JP2019516713A - 代謝性疾患および癌の治療のための新規のミトコンドリア脱共役剤 - Google Patents

代謝性疾患および癌の治療のための新規のミトコンドリア脱共役剤 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 本開示は、ベンズアミド化合物、該化合物のプロドラッグ、該化合物および／または該プロドラッグを含有する医薬組成物、ならびに該化合物、プロドラッグ、および医薬組成物を、糖尿病を含む脂質代謝に関連する疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、癌、乾癬、および感染症を含む異常な細胞増殖によって引き起こされる疾患の治療に使用する方法に関する。【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１８日に出願された「ＮＯＶＥＬ ＭＩＴＯＣＨＯＮＤＲＩＡＬ ＵＮＣＯＵＰＬＥＲＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＦ ＭＥＴＡＢＯＬＩＣ ＤＩＳＥＡＳＥＳ ＡＮＤ ＣＡＮＣＥＲ」という名称の米国仮特許出願第６２／３３８，１９０号の利益および優先権を主張するものであり、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ベンズアミド化合物、該化合物のプロドラッグ、該化合物および／または該プロドラッグを含有する医薬組成物、ならびに該化合物、プロドラッグ、および医薬組成物を、糖尿病を含む脂質代謝に関連する疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｈｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：ＮＡＳＨ）、癌および乾癬を含む異常な細胞増殖によって引き起こされる疾患、ならびに感染症の治療に使用する方法に関する。
様々な実施形態は、代謝性疾患、癌、乾癬、および感染症の予防および治療のための化合物、組成物、および方法を提供する。本明細書に記載の化合物は、ミトコンドリア脱共役の活性、ＡＭＰＫの活性化、および細胞増殖の阻害を示す。
本開示のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2019516713
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関し、
式中、
Ｒ１ａは、水素、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０アリール、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、選択的に置換されたアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から成る群から選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、およびハロから成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、単糖類、二糖類、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２から成る群から選択され、単糖類および二糖類は、アノマー中心のフェノール性酸素に結合してグリコシド結合を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になったカルボニル基であり、それらが結合している原子と一緒になって６員複素環カルバメートを形成し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、およびハロから成る群から選択され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択され、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ７は、選択的に置換された（アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから成る群から選択される。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2019516713
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関し、
式中、
Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択され、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１１は、選択的に置換された（アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから成る群から選択され、
Ｒ１２は、Ｃ１〜６ペルフルオロアルキル、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選択される。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2019516713
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関し、
式中、
Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロ、およびシアノから成る群から選択される。
本明細書における実施形態は、上記実施形態のうちのいずれか１つによる化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤とを含む医薬組成物を記載する。
いくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、対象において、高血糖症、またはインスリン抵抗性または組織における脂質の異常な蓄積を特徴とする代謝性疾患または障害、高血糖症、またはインスリン抵抗性または組織における脂質の異常な蓄積が症状である疾患または障害を治療する方法を記載する。
いくつかの実施形態は、対象において、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、癌または過形成を治療する方法を記載する。
いくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物をそのような長期管理を必要とする対象に投与することを含む、代謝性疾患または障害の長期疾患管理のための方法、または癌の長期疾患管理のための方法を記載する。
いくつかの実施形態は、対象において、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、皮膚科学的障害を治療または予防する方法を記載する。
いくつかの実施形態は、対象において、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、細菌感染を治療または予防する方法を記載する。
いくつかの実施形態は、代謝性疾患または障害の治療のための医薬品の製造における本明細書に記載の化合物の使用を記載する。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性脂肪肝疾患、異脂肪血症、組織における高血糖症、またはインスリン抵抗性または異常な脂質蓄積が症状である疾患、または関連する障害または合併症から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、癌、細胞増殖（過形成）が症状である疾患、または癌または過形成に関連する合併症の治療のための医薬品の製造に使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、感染症のための医薬品の製造に使用することができる。
Ｓｅａｈｏｒｓｅ細胞ベースのアッセイにおけるミトコンドリア脱共役剤の典型的なＯＣＲ（酸素消費速度）プロファイルを示す図である。ラインＡは、オリゴマイシンの添加を示し、ラインＢは、試験化合物の添加を示す。ラインＣは、電子輸送鎖阻害剤アンチマイシン／ロテノンの添加を示す。 ミトコンドリア脱共役に有効な濃度で指示された例示化合物を処理すると、リン酸化ＡＭＰＫ（図２Ａ、活性化）およびリン酸化ＡＣＣ（活性の阻害、図２Ｂ）における増加を示す図である。 [図３Ａ〜３Ｃ] 血糖（Ａ）、血中インスリン（Ｂ）、インスリン耐性（Ｃ）、および脂肪肝（Ｄ）に対する例示化合物例（化合物２８）の効果を示す図である。 細胞周期進行に対する例示化合物（化合物２８）の効果を示す図である。Ｐａｎｃ２（上部パネル）またはＰａｎｃ１（下部パネル）細胞を化合物２８（２．５μＭ）で４８時間処理し、細胞周期プロファイルをフローサイトメトリーによって決定した。 膵臓癌の肝転移に対する例示化合物の効果を示す図である。ＮＯＤ−ｓｃｉｄ−ｇａｍｍａマウスの脾臓の部位に２５０，０００個のＰａｎｃ２細胞を注射した。 未処置マウスが、大量の肝腫瘍転移を有した図である。 試験化合物で処置したマウスが、肝腫瘍転移をほとんどまたは全く示さなかった図である。 膵臓癌の肝転移に対する試験化合物（化合物２８）の効果を定量化した図である。腫瘍体積（左）および数（右）を測定し、比較した。＊＊、Ｐ＜０．０１、＊＊＊、Ｐ＜０．００１、ｎ＝６、各群、スチューデントｔ検定。 細菌のリスト上の例示化合物のＭＩＣ（最小阻害濃度）を表Ｖに示す図である：ＭＩＣは、＊＊＊≦１．０μｇ／ｍｌ、＊＊＞１．０μｇ／ｍｌであるが＜２．０μｇ／ｍｌ、＊≧２．０μｇ／ｍｌであるが≦８．０μｇ／ｍｌによって、またはＭＩＣ濃度（μｇ／ｍｌ単位）で分類した。バンコマイシンのＭＩＣは、参考値として列挙される。
ミトコンドリアは、生物学的活性を維持するためのエネルギーおよび真核細胞の生合成のための代謝中間体の両方を提供する細胞代謝の中心である。ミトコンドリア機能は、細胞がグルコースおよび脂質を酸化し、細胞が増殖するために不可欠である。ミトコンドリア機能の改変は、正常細胞、癌細胞などの異常細胞、ならびにヒトおよび動物の寄生生物の細胞における脂質およびグルコースの酸化速度を効果的に変えるばかりでなく、細胞増殖にも影響を及ぼすことができる。したがって、ミトコンドリア活性を改変する化合物は、グルコースまたは脂質代謝に関連する疾患、細胞増殖に関連する疾患、および感染性生物の疾患を治療するために使用することができる。
グルコースおよび脂質のミトコンドリア代謝は、以下のように記載される。グルコースおよび脂質、例えばトリグリセリドは、細胞の最も重要な燃料である。グルコースは、最初に解糖によりピルベートに代謝される。次に、ピルベートは、ミトコンドリアに入り、そこでアセチル−ＣｏＡに変換される。同様に、トリグリセリドは、最初にグリセロールおよび脂肪酸に加水分解され、ミトコンドリアに入り、そこでアセチル−ＣｏＡに酸化される。ミトコンドリアマトリックスにおいて、グルコース代謝および脂質代謝からのアセチル−ＣｏＡは、次いでＴＣＡサイクルによって酸化される。酸化反応から放出されるエネルギーは、ＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２の分子中に高エネルギー電子の形態で貯蔵される。ＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２からの電子は、次に、ミトコンドリア電子輸送体鎖に供給され、ミトコンドリア内膜に局在する。電子が電子輸送体鎖を通じて電子供与体、酸素分子に到達すると、エネルギーが放出され、ミトコンドリア内膜を横切ってミトコンドリアマトリックスからプロトンをポンピングするために使用され、膜を横切ってプロトン勾配を確立する。最後に、プロトンは、ＦｏＦ１−ＡＴＰシンターゼを通じてミトコンドリア内膜を横切って移動し、様々な細胞機構によって直接使用することができるエネルギー分子であるＡＴＰの合成を推進する。正常な条件下では、ミトコンドリア酸化は、９０％超の細胞ＡＴＰを提供する。さらに、ミトコンドリア酸化は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、脂質などの巨大分子の生合成に必要な代謝中間体の利用可能性を提供し、調節する。したがって、ミトコンドリア代謝は、グルコースおよび脂質酸化制御、ならびに細胞の増殖をサポート上で中心的な役割を果たす。
正常な条件下では、アセチル−ＣｏＡのミトコンドリア酸化およびＡＴＰ合成は、細胞のエネルギー需要に応じて結合する。しかしながら、ミトコンドリア酸化は、ミトコンドリア脱共役剤によるＡＴＰ合成から切り離すことができる。ミトコンドリア脱共役剤は、（ＦｏＦ１−ＡＴＰシンターゼを通じてではなく）ミトコンドリア内膜を横切るプロトンの内向きの転位を促進し、したがってＡＴＰを生成せずにプロトン勾配を消散または低下させる。ミトコンドリア脱共役は、ＵＣＰ１タンパク質などのタンパク質ミトコンドリア脱共役剤またはＤＮＰ（ジニトロフェノール）などの化学的脱共役剤によって媒介することができる。結果として、ミトコンドリア脱共役剤は、通常、以下の効果をもたらす：（１）．ミトコンドリアエネルギー効率の低下、（２）．脂質およびグルコース酸化の増加、（３）．ＡＭＰＫ酵素の活性化、（４）．細胞増殖に必要なバイオマス生合成のための代謝中間体の利用可能性の変化。その結果、ミトコンドリア脱共役は、細胞内の脂質蓄積を減少させ、細胞増殖を阻害する。
代謝性疾患は、様々な組織の細胞における細胞内脂質の異常な蓄積およびインスリン抵抗性の共通の原因因子を共有する、異常なグルコースおよび／または脂質代謝の症状を特徴とする疾患のファミリーである。より具体的には、言及される代謝性疾患としては、これらに限定されるものではないが、肥満（脂肪組織の細胞における過剰な脂肪蓄積）、メタボリックシンドローム（通常、肝臓、筋肉、または脂肪組織の細胞における異所性脂肪蓄積によって引き起こされる末梢組織におけるインスリン抵抗性）、２型糖尿病（通常、肝臓、筋肉、または脂肪組織の細胞における異所性脂肪蓄積によって引き起こされる末梢組織におけるインスリン抵抗性、およびインスリン抵抗性によって引き起こされる高血糖症）、２型糖尿病、アルコール性脂肪肝疾患によって引き起こされる様々な既知の合併症（肝臓細胞における異所性脂質蓄積）、非アルコール性脂肪肝疾患の様々な段階（または肝臓細胞における異所性脂質蓄積によって引き起こされるＮＡＦＬＤ、段階は、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、およびＮＡＦＬＤ誘発肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＨＣＣ）を含む）、ならびに様々なタイプの異脂肪血症（脂肪組織から他の組織への脂質の再分布の結果として、肝臓、筋肉、心臓の細胞における脂質の異所性蓄積）が挙げられる。エネルギー効率を低下させ、無益な脂質酸化を後押しする、ミトコンドリア脱共役剤は、脂質の細胞蓄積を効果的に減少させる。さらに、最近の研究は、肝臓および筋肉における異所性細胞内蓄積、ならびに脂肪組織における脂質の過剰蓄積が、様々な形態の代謝性疾患におけるインスリン抵抗性の基本的要因であることを実証している（Ｓａｍｕｅｌ Ｖ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２０１０，３７５：２２６７−７７）。実際、より最近の研究により、化学的ミトコンドリア脱共役剤は代謝性疾患の予防、および治療に有効であることが示されており（Ｔａｏ，Ｈ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｚｅｎｇ，Ｘ．，Ｓｈｕｌｍａｎ，Ｇ．Ｉ．，ａｎｄ Ｊｉｎ，Ｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０：１２６３−１２６９，２０１４，、Ｐｅｒｒｙ ＲＪ，Ｚｈａｎｇ Ｄ，Ｚｈａｎｇ ＸＭ，Ｂｏｙｅｒ ＪＬ，Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５ Ｍａｒ １３、３４７（６２２７）：１２５３−６）、これは、（１）脂肪組織を含む様々な組織における脂質蓄積の減少、（２）インスリン抵抗性の低下、（３）血糖濃度の低下、（４）血糖コントロールの改善および疾患進行の減速をもたらす。重要なことに、代謝性疾患を治療するためにミトコンドリア脱共役剤を使用することは、多くの魅力的な特徴を有する、例えば、それらがインスリン抵抗性（異所性脂質蓄積）の原因を是正するので、そのようなアプローチは、いくつかの代謝性疾患の治癒を提供することができる。刺激的な利点があるにもかかわらず、現在、臨床使用または臨床試験では、脱共役剤が承認されていない。好都合な薬物動態学的と薬力学的特性との組み合わせを有する新規の化学的ミトコンドリア脱共役剤の発見は、上記の代謝性疾患の治療のためのミトコンドリア脱共役剤を開発するために重要である。
癌は、癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子における遺伝子変異の組み合わせから生じる様々な組織型の細胞の制御不能な成長および増殖を特徴とする疾患のファミリーである。腫瘍形成の１つの要件は、細胞代謝の変化であることが十分に認められている。急速な増殖および成長のために、癌細胞は、エネルギーだけでなく、ＤＮＡおよびＲＮＡなどの巨大分子の生合成のためのビルディングブロック（代謝中間体）も必要とする。癌細胞における代謝は、エネルギー需要および巨大分子の生合成のための様々な代謝中間体（ビルディングブロック）の莫大な必要性の両方をサポートできるように変えられる（Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ＭＧ，Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＣＢ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９ Ｍａｙ ２２、３２４（５９３０）：１０２９−３３）。その結果、ほとんどの癌は、グルコースまたは脂質の完全な酸化を防止し、巨大分子の生合成のためのグルコース代謝産物の産生を可能にする、ワルブルグ効果または好気性解糖と呼ばれる独自の細胞代謝パターンを呈する（上記Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ＭＧ，ｅｔ ａｌ．）。ミトコンドリア脱共役は、エネルギー効率を低下させ、それによって癌細胞のエネルギー要求を損なわせる。さらに、ミトコンドリア脱共役は、グルコースおよび脂質の完全なミトコンドリア酸化を促進し、それによって細胞増殖に必要な巨大分子の生合成に必須の代謝中間体の産生を減少させる。さらに、ミトコンドリア脱共役は、細胞成長を阻害する既知の事象であるＡＭＰＫ活性化をもたらすことができる。実際、先行する文献は、ミトコンドリア脱共役剤が、抗癌活性を呈することを示した（９４６９７ＥＰ（３１５５００）＿ＷＯ＿２００４＿００６９０６））。ミトコンドリア脱共役を通じて癌細胞を標的とすることは、癌細胞の成長および増殖に絶対不可欠な生合成代謝中間体と同様に、エネルギーも奪う。また、新しい抗癌戦略の魅力的な特徴にもかかわらず、現在、ミトコンドリア脱共役剤は、癌治療のために承認されておらず、ミトコンドリア脱共役のメカニズムによって作用することが既知の臨床試験はない。好都合な薬物動態学的と薬力学的特性との組み合わせによる新しいタイプの化学的ミトコンドリア脱共役剤の発見は、様々なタイプの癌および他の疾患を治療するための抗癌剤の開発にとって重要である。
異常な細胞増殖はまた、これらに限定されるものではないが、乾癬および湿疹などの皮膚疾患を含む多くの他の病理学的状態の根本原因である。例えば、乾癬および湿疹は、免疫細胞が異常に皮膚に浸潤し、周囲の表皮幹細胞の増殖を刺激する免疫疾患である。これらの疾患の症状は、創傷治癒に類似した過剰な表皮細胞増殖を特徴とする。したがって、化学的脱共役剤を使用して、異常な細胞増殖を制御し、それによってこれらの疾患を治療することができる。
さらに、寄生生物の細胞のミトコンドリア脱共役は、これらの感染因子の増殖を防止することができ、それによってミトコンドリア脱共役は、ヒトおよび動物の感染症を治療するための有効な方法である。実際、ミトコンドリア脱共役剤のニクロサミドは、ヒトのフラットワーム感染症を治療するためのＦＤＡ承認の駆虫薬である。さらに、オキシクロナジドなどの他のタイプのミトコンドリア脱共役剤は、ウシおよびウマなどの生存株における寄生虫を治療するための駆虫薬である。したがって、この特許に記載の化合物は、非ウイルス性寄生虫の感染症の治療に有効であることができる。
ミトコンドリアは、宿主細胞との共生関係を形成する古細菌である。細菌原形質膜は、ミトコンドリアのものと類似の電子輸送鎖およびＡＴＰシンターゼを含有し、したがって、ミトコンドリア脱共役に影響を及ぼす化合物は、細菌成長の有用な阻害剤であってもよい。
様々な実施形態は、ミトコンドリア脱共役活性を有する化合物を提供する。これらの化合物は、細菌感染、皮膚科学的障害、非ウイルス性寄生虫、これらに限定されるものではないが、肥満、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、異脂肪血症、様々な組織起源の原発癌、および転移性癌を含む代謝性疾患または障害および癌の予防および治療に有用である。
化合物
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2019516713
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載する。
式（Ｉ）の置換基Ｒ１ａは、水素、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０アリール、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、選択的に置換されたアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から成る群から選択される。
式（Ｉ）の置換基Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、およびハロから成る群から選択される。
式（Ｉ）の置換基Ｒ２は、水素、単糖類、二糖類、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２から成る群から選択され、単糖類および二糖類は、アノマー中心のフェノール性酸素に結合してグリコシド結合を形成する。置換基Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択される。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成する。式（Ｉ）の置換基Ｒ７は、選択的に置換された（アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから成る群から選択される。
式（Ｉ）の置換基Ｒ３は、水素であるか、あるいは式（Ｉ）の置換基Ｒ２およびＲ３が一緒になったカルボニル基であり、それらが結合している原子と一緒になって６員複素環カルバメートを形成する。
置換基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、およびハロから成る群から選択される。
さらなる実施形態は、式（ＩＩ）による化合物：
Figure 2019516713
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載し、式中、式（ＩＩ）のＲ１ａ、Ｒ２、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｄの各々は、式（Ｉ）について前述した通りである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、および（（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＲ２は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２から選択される。置換基Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成する。置換基Ｒ７は、（ジメチルアミノ）メチルおよび２−ピロリジニルから成る群から選択される。あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になったカルボニル基であり、それらが結合している原子と一緒になって、６員複素環カルバメートを形成する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の置換基Ｒ４ｂおよびＲ４ｄの各々は、独立して、水素、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、およびハロから成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＲ１ａおよびＲ２は、両方とも水素ではない。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を記載する：
Ｒ１ａは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ハロ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３から成る群から選択され、
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄの各々は、独立して、水素およびハロから選択される群から選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２から成る群から選択され、
Figure 2019516713
 Ｒ３は、水素であるか、あるいはＲ２とＲ３が一緒になったカルボニル基であり、それらが結合している原子と一緒になって６員複素環カルバメートを形成し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄの各々は、独立して、水素、フルオロ、ＯＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＨ３、およびトリフルオロメチルから選択される。
