製し、バイオフィルム形成を抑制する能力について再び対照試料(HAを含まない細菌懸濁液)とその溶液を比較した。前記カルバメート複合体と比較して弱いアミド複合体の活性が示されていたために比較的に高い濃度の11を試験した。
様々な濃度のBP−シプロフロキサシン又はシプロフロキサシン単体を含有する2mLの溶液の中にHAディスクを浸し、それらのディスクを24時間にわたって37℃で放置した。DMSO又はリン酸緩衝液の中でインキュベートされたHAディスクが対照試料として働いた。次にディスクを滅菌水で3回洗浄した。洗浄後にバイオフィルム形成用の基材としてのHAディスクを含有するウェルに2mLの0.5MFの黄色ブドウ球菌ATCC6538株を入れ、前と同じようにバイオフィルムを形成した。
全ての動物実験のプロトコルと方法は南カリフォルニア大学(USC)の動物実験委員会(IACUC)及び米国獣医師会安楽死研究班の推奨に従って認可及び実施された。USCは米国農務省(USDA)に登録されており、米国国立衛生研究所(NIH)に登録されている完全認可された認証状(第A3518−01号)を有しており、且つ、米国実験動物管理評価認証協会(AAALAC)によって認定されている。IACUCによって認可された我々のプロトコルの標題は「バイオフィルム介在性骨溶解性感染症の治療用骨標的化抗菌剤」であり、そのプロトコル番号は20474である。本明細書において提示される動物実験に関係する全ての動物実験プロトコル並びに研究者及び従事者はUSDA動物福祉規制の中の実験動物の管理と使用に関する指針(CFR1985)及び実験動物の人道的管理と使用に関する公衆衛生局方針(1996)を厳守した。
本研究のため、それぞれ約200gの体重の12匹の5か月齢未経産のメスSprague−Dawleyラットをこの研究に使用した。12時間毎の明暗サイクル下、22℃の小動物保存室においてケージ当たり2〜3匹の動物を収容し、軟質食餌(Purina Laboratory Rodent Chow)を自由に摂取させた。USCにおける動物の使用と管理についてのガイドラインと規制に従って全ての動物を扱った。動物は、毎日それらの動物を直接評価する1日24時間待機している専任の獣医師の監督下にあった。全ての動物実験は、結果の質、信頼性、有効性、及び再現性を確保するために動物実験について報告するためのARRIVEガイドライン45を使用して記載されている。
SPSS 22.0(IBM社、アーモンク、ニューヨーク州)及びExcel 2016(Microsoft社、レドモンド、ワシントン州)を使用して統計計算を行った。実験前にインビトロ試験及びインビボ試験のサンプルサイズの見積もりをするためにG Power 3ソフトウェア46を使用して検定力分析を実施した。データ(パラメトリック又は非パラメトリック)の分布を理解し、且つ、平均値、標準誤差、標準偏差、尖度と歪度、及び95%信頼レベルを生成するために各群の実験結果に由来する定量的データをまず記述統計学によって分析した。その後、場合に応じてクラスカル・ウォリス検定又は一元配置ANOVAを用いてそのデータを分析し、処置群を対照群に比較するときにp<0.05で統計学的有意性を受け入れた。さらに、インビボ実験については独立t検定を活用するポストホック検定とダネットの多重比較検定を実施した。
Aa、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス;AAALAC、米国実験動物管理評価認証協会;ANOVA、分散分析;ARRIVE、動物研究インビボ実験報告規定;AST、抗生物質感受性試験;ATCC、米国培養細胞系統保存機関;BP、ビスホスホネート;BTMS、ブロモトリメチルシラン;CFU、コロニー形成単位;CLSI、米国臨床検査標準協会;EUCAST、欧州薬剤感受性試験委員会;HA、ハイドロキシアパタイト;IACUC、動物実験委員会;MBC、平均殺菌濃度;MBIC50、生物の50%の増殖を抑制するために必要とされる最小バイオフィルム阻止濃度;MF、マクファーランド;MH、ミュラー・ヒントン;MIC50、生物の50%の増殖を抑制するために必要とされる最小発育阻止濃度;MSSA、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌;Pd/C、パラジウム活性炭素;SD、標準偏差;BTMS、ブロモトリメチルシラン;DCM、ジクロロメタン;SOCl2、塩化チオニル;SEM、走査電子顕微鏡法。
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カルバメート連結ビスホスホネート−シプロフロキサシンが特に感染性骨疾患の標的化治療向けの能力のある抗菌複合体であることを、本明細書において実証する(図14)。
現在の治療アプローチの限界を考慮すると、骨/バイオフィルム標的化抗菌剤を開発することは、本分野における顕著な進歩である。本明細書において提供される前記BP−抗生物質(BP−Ab)複合体は骨内及び骨結合バイオフィルム内の貧弱な抗生物質薬物動態又は生物学的利用率に関連する多くの難点を克服することが可能である。これらの化合物は「ターゲット・リリースアプローチ」を介して感染を減少させることができ、そのアプローチは全身毒性及び/又は他の(例えば非感染)組織における薬品曝露に関する懸念を低減することができる。前記BP−Ab複合体は代替骨移植片に組み込み可能である。前記BP−AbはBP−フルオロキノロン複合体であり得る。幾つかの例では、前記BP−Abは図15に示されるようにビスホスホネート−カルバメート−シプロフロキサシン(BCC、化合物6)であり得る。図15の例示構造体は本明細書においてBCC(化合物6)とも呼ばれる。骨移植片に組み込まれると前記BP−Ab骨移植材料をBP−Ab−骨移植片と呼ぶことも可能である。例えば、その抗生物質がフルオロキノロンであるときにそれをBP−FQ−骨移植片と呼ぶことも可能である。