本発明のいくつかの実施形態は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物：
Figure 2019516713
Figure 2019516713
Figure 2019516713
およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。
いくつかの実施形態は、
Figure 2019516713
 からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2019516713
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載する。
式（ＩＩＩ）の置換基Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択される。
式（ＩＩＩ）の置換基Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択される。あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成する。
式（ＩＩＩ）の置換基Ｒ１１は、選択的に置換された（アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、および選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから成る群から選択される。
式（ＩＩＩ）の置換基Ｒ１２は、Ｃ１〜６ペルフルオロアルキル、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選択される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ１２は、ＣＦ３、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）のＲ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、およびＣ（Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択される。置換基Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成する。置換基Ｒ１１は、（ジメチルアミノ）メチルおよび２−ピロリジニルから成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2019516713
 およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択される。
一実施形態において、本開示は、式の化合物
Figure 2019516713
 ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載する。
一実施形態において、本開示は、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物
Figure 2019516713
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載する。
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の置換基Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択される。あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成する。
置換基Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６−ペルフルオロアルキル、ニトロ、およびシアノから成る群から選択される。
一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は：
Figure 2019516713
 およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
一実施形態において、本開示は、
Figure 2019516713
 からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを記載する。
本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明の化合物は、（本発明では、単一の異性体として、または立体化学異性体の混合物として利用することができる。ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わせることができない立体化学異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華などの従来の手段によって分離することができる。光学異性体は、従来のプロセス、例えば、光学活性酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例としては、これらに限定されるものではないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、その後のこれらの塩からの光学活性塩基の遊離によって分離することができる。光学異性体の分離のための代替的なプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有ジアステレオ異性体分子の合成を伴う。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華などの従来の手段によって分離され、次いで加水分解されてエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、同様に、光学活性出発物質を利用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってもよい。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容される限り、重要ではない。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例としては、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択されてもよく、その例としては、これらに限定されるものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸（ｇａｌａｃｔｉｃ）、およびガラクツロン酸が挙げられる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、単なる一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されるものではないが、第１級、第２級、および第３級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、アミン上の置換基の少なくとも２つが異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などから成る群から選択される混合ジ−およびトリ−アミンの塩が挙げられる。２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。好適なアミンの例としては、単なる一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。また、他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミンは、本発明の実施に有用であると理解されるべきである。
許容される塩は、例えば、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸でアミンなどの十分に塩基性の化合物を処理することによって、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して得ることができる。有機（例えば、カルボン酸）酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
本発明の化合物は、プロドラッグ形態を有してもよい。生物活性剤を提供するためにインビボで変換される任意の化合物は、本発明の範囲および趣旨内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグは、当技術分野において周知である（例えば、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｅｄ．，Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，英国，１９９４、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｂ．Ｔｅｓｔａ，Ｊ．Ｍ．Ｍａｙｅｒ，ＶＣＨＡ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，スイス，２００３、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，２ｎｄ ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，カリフォルニア州，１９９９を参照されたい）。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物のプロドラッグは、カルバメートの形態をとることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｃ（Ｏ）ＲａとしてＲ２を有してもよく、式中、Ｒａは、アミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、またはアリールアミノである。アルキルアミノは、モノ−置換またはジ−置換アルキルアミノ基であってもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の炭素を有する。別の例では、Ｒａは、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルであってもよい。Ｒａの非限定的な例としては、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、および
Figure 2019516713
 が挙げられる。
スキームＩは、本開示のベンズアミド化合物のエステルおよびカルバメートプロドラッグの合成のための示唆された化学作用を図示する：
Figure 2019516713
空のフラスコに、５−クロロ−Ｎ−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２００．０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（０．２６ｍＬ、１．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に［１，４'−ビピペリジン］−１'−塩化カルボニル（２０２ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した後、シリカゲルを添加した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−２−（（５−シアノピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４'−ビピペリジン］−１'−カルボキシレートを得た（１８３．０ｍｇ、収率５４％）。
いくつかの実施形態は、本明細書における実施形態のベンズアミド化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、またはそのプロドラッグを記載し、ベンズアミド化合物は、ベンゾチアゾール部分を含有する。スキームＩＩは、ベンゾチアゾール合成に関連する示唆された合成反応を図示する。
Figure 2019516713
本発明は、単離された化合物も包含する。単離された化合物は、混合物中に存在する化合物の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を表す化合物を指す。
本発明のいくつかの実施形態において、１またはそれ以上の水素原子が重水素によって置換される。生理学的に活性な化合物の重水素化は、それらの代謝転帰に積極的に影響を及ぼす一方で、水素対応物の薬理学的プロファイルを保持するという利点を提供することが十分に確立されている。本発明の化合物において、１またはそれ以上の水素を重水素で選択的に置換することにより、その水素のすべての対応物と比較した場合の化合物の安全性、忍容性、および有効性を改善することができる。
重水素を化合物に組み込む方法は、十分に確立されている。代謝研究を使用することは、当技術分野において確立されており、本発明の化合物は、同位体が代謝されない重水素同位体の選択的配置のための部位を同定するために試験することができる。さらに、これらの研究は、重水素原子が配置される場所としての代謝部位を同定する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、またはそのプロドラッグ、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物を記載する。
化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の疾患、障害、または感染の治療的または予防的処置のために、経口、静脈内、筋肉内、皮下、または非経口投与のために製剤化することができる。経口または非経口投与のために、本発明の化合物は、従来の医薬キャリアおよび賦形剤と混合し、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用することができる。本発明の化合物を含む組成物は、約０．１〜約９９重量％の活性化合物、より一般的には約１０〜約３０重量％の活性化合物を含有する。
本明細書に開示される医薬調製物は、標準的な手順に従って調製され、感染を減少、予防、または排除するように選択される投与量で投与される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ．Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ニューヨーク州を参照されたく、ヒト治療用の様々な抗菌剤を投与するための方法の一般的な説明については、その内容が参照により本明細書に組み込まれる）。本発明の組成物は、制御放出送達システム（例えば、カプセル）または徐放性送達システム（例えば、生分解性マトリックス）を使用して送達することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、集合的に本明細書では「キャリア」材料と称する１またはそれ以上の非毒性の薬学的に許容されるキャリア、および／または希釈剤、および／またはアジュバント、および／または賦形剤、ならびに必要に応じて他の活性成分と関連して本発明の１またはそれ以上の化合物を含む。組成物は、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸などの一般的なキャリアおよび賦形剤を含有してもよい。組成物は、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルギン酸を含有してもよい。
含むことができる錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプン、およびエチルセルロースである。
使用することができる潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアレート、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、油、およびコロイド状シリカが挙げられる。
香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、サクランボ香料なども使用することができる。また、剤形を外観上より美的にするためまたは製品を識別するのを助けるために、着色剤を添加することが望ましい場合もある。
経口使用のためには、錠剤およびカプセルなどの固体製剤が特に有用である。徐放性または腸溶性調製物も考案されてもよい。小児および老人の用途では、懸濁液、シロップ、およびチュアブル錠が特に好適である。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態である。医薬組成物は、好ましくは、治療有効量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。そのような投与単位の例は、錠剤およびカプセルである。治療目的のためには、活性成分に加えて、結合剤、例えば、アカシアガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、またはトラガカントなどの従来のキャリア、充填剤、例えば、リン酸カルシウム、グリシン、ラクトース、トウモロコシデンプン、ソルビトール、またはスクロース、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルク、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、香味剤または着色剤、または許容される湿潤剤を含有することができる錠剤およびカプセル。経口液体調製物は、一般に、水性または油性溶液の形態であり、懸濁液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルは、懸濁剤、乳化剤、非水性剤、保存剤、着色剤、および香味剤などの従来の添加剤を含有してもよい。液体調製物のための添加剤の例としては、アカシア、アーモンド油、エチルアルコール、分別ヤシ油、ゼラチン、グルコースシロップ、グリセリン、水素化食用脂、レシチン、メチルセルロース、メチルまたはプロピルパラヒドロキシベンゾエート、プロピレングリコール、ソルビトール、またはソルビン酸が挙げられる。
静脈内（ＩＶ）使用のために、本発明による化合物は、一般的に使用される静脈内流体のいずれかに溶解または懸濁され、注入によって投与することができる。静脈内流体としては、これらに限定されるものではないが、生理食塩水またはリンゲル液が挙げられる。静脈内投与は、注射器、ミニポンプ、または静脈ラインを使用することによって達成することができ、これらに限定されない。
非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液または懸濁液は、経口投与のための製剤に使用するために言及されたキャリアのうちの１またはそれ以上を有する滅菌の粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。
筋肉内調製物の場合、化合物または化合物の好適な可溶性塩形態、例えば、塩酸塩の滅菌製剤を、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、または５％グルコースなどの医薬希釈剤に溶解し、投与することができる。化合物の好適な不溶性形態を調製し、水性塩基または薬学的に許容される油性基剤、例えば、オレイン酸エチルなどの長鎖脂肪酸のエステル中の懸濁液として投与することができる。
化合物の静脈内、筋肉内、または非経口製剤の用量は、ボーラスとして、または緩徐な注入によって投与することができる。ボーラスは、３０分未満で投与される用量である。好ましい実施形態において、ボーラスは、１５分未満または１０分未満で投与される。より好ましい実施形態において、ボーラスは、５分未満で投与される。さらにより好ましい実施形態において、ボーラスは、１分以内に投与される。注入は、３０分以上の速度で投与される用量である。好ましい実施形態において、注入は、１時間以上である。別の実施形態において、注入は、実質的に一定である。
局所使用のために、本発明の化合物は、皮膚または鼻および喉の粘膜に適用するのに好適な形態で調製することもでき、クリーム、軟膏、液体スプレーまたは吸入剤、ロゼンジ、または喉塗布剤の形態をとることができる。このような局所製剤は、活性成分の表面浸透を促進するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの化学化合物をさらに含むことができる。
眼または耳への適用のために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローション、ペイントまたは散剤のような疎水性または親水性の基剤に製剤化された液体または半液体の形態で提供することができる。
直腸投与のために、本発明の化合物は、ココアバター、ワックス、または他のグリセリドなどの従来のキャリアと混合した坐剤の形態で投与することができる。
あるいは、本発明の化合物は、送達時に適切な薬学的に許容されるキャリア中に再構成するための粉末形態であってもよい。別の実施形態において、化合物の単位剤形は、化合物または好ましくはその塩の、好適な希釈剤中の滅菌密封アンプルまたは滅菌注射器中の溶液であってもよい。単位投与量中の化合物の濃度は、例えば、使用される化合物およびその溶解度、ならびに医師が望む用量に応じて、約１パーセント〜約５０パーセントで変動してもよい。
治療の方法
いくつかの実施形態において、対象において、インスリン抵抗性または組織における脂質の異常な蓄積を特徴とする代謝性疾患または障害、または組織におけるインスリン抵抗性または脂質の異常な蓄積が症状である疾患または障害を治療する方法、または癌または過形成を治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載の実施形態による化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、２型糖尿病、またはインスリン抵抗性または高血糖症を特徴とする疾患である。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患は、糖尿病誘発性心血管疾患、神経変性障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈心疾患、腎症、網膜症、神経障害、および糖尿病性心不全から成る群から選択される２型糖尿病によって引き起こされる合併症である。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、肥満または肥満関連合併症である。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、およびＮＡＦＬＤ誘発肝細胞癌（ＨＣＣ）から成る群から選択されるこの疾患の少なくとも１つの予後段階を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、アルコール性脂肪肝疾患、またはアルコール性脂肪肝疾患によって引き起こされる合併症である。いくつかの実施形態において、アルコール性脂肪肝疾患の合併症は、アルコール性肝炎、肝硬変、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、異脂肪血症または異脂肪血症によって引き起こされる合併症である。いくつかの実施形態において、癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、肺癌から成る群から選択される原発癌である。いくつかの実施形態において、癌は、他の組織型の原発腫瘍に由来する転移性癌である。いくつかの実施形態において、転移部位は、肝臓、肺、および腹腔内腔から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の実施形態の化合物は、第２の薬剤の投与と同時に、前に、または後に、上記の障害または疾患に適応する第２の薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、メトホルミン、インスリン、インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、およびＤＰＰ−４阻害剤から成る群から選択される抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、抗肥満剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、抗非アルコール性脂肪肝疾患剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、抗アルコール性脂肪肝疾患剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、抗異脂肪血症剤である。
いくつかの実施形態において、ミトコンドリア脱共役剤は、第２の抗非アルコール性脂肪肝疾患剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア脱共役剤は、第２の抗アルコール性脂肪肝疾患剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア脱共役剤は、第２の抗異脂肪血症剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物は、第２の抗癌剤または抗癌レジメンと組み合わせて投与されてもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、第２の抗代謝性疾患または抗癌剤の投与の前に、同時に、またはその後に投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳類動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物をこのような長期管理を必要とする対象に投与することを含む、代謝性疾患または障害の長期疾患管理のための方法に関する。
いくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物または組成物をこのような長期管理を必要とする対象に投与することを含む、代謝性疾患または障害の長期疾患管理方法に関する。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害の長期疾患管理のための方法、または癌の長期疾患管理のための方法は、有効量の本明細書に記載の実施形態のいずれかによる化合物または医薬組成物をそのような長期管理を必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、肥満、肥満関連合併症、２型糖尿病、または２型糖尿病関連合併症である。いくつかの実施形態において、癌は、任意の原発腫瘍または転移性腫瘍である。
いくつかの実施形態において、本開示は、糖尿病、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患、アルコール性脂肪肝疾患、異脂肪血症、またはインスリン抵抗性または組織における異常な脂質蓄積が症状である疾患、またはこれらに限定されるものではないが、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、またはＮＡＦＬＤ誘発肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む関連する障害または合併症の治療のための医薬品の製造における本明細書に記載の実施形態のいずれかによる化合物の使用を記載する。いくつかの実施形態において、本明細書における実施形態の化合物は、癌、細胞増殖（過形成）が症状である疾患、または癌または過形成に関連する合併症の治療のための医薬品を製造するために使用することができる。
本明細書におけるいくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、対象における代謝性疾患または障害を治療または予防する方法に関する。
本明細書におけるいくつかの実施形態は、肥満（脂肪細胞における脂質の過剰な蓄積を特徴とする）、プレ２型糖尿病（通常、肝臓および筋肉の細胞における脂質の異所性蓄積によって引き起こされるインスリン抵抗性を特徴とする）、２型糖尿病（インスリン抵抗性および高血糖症を特徴とする）、非アルコール性脂肪肝疾患またはアルコール性脂肪肝疾患（肝臓における脂質の異常な蓄積を特徴とする）、異脂肪血症（脂肪以外の組織における異常な脂質沈着を特徴とする）、ならびにこれらに限定されるものではないが、高血圧、心血管疾患、腎症、およびニューロパシーを含む上述の代謝障害の１またはそれ以上の合併症の症状を治療および緩和する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。これらの疾患または障害は、食事、環境、医学、および／または遺伝因子によって引き起こされる可能性がある。本明細書に記載の方法はまた、これらに限定されるものではないが、食事、環境、医学、および遺伝的素因を含む危険因子を有する対象の上記代謝性疾患の予防に使用することができる。さらに、いくつかの実施形態は、インスリン抵抗性を低下させることまたは血液中のグルコースレベルを低下させることによって、長期慢性疾患管理および寿命管理のための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、２型糖尿病、またはインスリン抵抗性または高血糖症をもたらす関連疾患である。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、肥満または１またはそれ以上の肥満関連合併症である。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）および肝硬変またはアルコール性脂肪肝疾患（ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ＡＦＬＤ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、またはＮＡＦＬＤ誘発肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、これらに限定されるものではないが、２型糖尿病誘発高血圧、心血管疾患、腎症、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、網膜症、神経変性障害、糖尿病性心不全、および神経障害を含む２型糖尿病の１またはそれ以上の合併症である。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、プレ２型糖尿病である。いくつかの実施形態において、代謝性疾患または障害は、異脂肪血症である。
いくつかの実施形態において、治療される疾患は、ミトコンドリア障害であってもよい。いくつかの実施形態において、代謝障害は、ＬＨＯＮ（葉状遺伝性視神経症）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様エピソード）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌス癲癇、およびぼろ赤色筋線維）、リー症候群、ＭＩＬＳ（母性遺伝性のリー症候群）、ＮＡＲＰ（神経性筋衰弱、運動失調、および色素性網膜炎）、ＦＢＳＮ（家族性両側性線条体壊死）、またはＫＳＳ（ケーンズセイヤー症候群）であってもよい。
いくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のミトコンドリア脱共役剤または組成物を対象に投与することを含む、対象における癌を治療または予防する方法に関する。いくつかの実施形態において、癌は、原発癌または転移性癌であってもよい。いくつかの実施形態において、癌としては、これらに限定されるものではないが、肝細胞癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌、肺癌を含む原発癌である。いくつかの実施形態において、癌は、他の組織型の原発腫瘍に由来する転移性肝癌である。いくつかの実施形態において、癌は、他の組織型の原発腫瘍に由来する転移性肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、腹腔内腔を含む他の部位への転移性癌である。
いくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のミトコンドリア脱共役剤または組成物を対象に投与することを含む、対象における皮膚科学的障害を治療または予防する方法に関する。いくつかの実施形態において、皮膚科学的障害は、湿疹、難汗性湿疹、脂漏性湿疹乾癬、酒さ、皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎である。
いくつかの実施形態は、治療有効量の本明細書に記載のミトコンドリア脱共役剤または組成物を対象に投与することを含む、対象における非ウイルス性寄生虫の感染性疾患を治療または予防する方法に関する。
いくつかの実施形態において、治療される疾患は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む心臓障害であってもよい。いくつかの実施形態において、心臓障害は、高血圧または心血管疾患であってもよい。いくつかの実施形態において、治療される疾患は、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）疾患であってもよい。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ疾患は、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ））であってもよい。
いくつかの実施形態において、治療される疾患は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む、ＲＯＳ（活性酸素種）産生の増加に関連する障害であってもよい。増加したＲＯＳは、加齢、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患、ハンチントン疾患、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ））、ミトコンドリア疾患、および様々な癌に関連している。
本明細書に記載の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入スプレー、眼、鼻、膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与することができ、各投与経路に適切な従来の非毒性の薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含有する好適な投与単位製剤において、単独でまたは一緒に製剤化することができる。本明細書に記載の化合物および組成物はまた、徐放性製剤として製剤化することもできる。
本明細書に記載の化合物は、局所投与することができ、活性成分、ならびに皮膚科学的に許容される塩基および／または眼科的に許容される塩基を含む種々の局所投与可能な組成物に製剤化することができる。このような組成物は、例えば、溶液、懸濁液、スプレー、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、シャンプー、石鹸、液体石鹸、クリーム、または軟膏として製剤化することができる。一実施形態において、組成物は、ヒトを含む哺乳動物の眼の中または周囲に適用することができる軟膏の形態である。
いくつかの実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、薬学的に許容される軟膏基剤を含む。好適な軟膏基剤の例としては、これらに限定されるものではないが、油性軟膏基剤、例えば、ワセリン（例えば、流動ワセリンまたは白色ワセリン）、プラスチベース、硬パラフィン、白色軟パラフィン、黄色軟パラフィン、流動パラフィン、乳化ワックス、マイクロクリスタリンワックス、白蜂ワックス、黄蜂ワックス、カルナバワックス、羊毛蝋（羊毛脂）、鉱油、オリーブ油、精製ラノリン、無水ラノリン、および水溶性軟膏基剤、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００またはポリエチレングリコール３３５０）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、懸濁剤としての１またはそれ以上のポリマーを含む。有用なポリマーとしては、これらに限定されるものではないが、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーが挙げられる。皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤としては、皮膚科学的および／または眼科的に許容される粘膜接着性ポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、カルボポール（ポリケニルポリエーテルで架橋されたコポリマーまたはアクリル酸）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、またはデキストランも挙げられる。
いくつかの実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、１またはそれ以上の粘度増強剤を含む。好適な粘度増強剤の例としては、メチルセルロース、キサンタンガム、トラガカントガム、カルボキシメチルセルロース、シリカ、シリコーン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチル、セルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサン、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤としては、これらに限定されるものではないが、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む１またはそれ以上の皮膚科学的および／または眼科的に許容されるｐＨ調整剤または緩衝剤が挙げられる。このような酸、塩基、および緩衝液は、皮膚科学的および／または眼科的に許容される範囲で組成物のｐＨを維持するのに必要な量で含まれる。
いくつかの実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、組成物の重量オスモル濃度を皮膚科学的および／または眼科的に許容可能な範囲にするのに必要な量の１またはそれ以上の皮膚科学的および／または眼科的に許容される塩を含む。このような塩としては、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または重亜硫酸塩アニオン、を有するものが挙げられ、具体的な塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
いくつかの実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、微生物活性を阻害するための１またはそれ以上の皮膚科学的および／または眼科的に許容される保存剤を含む。好適な保存剤としては、これらに限定されるものではないが、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質、安定した二酸化塩素、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第４級アンモニウム化合物が挙げられる。
さらなる実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、物理的安定性を高めるためまたは他の目的のために、１またはそれ以上の皮膚科学的および／または眼科的に許容される界面活性剤を含む。好適な非イオン性界面活性剤としては、イソヘキサデカン、シクロメチコン、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、および植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ひまし油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。
さらなる実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、物理的安定性を高めるためまたは他の目的のために、１またはそれ以上の皮膚科学的および／または眼科的に許容される浸透エンハンサーを含む。浸透エンハンサーは、局所的に適用された化合物の皮膚の層、皮膚の角質への通過、およびそこから表皮および真皮への通過を高める物質である。例としては、これらに限定されるものではないが、ジメチルイソソルビド、エトキシジグリコール、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、プロピレングリコール、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンエステル、ソルビタンモノ−９−オクタデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、およびそれらの誘導体、エタノール、グリセリルモノエチルエーテル、モノグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリルアルコール、ラウリン酸、乳酸ラウリル、テルピノール、メントール、Ｄ−リモネン、β−シクロデキストリン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ポリソルベート、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、胆汁酸塩、Ｎ−メチルピロリドン、ポリグリコシル化グリセリド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、シクロペンタデカラクトン（ＣＰＥ−２１５（登録商標））、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノエートエステル（ＮｅｘＡｃｔ（登録商標））、２−（ｎ−ノニル）−１，３−ジオキソラン（ＤＥＰＡ（登録商標））、および例えば、米国特許第３，９０９，８１６号明細書、同第４，４０５，６１６号明細書、同第４，８０１，５８６号明細書、同第４，８６１，７６４号明細書、同第４，８８６，７８３号明細書、同第４，９８３，３９６号明細書、同第５，１１８，８４５号明細書、同第５，１９６，４１０号明細書、同第８４８６，３７４号明細書、および同第８，７４１，２６５号明細書に示されている浸透エンハンサーが挙げられ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
さらなる実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤は、物理的安定性を高めるためまたは他の目的のために、１またはそれ以上の皮膚科学的および／または眼科的に許容される透過性エンハンサー（ｐｅｒｍａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）を含む。種々のクラスの化合物が、本発明による好適な透過性エンハンサーとして役立つことができる。第１のカテゴリーは、モノ−、ジ−、およびトリグリセリドを含む、脂肪酸、ならびにその塩およびエステルを含む。中鎖脂肪酸、特にＣ８およびＣ１０酸、ならびにそれらの塩およびエステルが特に有用である。好適な具体例としては、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）グリセリド（オハイオ州ＣｏｌｕｍｂｕｓのＡｂｉｔｅｃから入手可能）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）グリセリド（フランス、Ｃｅｄｅｘ、Ｓａｉｎｔ−ＰｒｉｅｓｔのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ ＳＡＳから入手可能なＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド）、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能なＰＥＧ−３２グリセリルラウレートＥＰ）、他のグリセリドおよび脂肪酸エステル、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）、Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、植物油、ポリオキシルグリセリド、ならびに中鎖モノ−およびジアシルグリセリドが挙げられる。
このクラスの１つの例であるＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ Ｌ８（グリセロールモノカプリレート）（オハイオ州ＣｏｌｕｍｂｕｓのＡｂｉｔｅｃから入手可能）は、中鎖脂肪酸のモノ−およびジグリセリド（主にカプリル酸、いくつかのカプリン酸を含む）、ならびに７％の最大遊離グリセロールから構成される。これは、少なくとも４４％のαモノグリセリド（カプリレートとして）を含有する。
このクラスのエンハンサーの他の例としては、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ ＳＡＳの専売品であるＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ組成物６１Ａ〜６１Ｈが挙げられるが、一般に、中鎖モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、ポリソルベート誘導体、ポリオキシルひまし油誘導体、ポリエチレングリコールグリセリド、ポリオキシルエーテル、植物油、グリセリン、および類似のＧＲＡＳ（一般に安全とみなされる）脂質成分の１またはそれ以上を様々な量で含むポリエチレングリコール誘導体から構成される。これらの成分は、ＣＡＰＲＹＯＬ（商標）９０、ＣＡＰＲＹＯＬ（商標）ＰＧＭＣ、ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ（商標）９０、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ４９７、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、ＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ（杏仁油ＰＥＧ−６エステル）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ、Ｐｅｃｅｏｌ、およびＭａｉｓｉｎｅ ３５−１であり、これらはすべてＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ ＳＡＳから入手可能である。
このクラス内に直接含まれないが、グリセロール自体は、特にノイラミニダーゼ阻害剤に対して、優れた透過性の増強を与えることが見出されている。この結果は、グリセロールが透過性エンハンサーとみなされないので予期されなかった。
エンハンサーの第２カテゴリーには、胆汁酸塩などのステロイド構造を有する界面活性剤が含まれる。好適な化合物の例としては、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸塩、グリコセコキシコレート、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、およびステロイド清浄剤／胆汁酸塩が含まれる。他の界面活性剤はまた、カチオン性、アニオン性、および非イオン性界面活性剤を含む好適な透過性エンハンサーであってもよい。例としては、ポリソルベート８０、ヘキサデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−ヘキサデシルピリジニウムブロマイド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド、オクチルグルコシド、グリシルレチン酸、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルパルミチルアンモニオ）プロパン−スルホネート、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
好適なエンハンサーとしてシクロデキストリンを使用することもできる。例としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが挙げられる。
種々の他の化合物もエンハンサーとして使用することができる。例としては、サリチル酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＥＤＴＡ）、クエン酸、キトサンおよびキトサン誘導体、Ｎ−トリメチルキトサンクロライド、モノカルボキシメチルキトサン、パルミトイルカルニチンクロライド、アシルカルニチン、エチレングリコール四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＥＧＴＡ）、３−アルキルアミド−２−アルコキシプロピル−ホスホコリン誘導体、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸（α−および非α−アミノ酸に基づく）、粘膜付着性ポリマー、リン脂質、ピペリン、１−メチルピペラジン、α−アミノ酸、および鉱油が挙げられる。
したがって、多種多様なエンハンサー化合物は、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸塩、グリセロール、界面活性剤、シクロデキストリン、サリチル酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、キトサン、キトサン誘導体、Ｎ−トリメチルキトサンクロライド、モノカルボキシメチル−キトサン、パルミトイルカルニチンクロライド、アシルカルニチン、エチレングリコール四酢酸、３−アルキルアミド−２−アルコキシプロピル−ホスホコリン誘導体、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、粘膜付着性ポリマー、リン脂質、ピペリン、１−メチルピペラジン、α−アミノ酸、および鉱油から成る群から選択されてもよい。
透過性エンハンサーおよび極性剤は、治療有効量の極性剤および透過性増強量のエンハンサー化合物が提供される限り、任意の割合で混合することができる。局所的に投与された極性薬剤の真皮生物学的利用性の増強は、薬剤が製剤化されるエンハンサー化合物の性質および濃度に依存することができる。したがって、必要な治療量は、単一剤形に含有されてもよく、または同時または連続して適用することが意図される１つまたは複数の投与量の間で分割されてもよいことが企図される。
透過性エンハンサーは、極性剤の濃度とは比較的独立して作用する。異なる透過性エンハンサーは、それらの特定の固有の増強ポテンシャルに応じて、広い濃度範囲にわたって最適または最大の増強のいずれかに達することができる。多くの場合、エンハンサーは、存在するエンハンサー濃度と増加した極性剤吸収量との間に非線形の用量応答関係を有する。極性剤を用いた経口剤形で利用されるエンハンサーの量は、最初、様々な固定エンハンサー濃度でＣａＣｏ−２細胞アッセイで観察される増強特性に基づく。これらの結果に基づいて、所望の薬物動態学的インビボプロファイルを達成するために、製剤技術分野の当業者に周知の方法を使用して、過度の実験をせずに、ヒト製剤のエンハンサー化合物の有効なインビボ量を推定、実証、および最適化することができる。