これらの化合物は効果的にハイドロキシアパタイト(HA)/骨に吸着することが可能であり、且つ、経時的な持続的分離とバイオフィルム病原体に対する抗菌効果を達成することが可能である。本明細書において提供される前記化合物と前記化合物を組み込む移植材料をインプラント周囲炎の補助的治療又は予防のための抗感染性代替骨移植片として使用することが可能である。前記複合体は持続性分離カイネティクスで前記移植材料から局所的に放出され、我々が本明細書中の何処かで提供される他の結果の中でこれまでにインビトロ及びインビボで実証してきたように、細菌活性又は骨破壊活性が存在する中で切断されることになる。この様に前記移植片は現在の送達経路と比較して高い局所的濃度のFQ、例えばシプロフロキサシンを提供することができる。まとめると、本明細書において提供される前記化合物及び骨移植材料は、強力な多座配位静電相互作用を介して前記移植材料中のカルシウム/HAに結合した安全な、又は薬理学的に不活性の(非骨吸収抑制性)BP部分に複合体化されている抗生物質を含有することが可能であり、その抗生物質は経時的に分離する。それはこの状況で幾つかの現在の臨床アプローチとして既存の骨移植材料と単純に混合されて泥状物になる局所抗生物質を単に表すだけではない。したがって、リン酸カルシウム鉱物質(HA)に結合したこの化学吸着薬品は本分野における大きな進歩であり、バイオフィルム病原体に対する効果的な殺菌活性のためのインプラント周囲骨への抗生物質送達における限界の多くを克服する。
その他のBP−Ab複合体の設計と合成(図20)
例えば、カルバメート系リンカー(例えばカルバメート、S−チオカルバメート、及びO−チオカルバメート)を介してBP(例えば4−ヒドロキシフェニルエチリデンBP(BP1、図20)、そのヒドロキシ含有類似体(BP2、図20;比較的に高い骨親和性を有する)、及びパミドロネート(BP3、図20)に複合体化されているシプロフロキサシン及びモキシフロキサシンを使用して追加のBP−Ab複合体を設計することが可能である。図21はO−チオカルバメートリンカーを含むBP−Ab複合体の合成についての例となる合成スキームを示している。ニューマン・クワート転位を介するO−チオカルバメート結合を有する複合体の異性体化によってS−チオカルバメート結合(易変性がわずかに高い)を有する複合体を得ることができる(参照番号47、48)。これらの標的の急速合成の実現可能性を実証するための予備的な化学が既に実施されている。したがって、骨親和性の付加はα−OH含有性BPを使用してよく実証されている(49)。付加された骨親和性によって骨表面における前記複合体の濃度が上昇し、比較的に高い薬品の局所的濃度が短期及び長期にわたって容易に達成される。α−OHビスホスホネートエステルはホスホノホスフェートに再構成されやすいのでα−OH含有性BP(BP2及びパミドロネート、図20)を有する複合体の合成のためにそのα−OHはtert−ブチルジメチルシリル(TBS)基によって保護されてよい(スキーム2、図22)(50)。その後、α−O−TBS BP2エステルは4−ニトロフェニルクロロホルマートによって活性化され、そして図21に示されているように同様にシプロフロキサシン又はモキシフロキサシンと反応する。α−O−TBS BP3エステルについては、フェノール基を有するリンカー(例えば、リンカー1(レゾルシノール)、リンカー2(ヒドロキノン)、リンカー3(4−ヒドロキシフェニル酢酸)、図20)を使用してBPと抗菌剤を係留する。ここではリンカー3を使用する合成経路が例として示されている(スキーム3、図23)。全てのBP−Ab複合体を識別するためにそれらの特性を1H、31P、及び13CのNMR、MS、HPLC、並びに元素分析によって分析する。
SPSS 22.0(IBM社、アーモンク、ニューヨーク州)及びExcel 2016(Microsoft社、レドモンド、ワシントン州)を使用して統計計算を行う。全ての動物試験についてサンプルサイズの見積もりをするためにG Power 3ソフトウェア58を使用して検定力分析を実施した。これらの動物試験からのデータ収集の後にデータ(パラメトリック又は非パラメトリック)の分布を理解し、且つ、平均値、標準誤差、標準偏差、尖度と歪度、及び95%信頼レベルを生成するために定量結果をまず記述統計学によって分析する。場合に応じてクラスカル・ウォリス検定、ANOVA、又は混合線形モデルを用いてそのデータを分析し、群と群とを比較するときにα=0.05のレベルで統計学的有意性を実施する。所見をさらに確認するために独立t検定を活用するポストホック検定とダネットの多重比較検定も実施する。全ての動物実験は、結果の質、信頼性、有効性、及び再現性を確保するために動物実験について報告するためのARRIVEガイドライン59を使用して記載されている。
前記BP−Ab複合体を移植片及び移植器具に組み込むことができる。複数の実施形態において、ほんのわずかな例を挙げるとBioOss(登録商標)(Geistlich Pharma AG社、スイス)又はMinerOss(登録商標)(BioHorizons社、バーミングハム、アラバマ州)の牛骨材料など、既に認可されている骨移植製品に前記BP−Ab複合体のうちの1又は複数を組み込むことができる。歯科代替骨移植片として使用される支持材料と前記BP−Ab複合体を混合することが可能である。その製品は無機牛骨材料に吸着された前記複合体を含むことになる。この材料によって骨移植片移植領域への抗生物質の局所送達が行われて細菌感染率とインプラント周囲炎及び他の感染症などの関連の歯科病理が減少する。我々の製品の歯科応用にはインプラント周囲炎の治療ばかりか抜歯窩の維持、堤又は洞底の拳上術、歯周炎の予防又は治療、骨髄炎又は骨壊死の治療又は予防、又はそのような骨移植片が有益であり得る他の口腔歯周外科用途が含まれ得るだろう。前記BP−フルオロキノロン複合体材料は本質的に代替骨移植片に吸着されることになり、我々の予備的データは感染症の場合では骨破壊領域への持続的放出を示しており、それによって我々の製品は抗生物質を感染部位へより効果的に送達することができ、前記複合体化合物のどちらの成分に対する全身曝露も無視できる。