本発明の組成物を処方する際に、より効果的なエンハンサー化合物は、標的薬物動態プロファイルを達成するために有効でない透過性エンハンサーよりも少ない極性剤を必要とすることは、製剤技術分野の当業者には明らかである。これらの考察および変動を考慮すると、エンハンサーの量は、エンハンサーおよび極性剤の合計重量の少なくとも約０．１重量％、より好ましくは少なくとも約５０重量％、より好ましくはエンハンサーおよび極性剤の合計重量の少なくとも約７０重量％であってもよい。その量は、好ましくはエンハンサーおよび極性剤の合計重量の最大９５重量％、より好ましくは最大８０重量％、より好ましくは最大７５重量％である。したがって、実施例に示すように、典型的な剤形は、化合物自体および経口投与後の極性剤の透過性を増強するその有効性に応じて、広範囲の濃度のエンハンサー化合物を含有してもよい。０．００１重量％〜最大２０重量％までの低い濃度が、極性剤の透過性を増強するのに有効であることが実証されている。
さらに他の実施形態において、皮膚科学的および／または眼科的に許容される基剤には、必要に応じて化学安定性を増強するための１またはそれ以上の酸化防止剤が含まれる。好適な酸化防止剤には、例として、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ：ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。ある特定の実施形態において、酸化防止剤は、必要に応じて化学安定性を増強する。
上記に挙げたものに追加して、任意の他の界面活性剤、モイスチャライザー、ゲル化剤、防腐剤、着色剤または顔料、酸化防止剤、ラジカルスカベンジャー、乳化剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、または局所組成物において有用な当業者に一般的に既知の他の皮膚科学的に許容される賦形剤は、本明細書に記載の組成物において有用であると考えられる。さらに、本明細書に記載の組成物を製剤化するために、任意の非毒性の不活性で有効な局所的キャリアを使用することができる。
ヒトへの投与のための他の局所治療用組成物を製剤化するために使用される周知のキャリアは、これらの組成物において有用である。当業者に周知のこのような成分の例は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｄａｖａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ，ニュージャージー州（２００１）、ＣＴＦＡ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）国際化粧品成分辞典およびハンドブック、第１０版（２００４）、ならびに「Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ」、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）管理局、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｉｉｇ／ｉｎｄｅｘ．ｃｆｍに記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。このような有用な薬学的に許容される賦形剤、キャリア、および希釈剤の例としては、蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、ハンクス溶液、およびＤＭＳＯが挙げられ、本明細書で使用するのに好ましいものである。
これらの追加の他の不活性成分、ならびに効果的な製剤および投与手順は、当技術分野で周知であり、Ｇｏｏｄｍａｎ、およびＧｉｌｌｍａｎ'ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９０） ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９０）などの標準テキストブックに記載されており、その両方は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
組成物は、直ちに使用することができ、または、例えば、ポーチ、ジャー、ボトル、チューブ、アンプル、および予め充填されたシリンジなどの当業者に既知の任意のタイプの容器において、後の使用のために保存することができる。最後に、組成物は、例えば、γ放射線などの当業者に既知の任意の方法によって滅菌することができる。
本明細書に記載される化合物および組成物は、上記の状態および障害を予防するため、ならびにインスリン抵抗性または高血糖症を特徴とする他の状態および障害を予防するために、予防的に有効な投与量レベルで投与されてもよい。
本明細書における実施形態の医薬組成物および化合物は、例えば、固体剤形および液体剤形を含む広範囲の剤形で投与することができる。固体剤形は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、坐剤、または分散性顆粒を含んでもよい。固体キャリアは、希釈剤、香味添加剤、溶媒、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊性物質、またはカプセル化材料として機能する１またはそれ以上の物質であることができる。粉末形態において、キャリアは、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびＰＶＰを含む微粉砕された固体であり、適切な量の活性成分と混合されてもよい。粉末および錠剤の形態に適切なキャリアとしては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スティフナー、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
液体剤形としては、例えば、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。また、消費の直前に液体形態に変換されることを意味する固体形態の組成物も含まれる。これらの形態は、活性成分に添加して、人工着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、天然または人工甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含んでもよい。
溶液または混合物は、滴またはスプレーなどの従来の手段を使用して鼻腔に直接投与することができる。組成物は、個々のまたは複数回投与形態で製造してもよい。複数回投与形態は、所定量の組成物を送達する点滴器、ピペット、または噴霧器を含む。
本明細書における実施形態の医薬組成物および化合物は、好適な量の活性成分を含有する個々の投与単位で提供することができる。個々の用量は、パッケージ中に、または測定装置、例えば、経口または注射可能な投与量を測定するための装置（すなわち、測定用カップ、針、または注射器）を含むキットとして提供されてもよい。キットには、緩衝液、希釈剤、フィルター、および使用説明書が添付された添付文書などのその他の材料も含めることができる。組成物が特定の治療に使用されることを示すために、キット上にラベルが存在してもよく、また、使用の指示を示すこともできる。
所望される場合、本発明の組成物は、１またはそれ以上の追加の活性剤をさらに含んでもよい。適切であれば、活性剤のいずれかをそれ自体が化合物の形態で、および／または塩、多形体、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体が、薬理学的に好適であれば、塩、多形体、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与することができる。適切である場合、活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および他の誘導体は、合成有機化学の当業者に既知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）によって記載されている標準的な手順を使用して調製することができる。エナンチオマー形態で存在することができる任意の活性剤について、活性剤は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された形態のいずれかで本組成物に組み込まれてもよい。
投与される活性化合物の投与量は、治療される状態、特定の化合物、および治療される対象の年齢、性別、体重、および健康などの他の臨床因子、化合物の投与経路、ならびに投与される組成物のタイプ（錠剤、ゲルカップ、カプセル、溶液、懸濁液、吸入剤、エアロゾル、エリキシル、ロゼンジ、注射、パッチ、軟膏、クリームなど）のタイプに依存する。本開示は、ヒトおよび動物の両方の用途に適用されることが理解されるべきである。治療に使用するのに必要な化合物、またはその活性塩または誘導体の量は、最終的には担当医師または臨床医の裁量となる。
上記のように、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、障害、および状態のリスクの予防、治療、制御、改善、または軽減に有用である。本発明の組成物中の活性成分としての化合物の投与量は、好適な剤形が得られるように変えることができる。活性成分は、最適な医薬効力を提供する用量でそのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路、および治療期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、次いで、続いて患者の特別な食事、同時投薬、および当業者が認識する他の因子に応じて、患者ごとに変動する。一般に、１日当たり体重の０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量レベルを患者、例えば、ヒトおよび高齢のヒトに投与する。治療有効量は、一般に、患者１人当たり約０．５ｍｇ〜１０ｇ／日であり、単回または複数回の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、治療有効量は、下限の０．５ｍｇ、１０ｍｇ、１ｍｇ、５００．０ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ、３５００ｍｇ、４０００ｍｇ、４５００ｍｇ、５０００ｍｇ、５５００ｍｇ、６０００ｍｇ、６５００ｍｇ、７０００ｍｇ、７５００ｍｇ、８０００ｍｇ、８５００ｍｇ、９０００ｍｇ、９５００ｍｇ、および１００００ｍｇ、から上限の１００００ｍｇ、９５００ｍｇ、９０００ｍｇ、８５００ｍｇ、８０００ｍｇ、７５００ｍｇ、７０００ｍｇ、６５００ｍｇ、６０００ｍｇ、５５００ｍｇ、５０００ｍｇ、４５００ｍｇ、４０００ｍｇ、３５００ｍｇ、３０００ｍｇ、２５００ｍｇ、２０００ｍｇ、１５００ｍｇ、１０００ｍｇ、５００．０ｍｇ、１００ｍｇ、１０ｍｇ、および０．５ｍｇである。いくつかの実施形態において、治療有効量は、患者１人当たり約０．５ｍｇ〜２５００ｍｇ／日、いくつかの実施形態において、患者１人当たり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇ／日、いくつかの実施形態において、患者１人当たり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ／日、いくつかの実施形態において、患者１人当たり約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、さらにいくつかの他の実施形態において、患者１人当たり約５ｍｇ〜５０ｍｇ／日である。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含むか、または約１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分を含むような固体投与製剤で提供されてもよい。医薬組成物は、例えば、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分を含む固体投与製剤で提供されてもよい。経口投与の場合、組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、１０００、および２０００ミリグラムの、治療される患者への投与量の対症的調整のための活性成分を含有する錠剤の形態で提供されてもよい。化合物は、１日１回、２回、３回、または４回などの１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
定義
この出願で使用される場合、分子用語は、特に明記しない限り、それらの共通の意味を有する。
本明細書で使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、他に示されない限り、「１またはそれ以上」または「少なくとも１つ」を意味する。すなわち、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による本発明の任意の要素への言及は、複数の要素が存在する可能性を排除するものではない。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１〜１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６つの炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、非置換であるか、または少なくとも１つの水素が別の化学基で置換することができる。いくつかの実施形態において、１またはそれ以上の水素原子は、ヒドロキシルおよびジメチルアミノから選択される化学基によって置換される。アルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。置換アルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
「アルケニル」は、特定数の炭素原子および鎖に沿った任意の安定点に生じることができる１またはそれ以上、好ましくは１〜３つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐構造の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２〜６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
アルキニル」は、鎖に沿った任意の安定点に生じることができる１またはそれ以上、好ましくは１〜３つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐構造の炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含むことが意図される。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ）、ならびにｔ−ブトキシが挙げられる。
「アリール」基は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む、単環式または多環式芳香族炭化水素を指す。「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」または「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルおよびナフチルを指す。特に明記しない限り、「アリール」、「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」、「Ｃ６〜１０アリール」、または「芳香族残基」は、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＩ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３から選択される１〜５つの基で選択的に置換された。
本明細書で使用される場合、「ベンジル」という用語は、水素原子のうちの１つがフェニル基で置換されたメチル基を指し、前記フェニル基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、メトキシ（−ＯＣＨ３）、ハロゲン、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、およびＣＯ２Ｈから選択される１〜５つ、好ましくは１〜３つの置換基で選択的に置換された。ベンジル基の代表例としては、これらに限定されるものではないが、ＰｈＣＨ２−、４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−、２，４，６−トリメチル−Ｃ６Ｈ２ＣＨ２−、および３，４−ジ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「化合物」は、一般的に薬物と考えられる任意のタイプの物質または薬剤、または薬物としての使用の候補、ならびに上記の組み合わせおよび混合物を指す。本発明の化合物に言及する場合、特に明記しない限り、「化合物」という用語は、これらに限定されるものではないが、塩、多形体、エステル、アミド、プロドラッグ、付加物、コンジュゲート、活性代謝物などが挙げられる特定の分子実体だけでなく、その薬学的に許容される薬理学的に活性な類似体も包含することを意図し、分子実体へのそのような改変は、適切である。
本明細書で使用される場合、化合物の「誘導体」は、１またはそれ以上の工程において類似の構造の別の化合物から生成することができる化学化合物を指す。非限定的な例としては、アルキル、アシル、またはアミノ基によるＨの置換が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」は、疾患または障害の症状を緩和するなどの選択された効果を生じるのに十分な量を意味する。複数の化合物などの組み合わせの形態で化合物を投与する場合、各化合物の量は、別の化合物と組み合わせて投与される場合、その化合物が単独で投与される場合と異なる可能性がある。したがって、有効量の化合物の組み合わせは、各化合物の実際の量が変動する可能性があるが、組み合わせ全体をまとめて指す。「より効果的な」という用語は、選択された効果が、それが比較される第２の治療に対して１つの治療により大幅に緩和されることを意味する。
「式」および「構造」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。ハロアルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリクロロメチルが挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した示された数の炭素原子を有する、上記定義のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＩ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３から選択される１〜５つの基で選択的に置換された。窒素原子は、置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲであり、式中、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは別の置換基である）である。窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→０およびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐは、０、１、または２である）。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「ヘテロシクリル環」という用語は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、−Ｎ（ＲＺ）−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される１〜４つのヘテロ原子またはヘテロ基を含有する飽和または部分不飽和環として定義され、式中、ＲＺは、３〜１２環員を有する単環式または縮合複素環系において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、選択的に置換されたヘテロシクリルから選択される。好ましい実施形態において、ヘテロシクリルは、３〜７つの環員を有する環系であるヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されるものではないが、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
「脱共役」とも呼ばれる「ミトコンドリア脱共役」という用語は、プロトンがＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリアマトリックスに入り、それによって栄養素酸化をＡＴＰ産生から脱共役するプロセスを指す。このプロセスは、小分子ミトコンドリアプロトノフォアによって薬理学的に誘導することができ、ミトコンドリア内膜を横切ってプロトンをマトリックスに直接移動させる。好気性細胞におけるエネルギー産生の主な経路は、ミトコンドリアマトリックスからのプロトンの流出を促進するミトコンドリア中の栄養素（脂肪、炭水化物、およびアミノ酸を含む）の酸化を伴う。このプロセスは、ミトコンドリア内膜を横切ってｐＨおよび電気化学的勾配を作り出す。プロトンは通常、ＡＴＰシンターゼを介してミトコンドリアマトリックスに再進入し、ＡＴＰ産生をもたらす。プロトンはまた、ＡＴＰ産生からの栄養素酸化およびプロトン流出を「脱共役」するＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリアマトリックスに再進入することができる。
「眼科的に許容される（ｏｐｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または他の問題または合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の眼と接触させて使用するのに好適なその化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書において用いられる。
「ペルフルオロアルキル」という用語は、アルキル基のＨ置換基のすべてがＦ原子で置換されているアルキル基を指す。
「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または他の問題または合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適なその化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書において用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、親化合物は、それらの酸性または塩基性塩を作製することにより改変される。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩、およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から誘導されるもの、ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸から調製される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水または有機溶媒中、またはこの２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製できる、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０に見出され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水または水／油エマルジョンなどのエマルジョン、および様々なタイプの湿潤剤などの標準医薬キャリアのいずれかを含む。この用語はまた、ヒトを含む動物での使用のために、米国連邦政府の規制当局によって承認された、または米国薬局方に列挙された薬剤のいずれかを包含する。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与が容易であってもよいので、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的利用可能であってもよいが、親はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物の溶解性が改善されているか、または嗜好性が向上しているか、または製剤化が容易であってもよい。
「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、交換可能に使用され、本明細書で使用される場合、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。非ヒト動物には、すべての脊椎動物、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの哺乳類および非哺乳類が含まれるが、哺乳類は、好ましくは非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、およびウマなどである。好ましい対象には、免疫応答の増強を必要とするヒト患者が含まれる。本方法は、本明細書に記載の疾患または障害を有するヒト患者の治療に特に好適である。
化合物「の投与」およびまたは「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に、本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、障害を有するか、または障害を発症するリスクのある対象に、発病を治癒、緩和、軽減、改善、遅延させ、障害、障害の症状、障害に続発する病態、または障害に対する素因を予防または軽快させるための目的で化合物または薬剤を投与することを指す。