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本実施例は様々なBP複合体化合物及び合成スキームを示す。BP−カルバメート−シプロフロキサシンBP複合体及び合成スキームが図16及び関連の説明において示されている。BP−カルバメート−モキシフロキサシンBP複合体及び合成スキームが図38において示されている。図39はBP−カルバメート−ガチフロキサシンBP複合体及び合成スキームを示している。図40はBP−p−ヒドロキシフェニル酢酸−シプロフロキサシンBP複合体及び合成スキームを示している。図41はBP−OH−シプロフロキサシンBP複合体及び合成スキームを示している。図42はBP−O−チオカルバメート−シプロフロキサシンBP複合体及び合成スキームを示している。図43はBP−S−チオカルバメート−シプロフロキサシンBP複合体及び合成スキームを示している。図44はBP−レゾルシノール−シプロフロキサシンBP複合体及び合成スキームを示している。図45はBP−ヒドロキノン−シプロフロキサシンBP複合体及び合成スキームを示している。
チオカルバメートBP複合体(13)の抗菌特性を評価した。
追加の例となるBP−複合体とそれらの合成を本実施例において説明する。
Claims (34)
- 式(6)の化合物:
。 - 式(6)の化合物及び医薬的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物:
。 - 骨感染症の治療を必要とする対象に特定量の請求項1に記載の化合物又は請求項2に記載の医薬製剤を投与することを含む、骨感染症の治療を必要とする対象において骨感染症を治療する方法。
- ビスホスホネート、及び
キノロン化合物
を含み、
前記キノロン化合物が、リンカーを介して、前記ビスホスホネートに分離可能に結合している化合物。 - 置換されていても置換されていなくてもよい、ヒドロキシルフェニルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニルアリールビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル(又はアリール)アルキルビスホスホネート、アミノフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルフェニル(又はアリール)アルキルビスホスホネート、ヒドロキシルフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート、アミノフェニル(又はアリール)アルキルビスホスホネート、アミノフェニル(又はアリール)アルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルアルキルヒドロキシルビスホスホネート、ヒドロキシピリジルアルキルビスホスホネート、ピリジルアルキルビスホスホネート、ヒドロキシルイマダゾイルアルキルビスホスホネート、イミダゾイルアルキルビスホスホネート、エチドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、及びそれらの混合物からなる群より前記ビスホスホネートが選択される、請求項4に記載の化合物。
- 前記キノロン化合物がフルオロキノロンである、請求項4〜請求項5のいずれか一項に記載の化合物。
- アラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、カダゾリド、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フィナフロキサシン、フレロフロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、イバフロキサシン、JNJ−Q2、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プラドフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、サラフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、ザボフロキサシン、ネモノキサシン、及びそれらの混合物からなる群より前記キノロン化合物が選択される、請求項4〜請求項6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記キノロン化合物が式Aの構造を有する、請求項4〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物:
(式中、R1はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基からなる群より選択される1又は複数の置換基であり、
R2はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基からなる群より選択され、
R3はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基からなる群より選択され、且つ、