[実施例]
式Ｉ〜Ｖなどの本発明の化合物を調製するためのプロセス、または本開示の式Ｉ〜Ｖまたは他の式の化合物を調製するために有用な中間体を調製するためのプロセスは、本発明のさらなる実施形態として提供されるか、または当技術分野において既知である。以下の文章は、具体的な化合物および対応する合成経路を例示することができるが、本発明の範囲をそのような特定の参考文献または実施例に限定することを意図するものではない。薬剤の供給源および反応の具体的な条件などの実用的および経済的考慮の観点から、当業者は様々な改変を行うことができる。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１）
Figure 2019516713
Figure 2019516713
周囲温度で硫酸（３．４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（６．８ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。淡色溶液を周囲温度で３時間撹拌した。得られた淡色懸濁液を砕氷上に慎重に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。薄黄色の残渣を最少量の塩化メチレンに懸濁させた。固体を収集し、冷塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を白色固体として得た（１．７ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（４３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２９１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を窒素下のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で一晩還流した。反応物を１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸を白色固体として得た（２２０ｍｇ、６８％）。
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、続いて、それぞれ、触媒量のジメチルホルムアミド（３滴）および塩化オキサリル（１１４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に再溶解し、ヒューニッヒ塩基（２３０μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、シリカゲルを添加して反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（１２０ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４０１．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４００．７５。
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合した。混合物を２１０℃に加熱し、１５分間撹拌し、室温まで冷却した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド１を黄色固体として得た（３３．０ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３８７．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ３８６．８５。
５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２）
Figure 2019516713
室温で硫酸（１０ｍｌ）および（２０ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。淡色溶液を室温で３時間撹拌した。得られた淡色懸濁液を砕氷５００ｇ上に慎重に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。薄黄色の残渣を最小限のジクロロメタンに懸濁させた。固体を収集し、冷ジクロロメタンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（７ｇ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３１ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ３Ｉ（１．４ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を真空で除去して、淡黄色油状物を得た（６．１８ｇ、９７％）。
メチル３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（６．１８ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）、カリウム（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（１６．６ｇ、６６．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２１．５ｇ、６６．２１ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。このフラスコを排気し、窒素で３回再充填した。続いて、トルエン（７５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）を窒素下でフラスコに添加した。次いで、混合物を窒素下の８０℃で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．５１ｇ、収率２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ３６６．１１を必要とし、実測値ｍ／ｚ３６５．９５。
メチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（１．１２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌに溶解し、得られた混合物を室温２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を真空で除去して、淡黄色油状物を得た（４７５ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）。
メタノール（３ｍｌ）中のメチル３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（１２２μｌ、１．６４ｍｍｏｌ、水中３７重量％）、シアノホウ水素化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、および酢酸（１１７μｌ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８８ｍｇ、収率８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ２７２．１０を必要とし、実測値ｍ／ｚ２７２．０５。
メタノール（５ｍｌ）中の５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゾエート（８８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ水酸化カリウム（９１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．６２ｍｌ）溶液を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱した。１Ｎ ＨＣｌを添加してＰＨを１に調整した。混合物を真空で濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２μｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色粉末として得た（３４ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４５８．０８を必要とし、実測値ｍ／ｚ４５８．１５。
５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合した。混合物を２１０℃に加熱し、１５分間撹拌し、室温まで冷却した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−ベンズアミド２を黄色粉末として得た（１０．０ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ４６６．０６を必要とし、実測値ｍ／ｚ４６５．７５。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３）
Figure 2019516713
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のメチル３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（９４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアミン（６μｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３３μｌ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて１Ｎ ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物（１２４ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
メタノール（５ｍｌ）中のメチル５−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ベンゾエート（１２４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ水酸化カリウム（２．０２ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加してＰＨを１に調整した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して黄色油状物（１０１ｍｇ、８０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ３３０．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ３２９．８５。
５−クロロ−２−メトキシ−３−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）安息香酸（１０１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド３を黄色粉末として得た（５５ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ５１６．００を必要とし、実測値ｍ／ｚ５１５．７５。
４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（４）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン−４−塩化カルボニル（２４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート４を白色固体として得た（３５．０ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４５−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４８５．０を必要とし、実測値ｍ／ｚ４８４．８。
４−クロロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（５）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（２９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン−４−塩化カルボニル（２２μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート５を白色固体として得た（２０．０ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ４５３．０６を必要とし、実測値ｍ／ｚ４５３．１５。
４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルピペラジン−１−塩化カルボニル（２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート６を黄色固体として得た（２６．０ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４９９．０８を必要とし、実測値ｍ／ｚ４９８．８５。
６−クロロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］ ［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン（７）
Figure 2019516713
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアミン（６２μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いで４−ニトロフェニルクロロホルメート（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色透明溶液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６−クロロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４（３Ｈ）−ジオン７を白色固体として得た（１０ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３９８．９８を必要とし、実測値ｍ／ｚ３９８．７５。
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（８）
Figure 2019516713
ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（５．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（６ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（８．０ｇ、１００％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
濃硫酸（３０ｍｌ）中の５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（８．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、硝酸カリウム（１２．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷中に注ぎ、得られた固体を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄して、５−クロロ−３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（８．４ｇ、９０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
酢酸（１０ｍｌ）中の５−クロロ−３−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）安息香酸（６２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉末（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸を淡黄色固体として得た（３００ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７８μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製すると、５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド８を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、０．５Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、０．５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４６５．０を必要とし、実測値ｍ／ｚ４６４．７。
２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）フェノール（９）
Figure 2019516713
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（５．６１ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（８．３４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．６３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、および鉄粉（１００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を３日間還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を水とジクロロメタンとの間に分画した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、淡黄色固体（１３．３８ｇ、９５％）として表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ブロードシングレット、２Ｈ）。
硫酸（４．３５ｍｌ）をエタノール（９５％、９ｍｌ）中の２，６−ジブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４１４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（６９２ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１，５−ジブロモ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール（１．７６ｍｌ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および０．５Ｎナトリウムメトキシドを添加した。反応混合物を８０℃のＮ２下で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１９８ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ３２１．９５を必要とし、実測値ｍ／ｚ３２１．８５。
ジオキサン（３ｍｌ）中の１−ブロモ−５−メトキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］２−アミン（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を１２０℃の窒素下で３０分間マイクロ波照射した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（５−メトキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合した。混合物を２１０℃に加熱し、１５分間撹拌し、室温まで冷却した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）フェノール９を淡黄色粉末として得た（２０．０ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４４７０．１を必要とし、実測値ｍ／ｚ４４６．７０。
５−ヒドロキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１０）
Figure 2019516713
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．２７ｍｌ、２．５Ｍ）の溶液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−５−メトキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（９４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の予め形成した溶液に添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、２００ｍｇの炭酸ドライアイスを反応に導入した。混合物を室温まで温めた後、塩を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出した。この溶液をさらに２Ｍ ＨＣｌでｐＨを１に酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色粉末として得た（５５０．０ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、３Ｈ）。
５−メトキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、触媒量のジメチルホルムアミド（３滴）および塩化オキサリル（１４３μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に再溶解し、ヒューニッヒ塩基（２９１μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、シリカゲルを添加して反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９０ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４８９．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４８８．６０。
５−メトキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を塩化ピリジニウム（１．８ｇ）と混合した。混合物を２１０℃に加熱し、１５分間撹拌し、室温まで冷却した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ヒドロキシ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド１０を白色粉末として得た（６５．０ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４７５．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ４７４．７０。
４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（１１）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（９０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン−４−塩化カルボニル（６９μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−シアノフェニル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート１１を白色固体として得た（９８ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｂｓ、２Ｈ）、３．６２（ｂｓ、４Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｎａ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４４２．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４４１．９５。
４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（１２）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン−４−塩化カルボニル（２７μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロ−２−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート１２を白色固体として得た（４２ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｎａ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４８５．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４８４．９５。