R4はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環基、置換C3〜C20環基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、及びポリペプチド基からなる群より選択される)。 - 前記リンカーがカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーがアリールカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーがO−チオアリールカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーがS−チオアリールカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーがフェニルカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーがチオカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項10のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーがO−チオカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項10及び請求項14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーがS−チオカルバメートリンカーである、請求項4〜請求項10及び請求項14のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンカーが式AのR1基に結合している、請求項4〜請求項16のいずれか一項に記載の化合物。
- エチリデンビスホスホネートのα位がヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードによって置換されている、請求項4〜請求項17のいずれか一項に記載の化合物。
- ビスホスホネートがp−ヒドロキシフェニルエチリデン基又はその誘導体を含む、請求項4〜請求項18のいずれか一項に記載の化合物。
- エチリデンビスホスホネートがα位にα−ヒドロキシを含まない、請求項4〜請求項19のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(12)で表される、請求項4に記載の化合物:
。 - 式(13)で表される、請求項4に記載の化合物:
。 - 式(15)で表される、請求項4に記載の化合物:
。 - 特定量の請求項4〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物、及び
医薬的に許容可能なキャリア
を含む医薬製剤。 - 前記化合物の量が細菌の殺菌又は抑制に有効な量である、請求項24に記載の医薬製剤。
- 前記化合物の前記特定量が、骨髄炎、骨壊死、インプラント周囲炎、又は歯周炎の治療又は予防に有効な量である、請求項24〜請求項25のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 骨髄炎の治療を必要とする対象に、特定量の請求項1及び請求項4〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2及び請求項24〜請求項26のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、骨髄炎の治療を必要とする対象において骨髄炎を治療する方法。
- インプラント周囲炎又は歯周炎の治療を必要とする対象に、特定量の請求項1及び請求項4〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2及び請求項24〜請求項26のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、インプラント周囲炎又は歯周炎の治療を必要とする対象においてインプラント周囲炎又は歯周炎を治療する方法。
- 糖尿病足の治療を必要とする対象に、特定量の請求項1及び請求項4〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2及び請求項24〜請求項26のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、糖尿病足の治療を必要とする対象において糖尿病足を治療する方法。
- 骨移植材料と、
請求項1及び請求項4〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2及び請求項24〜請求項26のいずれか一項に記載の医薬製剤とを含み、
前記化合物又は前記医薬製剤が、前記骨移植材料に付着しているか、前記骨移植材料と一体化しているか、前記骨移植材料に化学吸着されているか、又は前記骨移植材料と混合されている、骨移植組成物。 - 前記骨移植材料が自家移植骨材料、同種移植骨材料、異種移植骨材料、合成骨移植材料、又はそれらの組み合わせである、請求項30に記載の骨移植組成物。
- 骨移植を必要とする対象に請求項30〜請求項31のいずれか一項に記載の骨移植組成物を移植することを含む方法。
- バイオフィルム感染の予防を必要とする対象に請求項1及び請求項4〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物又は請求項2及び請求項24〜請求項26のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、骨手術部位又はインプラント手術部位、又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法。
- バイオフィルム感染の予防を必要とする対象に請求項30〜請求項31のいずれか一項に記載の骨移植組成物を移植することを含む、骨手術部位又はインプラント手術部位、又は骨移植が実施されている手術部位におけるバイオフィルム感染を予防する方法。
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