４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（１３）
Figure 2019516713
ピリジン（５．０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン−４−塩化カルボニル（２３３μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−クロロ−２−（（２−クロロ−４−ニトロフェニル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート１３を白色固体として得た（３５６ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｎａ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ４６２．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ４６２．００。
５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１４）
Figure 2019516713
５−クロロサリチル酸（５０８．４ｍｇ、２．９４６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．０ｍＬ）に溶解した。反応物を７５℃で還流させ、３０分間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、続いてトリフルオロメチルアニリン（０．３７ｍＬ、２．６５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した後、真空で濃縮した。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）で精製して、５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド１４をオフホワイトの固体として得た（２２２．８ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．３７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ２）について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ３５０．０を必要とし、実測値ｍ／ｚ３４９．８。
５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１５）
Figure 2019516713
５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（５４３．４ｍｇ、３．１４９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．０ｍＬ）に溶解した。反応物を７５℃で還流させ、３０分間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、続いてフルオロアニリン（０．３６ｍＬ、３．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、真空で濃縮した。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％アセトン／ヘキサン）で精製して、５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド１５をオフホワイトの固体として得た（９４．５ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、８．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ３００．０を必要とし、実測値ｍ／ｚ２９９．９。
５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（１６）
Figure 2019516713
５−クロロサリチル酸（５６１．０ｍｇ、３．２５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解し、触媒量のジメチルホルムアミド（１０μＬ）および塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．９０１ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をｏ−キシレンに再溶解し、続いてシアノアニリンを添加した。次いで、混合物を１２８℃に加熱し、この温度で１４時間撹拌した後、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷ジエチルエーテルで洗浄して粗シアノアミドを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン）でさらに精製して、５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド１６をオフホワイトの固体として得た（５１９．０ｍｇ、収率５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋について計算したＭＳ（ＥＳＩ）精密質量は、ｍ／ｚ３０７．０を必要とし、実測値ｍ／ｚ３０６．９。
５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド−−２−アミノエタノール（１：１）（１７）
Figure 2019516713
５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２１１．６ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）をフラスコ中のメタノール（２５．０ｍＬ）に懸濁し、２−アミノエタノール（５０μＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過して未反応の４−シアノアミドを除去した。濾液を−１０℃の冷蔵庫に１４時間入れ、クラッシュアウトした固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄して２−アミノエタノールとの５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシベンズアミド塩（１：１）１７を淡黄色結晶性固体として得た（２２１．０ｍｇ、収率６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。
４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４'−ビピペリジン］−１'−カルボキシレート（１８）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３６−３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．３６−２．９９（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．３３−１．２９（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ５６７．１４を必要とし、実測値ｍ／ｚ５６７．７。
４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジメチルグリシネート
Figure 2019516713
４−クロロ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルプロリネート塩酸塩（２０）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４７０．０６を必要とし、実測値ｍ／ｚ４７０．４。
５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２１）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−は、ｍ／ｚ３８８．９８を必要とし、実測値ｍ／ｚ３８９．４。
Ｎ−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド（２２）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−は、ｍ／ｚ４３８．９７を必要とし、実測値ｍ／ｚ４３９．６。
５−クロロ−Ｎ−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２３）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３４１．００を必要とし、実測値ｍ／ｚ３４１．２。
５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（２４）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−は、ｍ／ｚ３８８．９８を必要とし、実測値ｍ／ｚ３８９．４。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２５）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−は、ｍ／ｚ３７０．９９を必要とし、実測値ｍ／ｚ３７０．８。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２６）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝８．８Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−は、ｍ／ｚ３７０．９９を必要とし、実測値ｍ／ｚ３７１．３。
５−クロロ−３−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２７）
Figure 2019516713
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．３１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルボラン（４．０２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２下で添加した。混合物をＮ２下で６時間還流した。冷却後、反応物を１Ｎ ＨＣｌを使用してＰＨ＝１に酸性化し、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メトキシ−３−エチル安息香酸を白色固体として得た（１００ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）。
５−クロロ−２−メトキシ−３−エチル安息香酸（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＢＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２４４μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１０２ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を黄色粉末として得た（１１５ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４０１．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４００．６。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドエタノールアミン（２８）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＭＢ１−３７（２００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（３５μｌ、０．５６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、未反応のＭＢ１−３７を濾別し、濾液を濃縮し、減圧し淡黄色固体としてＭＢ１−４７（２００ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド（２９）
Figure 2019516713
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＢＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２６１μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色固体として得た（５８ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３３７．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ３３６．６。
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３０）
Figure 2019516713
３，５−ジクロロサリチル酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて触媒量のＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（５１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をジオキサン（５．０ｍＬ）に再溶解し、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−は、ｍ／ｚ４０４．９６を必要とし、実測値ｍ／ｚ４０５．２０。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３１）
Figure 2019516713
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（７１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＢＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２４８μｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７７ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色固体として得た（５５ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ４０９．００を必要とし、実測値ｍ／ｚ４０８．４。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドエタノールアミン（３２）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（５．２μｌ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、未反応の出発物質を濾別し、濾液を濃縮し、真空にして、表題化合物（３０ｍｇ、９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドエタノールアミン（３３）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２３５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（４２μｌ、０．６９５ ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、未反応の出発物質を濾別し、濾液を濃縮し、真空にして、表題化合物（２４６ｍｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ、２Ｈ）。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドエタノールアミン（３４）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（３．５μｌ、０．０５６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、未反応の出発物質を濾別し、濾液を濃縮し、真空にして、表題化合物（２０ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ、２Ｈ）。
５−クロロ−Ｎ−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドエタノールアミン（３５）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−クロロ−Ｎ−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド（４９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノールアミン（１０μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、未反応の出発物質を濾別し、濾液を濃縮し、真空にして、表題化合物（５０ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ７．８７（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。
５−クロロ−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３６）
Figure 2019516713
トルエン（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（７４３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応を冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ安息香酸メチルを無色油状物として得た（１７７ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｔｔ、Ｊ＝８．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．６９−０．６６（ｍ、２Ｈ）。
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ安息香酸メチル（１７７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３．６ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡと１Ｎ ＮａＯＨ溶液との間で分けた。水層をｐＨ＝１に酸性化し、ＥＡで抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ安息香酸を白色固体（１２０ｍｇ、７６％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ安息香酸（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７７μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４５ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４１３．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４１３．１５。
（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオールとの５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド化合物（１：１）（３７）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（４８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、未反応の出発物質を濾別し、濾液を濃縮し、真空にして、表題化合物（１２５ｍｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０８−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．５２（ｍ、６Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３８）
Figure 2019516713
Ｎ２下、メチル３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中のジイソプロピル亜鉛（２ｍｌ、トルエン中１Ｍ）の溶液に一度に添加し、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して３時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで希釈した。分離した有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル５−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシベンゾエート（１００ｍｇ、４２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、７Ｈ）。
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の５−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．０ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡと１Ｎ ＮａＯＨ溶液との間で分けた。水層をｐＨ＝１に酸性化し、ＥＡで抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、５−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシ安息香酸を無色油状物（９０ｍｇ、９６％）として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−３−イソプロピル−２−メトキシ安息香酸（９０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０６μｌ、１．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３５ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４１５．０５を必要とし、実測値ｍ／ｚ４１５．０５。
４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４'−ビピペリジン］−１'−カルボキシレート塩酸塩（３９）
Figure 2019516713
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１μｌ、０．４６５ｍｍｏｌ）および［１，４'−ビピペリジン］−１'−塩化カルボニル（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥＡと水との間で分けた。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（４０ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．５３−４．４１（ｍ、３Ｈ）、３．１８−２．７５（ｍ、９Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ５８１．１５を必要とし、実測値ｍ／ｚ５８０．８５。
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル［１，４'−ビピペリジン］−１'−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１８μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）中の４．０Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を黄色固体として得た（４２ｍｇ、１００％）。
５−クロロ−Ｎ−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド（４０）
Figure 2019516713
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＢＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２６１μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、１Ｈ），２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３５５．０１を必要とし、実測値ｍ／ｚ３５４．４。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（４１）
Figure 2019516713
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（７１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて触媒量のＤＭＦ（２滴）および塩化オキサリル（３７μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に再溶解し、ヒューニッヒ塩基（７４μｌ、０．４２５ｍｍｏｌ）および５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、シリカゲルを添加して反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを白色固体として得た（９０ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４０１．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４００．７。
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合した。混合物を２１０℃に加熱し、１５分間撹拌し、室温に冷却した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４３．０ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３８７．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ３８６．７０。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（４２）
Figure 2019516713
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（７４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて触媒量のＤＭＦ（２滴）および塩化オキサリル（３８μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に再溶解し、ヒューニッヒ塩基（７８μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）および７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、シリカゲルを添加して反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１０２ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４０１．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４０１．７０。
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（７−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１０２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合した。混合物を２１０℃に加熱し、１５分間撹拌し、室温に冷却した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３８７．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ３８６．７０。
４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル二水素ホスフェート（４３）
ナトリウム４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルホスフェート（４４）
Figure 2019516713
４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジエチルホスフェート
Figure 2019516713
ＣＨＣｌ３（８ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中のＭＢ１−３７（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、亜リン酸ジエチル（６６μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．３ｍｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ）を添加した。混合物を徐々に室温に温め、室温で１４時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、生成物を淡黄色固体として得た（１３０ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ５２３．０５を必要とし、実測値ｍ／ｚ５２３．８。
４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル二水素ホスフェート（４３）
Figure 2019516713
無水ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルジエチルホスフェート（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でヨウ化トリメチルシリル（８６μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して褐色固体を得た。この褐色固体をエーテルで３回、次いで少量の水で洗浄して、生成物を黄色固体として得た（４３ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４６６．９８を必要とし、実測値ｍ／ｚ４６６．４５。
ナトリウム４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルホスフェート（４４）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル二水素ホスフェート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を除去して黄色固体を得、これをエーテルおよび少量の水で洗浄して、ＭＢ１−７０を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、９５％）。
４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート（４５）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（４７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、モルホリン−４−塩化カルボニル（２８μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物をＥＡで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た（４２．０ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１１．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．３８（ｍ、８Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ５００．０７を必要とし、実測値ｍ／ｚ４９９．６。
４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（４６）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（４８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルピペラジン−１−塩化カルボニル（３４μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で７時間加熱した。冷却後、３Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を３Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた白色固体をヘキサンで２回洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（４２．０ｍｇ、収率６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｂｒｓ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ５３５．０８を必要とし、実測値ｍ／ｚ５３５．４５。
４−クロロ−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）カルバモイル）フェニルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（４７）
Figure 2019516713
ピリジン（３．０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で７時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をＥＡと水との間で分けた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた黄色油状物をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残りの白色固体をジエチルエーテルで３回洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（７０．０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．５１（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４９９．０８を必要とし、実測値ｍ／ｚ４９８．８５。
５−クロロ−３−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（４８）
Figure 2019516713
３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル（２７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃でＮ２下で３０分間マイクロ波照射した。室温に冷却した後、混合物をＥＡと水との間で分離した。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル５−クロロ−３−シアノ−２−メトキシベンゾエート（１８０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチル（８６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．０ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを残渣に添加した。混合物をさらに１０分間撹拌した後、濃縮し、真空下で乾燥させた。この残渣にＨＢＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３３０μｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−３−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを黄色固体として得た（６２ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．３１（ｄｔ、Ｊ＝１．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３９８．００を必要とし、実測値ｍ／ｚ３９７．９５。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（４９）
Figure 2019516713
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾエート（１０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４０μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＭＯＭＣｌ（１０５μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＤＣＭおよび飽和塩化アンモニア溶液を添加した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル５−クロロ−２−メトキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゾエート（１２２ｍｇ、９７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル５−クロロ−２−メトキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゾエート（１２２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．２ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥＡと２％のクエン酸との間で分けた。ＥＡ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。この残渣にＨＢＴＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８７μｌ、１．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを黄色固体として得た（３７ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ４６９．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ４６８．５５。
イソプロピル（４ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（（メトキシメトキシ）メチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応の完了後、水を反応物に添加し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミドを黄色固体として得た（２０ｍｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．６１（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ４２５．００を必要とし、実測値ｍ／ｚ４２４．４０。
Ｎ−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド
Figure 2019516713
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（７４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて触媒量のＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（３８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に再溶解し、ヒューニッヒ塩基（７８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）および４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１０５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、シリカゲルを添加して反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシ−３−メチルベンズアミド（８０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ１１．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４６９．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ４６９．４５。
−７８℃で、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−（４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．５２８ｍｌ）を滴下した。添加後、反応物を室温にゆっくりと加温させ、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨおよび水を添加して反応をクエンチした。混合物をＤＣＭと水との間で分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４５５．０１を必要とし、実測値ｍ／ｚ４５５．４５。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５１）
Figure 2019516713
室温で硫酸（１０．２ｍｌ）およびＴＦＡ（２０．４ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５．５９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（５．８７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。淡色溶液を室温で一晩撹拌した。得られた淡色懸濁液を砕氷上に慎重に注いだ。混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。薄黄色の残渣を最小量のＤＣＭで懸濁させた。固体を収集し、冷ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を白色固体として得た（８．００ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン）δ７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．７９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で一晩ＴＨＦ（３０ｍｌ）中で還流させた。反応物を１Ｎ ＨＣｌを使用してＰＨ＝１に酸性化し、ＥＡで抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸を白色固体として得た（１．８０ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム）δ７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて触媒量のＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（６８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に再溶解し、ヒューニッヒ塩基（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１３５ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、シリカゲルを添加して反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ１１．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４１７．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４１７．２０。
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液をナトリウムエタンチオレート（６０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）と混合し、得られた懸濁液を１３０℃で一晩加熱する。反応の完了後、１Ｎ ＨＣｌを反応物に添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４７ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１１．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４０３．０１を必要とし、実測値ｍ／ｚ４０３．２０。
５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５２）
Figure 2019516713
３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸
室温で硫酸（１０ｍｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（５．８８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。淡色溶液を室温で３時間撹拌した。得られた淡色懸濁液を砕氷５００ｇ上に慎重に注いだ。混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。薄黄色の残渣を最小限のＤＣＭに懸濁させた。固体を収集し、冷ＤＣＭで洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（７ｇ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン）δ７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３１ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ３Ｉ（１．４ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を真空で除去して、淡黄色油状物を得た（６．１８ｇ、９７％）。
メチル５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート
Ｎ２下、トリエチルアミン（１５ｍｌ）中のメチル３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（１．０２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン（１．１９ｍｌ、１０．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。水を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．０２ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ２８２．０９を必要とし、実測値ｍ／ｚ２８２．０５。
メチル５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゾエート
メタノール（２０ｍｌ）中の５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−２−メトキシベンゾエート（１．０２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）の混合物をＨ２下の室温で一晩撹拌した。反応の完了後、触媒を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（５５６ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ２８６．１を必要とし、実測値ｍ／ｚ２８５．７。
５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゾエート（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．５ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを残渣に添加した。混合物をさらに１０分間撹拌した後、濃縮し、減圧下で乾燥させた。この残渣にＨＢＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７５μｌ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、６（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を８０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４７２．１を必要とし、実測値ｍ／ｚ４７１．６。
５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５２）
５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メトキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を塩化ピリジニウム（１．０ｇ）と混合した。混合物を２１０℃に加熱し、１５分間撹拌し、室温に冷却した。得られた固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＭＢ５−３を淡黄色粉末として得た（１５．０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．１２−２．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４５８．１を必要とし、実測値ｍ／ｚ４５８．２。
５−クロロ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５３）
Figure 2019516713
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル５−クロロ−３−ホルミル−２−メトキシベンゾエート（２１０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン（０．９２１ｍｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１１６ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）および酢酸（２００μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（９４ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ２５８．０９を必要とし、実測値ｍ／ｚ２５７．４０。
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル５−クロロ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メトキシベンゾエート（９４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．８３ｍｌの１Ｎ ＫＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを残渣に添加した。混合物をさらに１０分間撹拌した後、濃縮し、減圧下で乾燥させた。この残渣にＨＢＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３１８μｌ、１．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで６（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１５ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ８．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４３０．０６を必要とし、実測値ｍ／ｚ４２９．７０。
５−クロロ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５４）
Figure 2019516713
室温で硫酸（１０．２ｍｌ）およびＴＦＡ（２０．４ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５．５９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（５．８７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。淡色溶液を室温で一晩撹拌した。得られた淡色懸濁液を砕氷上に慎重に注いだ。混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。薄黄色の残渣を最小量のＤＣＭで懸濁させた。固体を収集し、冷ＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を白色固体として得た（８．００ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン）δ７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３１ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ３Ｉ（１．４ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、溶媒を真空で除去して、淡黄色油状物を得た（６．１８ｇ、９７％）。
メチル３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（７５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３２４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１．９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）にＮ２下で一晩還流した。反応を冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベンゾエート（５２０ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム）δ７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
火炎乾燥フラスコに、ＮＢＳ（１８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびＣＣｌ４（１０ｍｌ）中のメチル５−クロロ−２−メトキシ−３−メチルベンゾエート（２０１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。懸濁液を暗室で一晩還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル５−クロロ−３−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾエートを無色油状物として得た（２３６ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）中のメチル５−クロロ−３−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾエート（２３６ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（７ｍｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で一晩撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、５−クロロ−２−メトキシ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）安息香酸（２０４ｍｇ、９３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ１０．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ２９７．０５を必要とし、実測値ｍ／ｚ２９６．６。
５−クロロ−２−メトキシ−３−（（２−メトキシエトキシ）メチル）安息香酸（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＨＢＴＵ（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（５４０μｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。水を添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色粉末として得た（８０ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４４６．０６を必要とし、実測値ｍ／ｚ４４６．１０。
５５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（５５）
Figure 2019516713
５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、続いて触媒量のＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリル（５２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に再溶解し、ヒューニッヒ塩基（１０５μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、シリカゲルを添加して反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（７５ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ１１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４１１．０２を必要とし、実測値ｍ／ｚ４１１．２０。
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（６−（メチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液をナトリウムエタンチオレート（７７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）と混合し、得られた懸濁液を１３０℃で一晩加熱する。反応の完了後、１Ｎ ＨＣｌを反応物に添加し、ＥＡで２回抽出した。合わせたＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（６２ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ３９７．０１を必要とし、実測値ｍ／ｚ３９７．２０。
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド（５６）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４１１．０３を必要とし、実測値ｍ／ｚ４１１．４。
化合物５７
５−クロロ−２−エチル−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋は、ｍ／ｚ４２５．０５を必要とし、実測値ｍ／ｚ４２５．４。
５−クロロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボキサミド（５８）
Figure 2019516713
 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−は、ｍ／ｚ３９５．９９を必要とし、実測値ｍ／ｚ３９６．４。
５−クロロ−Ｎ−（４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボキサミド
Figure 2019516713
０℃で、ピリジン（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（４２μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、４６％）。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．３９−８．３７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ３８７．９８を必要とし、実測値ｍ／ｚ３８７．３０。
化合物６０
５−クロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボキサミド
Figure 2019516713
０℃で、ピリジン（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−７−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（４２μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡと水との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、３８％）。Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ８．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋は、ｍ／ｚ３６９．９９を必要とし、実測値ｍ／ｚ３６９．４５。
ミトコンドリア脱共役活性アッセイ
Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ９６またはＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ２４器具を用いた酸素消費量アッセイ。
定義上、ミトコンドリア脱共役は、ミトコンドリアＡＴＰシンターゼによるＡＴＰ合成からのミトコンドリア電子輸送鎖活性（ミトコンドリア酸化）の脱結合である。技術的には、ミトコンドリア脱共役活性は、オリゴマイシンなどのミトコンドリアＡＴＰ合成酵素阻害剤の存在下で細胞または単離ミトコンドリアの酸素消費を誘導する化学化合物の能力によって定義される。したがって、本発明者らは、１０％ウシ胎仔血清を含有する培地中で成長するマウス筋芽細胞Ｃ２Ｃ１２細胞を使用して、ベンダーの指示に従ってＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ９６またはＳｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ２４器具を用いて、酸素消費速度（ＯＣＲ）アッセイによるミトコンドリア脱共役活性を決定した。ＯＣＲは、正常な成長条件下で最初に測定され、次いで、オリゴマイシン（最終濃度２．５μＭ）処理後にＯＣＲを測定し、次いで、様々な濃度のオリゴマイシンおよび合成化合物の両方を添加した後にＯＣＲを測定した。図１は、ミトコンドリア脱共役剤を用いたＳｅａｈｏｒｓｅ ＯＣＲアッセイの典型的なプロファイルを示す。オリゴマーの存在下でＯＣＲが誘導される各化合物の最小濃度（Ｃｍｉｎ）を決定した。以下の表（表１）は、化合物のミトコンドリア活性をまとめたものである。
Figure 2019516713
ミトコンドリア膜電位アッセイ
ミトコンドリア脱共役はまた、ミトコンドリア膜電位の低下をもたらす可能性がある。本発明者らは、培養した哺乳動物細胞、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞、またはＨｅｐＧ２細胞を用いたＴＭＲＥ（テトラメチルローダミンエチルエステル）染色法を使用して、ミトコンドリア膜電位アッセイを行った。細胞を６ウェルプレートに播種し、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭのグルタミンを補充したＤＭＥＭ培地で培養した。実験前に細胞を対数成長期まで成長させた。細胞を様々な濃度で個々の各化合物で２時間処理し、続いてＴＭＲＥで最終濃度１００ｎＭで１５分間染色した。次いで、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、蛍光顕微鏡下で検査した。様々な濃度のニクロサミドエタノールアミンで処理した細胞を陽性対照として使用した。ミトコンドリアＴＭＲＥ染色の減少を、ミトコンドリア脱共役活性の定量として推定した。示された化合物のＥＣ５０は、細胞中のミトコンドリアＴＭＲＥ染色の蛍光強度が約５０％に低下する濃度として定義される。以下の表（表ＩＩ）は、培養した哺乳動物細胞におけるミトコンドリア膜電位を低下させる際の個々の化合物の活性をまとめたものである。
Figure 2019516713
ＡＭＰＫ（ＡＭＰＫ−活性化キナーゼ）活性化アッセイおよびＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害アッセイ。
ミトコンドリア脱共役は、細胞の生体エネルギー効率を低下させ、通常、ＡＴＰのわずかな減少およびＡＭＰの増加をもたらす。細胞内ＡＭＰの上昇は、ＡＭＰＫを活性化する。ＡＣＣが肝細胞のように発現される細胞では、ＡＭＰＫは、ＡＣＣを順にリン酸化（阻害）することができる。ＡＣＣは、脂質代謝のマスターレギュレーターである。ＡＣＣの阻害は、脂質新規合成を阻害し、脂肪酸ベータ酸化を促進する。本発明者らは、それぞれｐ−ＡＭＰＫおよびｐ−ＡＣＣ（Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＭＰＫα（Ｔｈｒ１７２）ｍＡｂ（＃２５３５）、ホスホ−アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（Ｓｅｒ７９）抗体（＃３６６１）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製である）に対する抗体を用いたイムノブロットアッセイによって、それぞれ線維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３細胞および肝臓ＨｅｐＧ２細胞におけるＡＭＰＫ活性化（リン酸化ＡＭＰＫレベル）およびＡＣＣ阻害（リン酸化ＡＣＣレベル）を測定した。細胞を様々な濃度の化合物で３〜６時間処理した。次いで、細胞抽出物を得て、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に供した。タンパク質をポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＩＰＶＨ０００１０）に移した。イムノブロッティングアッセイを抗体で行った。（図２）ミトコンドリア脱共役に有効な濃度で指示された例示化合物を処理すると、リン酸化ＡＭＰＫ（図２Ａ、活性化）およびリン酸化ＡＣＣ（活性の阻害、図２Ｂ）における増加を示す図である。
２型糖尿病およびインビボ脂肪肝の有効性：高脂肪食（ＨＦＤ）誘発糖尿病マウスモデルにおける、血糖値低下、血中インスリン低下、インスリン耐性低下、および脂肪肝減少効果。
インビボでの２型糖尿病の治療における化合物の有効性を試験するために、本発明者らは、化合物２８を例として使用し、臨床的に関連するマウスモデル、ＨＦＤ誘発脂肪肝、および糖尿病モデルにおいて、血糖値低下、血中インスリン濃度の低下、インスリン感受性の改善、および脂肪肝の低下におけるその効果を決定した。Ｃ５７Ｂ６／Ｊ雄マウスにＨＦＤ（脂肪から６０％カロリー）を２ヶ月齢から４ヶ月間摂取させて、高血糖症、高血圧インスリン、および２型糖尿病のインスリン耐性症状、ならびに脂肪肝を誘発した。次いで、マウスをＨＦＤまたは６００ｐｐｍの化合物２８を含有するＨＦＤで継続した。血糖、血中インスリンレベルを測定し、インスリン感受性を測定するためにグルコース耐性アッセイを行った。マウスを屠殺し、化合物２８の脂肪肝発達に対する効果を、肝臓重量を比較することによって評価した。図３Ａ〜Ｃは、化合物２８での処理が血糖濃度、血中インスリン濃度を著しく低下させ、インスリン感受性を改善することを示す。図３Ｄは、化合物２８が高脂肪食に起因する脂肪肝重量を減少させたことを示す。血漿化合物２８の濃度を測定し、レベルは、ミトコンドリアを脱共役する有効濃度であった。
癌細胞成長阻害に対する効果
癌細胞成長に対する例示化合物の効果を評価した。細胞成長阻害アッセイは、抗癌剤（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｔｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＿ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｎｃｉ−６０／ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ．ｈｔｍ）を評価するためにＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）によって標準化されたプロトコルを使用して行った。ヒト大腸癌ＨＣＴ１１６細胞株およびヒト肺癌細胞株Ｈ１２９９をアッセイに使用した。ヒト腫瘍細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに接種した。細胞接種後、化合物を添加する前に、マイクロタイタープレートを細胞成長のために２４時間インキュベートした。２４時間後、各細胞株の２つのプレートをＴＣＡでその場で固定し、化合物添加時（Ｔｚ）の各細胞株の細胞集団の測定を表した。試験化合物をジメチルスルホキシドに可溶化した。試験化合物の添加時に、５つの１０倍または１／２対数連続希釈を行い、合計５つの試験化合物濃度に加えて対照を提供した。１００μｌのこれらの異なる試験化合物希釈物のアリコートを、既に１００μｌの培地を含有する適切なマイクロタイターウェルに添加し、必要な最終試験化合物濃度をもたらした。試験化合物の添加後、プレートをさらに４８時間インキュベートした。冷たいＴＣＡの添加によってアッセイを終了させた。５０μｌの冷５０％（ｗ／ｖ）ＴＣＡ（最終濃度、１０％ＴＣＡ）５０μｌでその場で細胞を固定し、水道水で５回洗浄し、空気乾燥させた。０．４％（ｗ／ｖ）の１％酢酸中のスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）溶液（１００μｌ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１０分間インキュベートした。染色後、未結合の色素を１％酢酸で５回洗浄することにより除去し、プレートを風乾した。その後、結合した染色液を１０ｍＭトリズマ塩基で可溶化し、５１５ｎｍの波長で自動プレートリーダーで吸光度を読み取った。７つの吸光度測定値［５つの濃度レベル（Ｔｉ）での化合物の存在下での時間ゼロ、（Ｔｚ）、対照成長、（Ｃ）、および試験成長］を使用して、各試験化合物濃度レベルで成長率を計算した。［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ））×１００＝５０から、５０％の成長阻害（ＧＩ５０）を計算し、これは、化合物のインキュベーション中の対照細胞における正味タンパク質増加（ＳＲＢ染色によって測定される）の５０％の減少をもたらした。ＨＣＴ１１６細胞およびＨ１２９９細胞の両方で一貫した結果が得られた。表ＩＩＩは、試験した例示化合物のＧＩ５０を示す。
Figure 2019516713
癌細胞周期進行および癌細胞のクローン原性に対する効果
例示化合物の細胞周期進行に対する効果を分析した。腫瘍細胞、マウス膵臓癌細胞Ｐａｎｃ２細胞、またはヒト膵臓癌Ｐａｎｃ１細胞を、ミトコンドリア脱共役に４８時間有効な濃度で個々の化合物で処理したが、対照群は、ビヒクルＤＭＳＯで処理した。次いで、細胞を氷上で氷冷した７０％エタノールで３０分間固定した。その後、固定化した細胞にヨウ化プロピジウム（ＰＩ）（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４１７０、１ｍｇ／ｍｌ）溶液５μｌおよびＲＮＡｓｅＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｒ−４８７５）溶液５０μｌを添加し、次いで、室温の暗所で３０分間保持した。フローサイトメトリーにより細胞の細胞周期プロファイルを分析した。図４に示すように、例示化合物２８は、Ｇ０／Ｇ１期で癌細胞を停止させた。以下の表ＩＶは、Ｇ０／Ｇ１細胞周期停止を誘導する際の他の例示的化合物の活性をまとめたものである。
例示化合物のクローン原性に対する影響を分析した。癌細胞をウェル当たり２００個の細胞で６ウェルプレートに播種した。細胞を様々な濃度の個々の化合物で処理した。培地に加えて化合物を１０日間変えて細胞を維持した。次いで、コロニーを１：３の酢酸−メタノール溶液に５分間固定し、０．０２％のクリスタルバイオレットで２０分間染色し、計数した。表Ｖは、例示化合物が、化合物がミトコンドリアを脱共役する濃度で癌細胞のクローン原性を減少させたことを示す。
Figure 2019516713
Figure 2019516713
転移性癌に対する有効性：マウスモデルにおける膵臓癌の転移に対する効果
例示化合物である化合物２８のインビボでの抗癌有効性を、十分に確立された膵臓癌マウスモデルの肝転移を使用して調べた。マウス膵臓癌細胞であるＰａｎｃ２細胞（２５万個の細胞）を免疫不全ＮＯＤ−ｓｃｉｄマウスの脾臓に注射した。マウスを２群（各群ｎ＝６）にランダム化し、一方の群には通常の飼料を与え、第２の群には７５０ｐｐｍの化合物２８を含有する飼料を与えた。３週間後、マウスを屠殺し、対照および化合物２８処置マウスにおいて、膵臓癌の肝転移を観察し（図５）、定量した（図６）。図５Ａに示すように、未処置マウスは、大量の肝腫瘍転移を有した。対照的に、図５Ｂに示すように、化合物２８で処置したマウスは、肝腫瘍転移をほとんどまたは全く示さなかった。抗腫瘍有効性を図６で定量したところ、化合物２８での処置は、転移性腫瘍結節の数および転移性腫瘍体積の両方を劇的に減少させ、化合物２８がインビボで優れた抗癌活性を有することを実証した。重要なことに、治療用投与レジメン下での化合物２８の血漿中濃度を測定したところ、ミトコンドリアを脱共役するための有効濃度の範囲内にある。
抗菌活性
ミトコンドリアは、宿主細胞との共生関係を形成する古細菌である。細菌の原形質膜は、ミトコンドリアのものと類似の電子輸送鎖およびＡＴＰシンターゼを含有する。例示化合物を抗生物質活性について試験した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定するための試験を行った。試験化合物および基準化合物をＤＭＳＯに溶解してストック溶液（６．４または３．２ｍｇ／ｍｌ）を調製し、Ｖ底９６ウェルプレート中の最終濃度の１００倍で連続２倍化合物希釈物を調製すると、合計１１の希釈物は、６．４または３．２ｍｇ／ｍｌ〜０．０６２５ｍｇ／ｍｌの範囲であった。２μｌの１００×ワーキング溶液のアリコートを、丸底９６ウェルプレートのカラム１からカラム１１に移し、２μｌのＤＭＳＯをカラム１２（模擬対照として）に移した。調製した微量希釈プレートをＭＩＣ試験に使用した。
接種材料を調製するために、菌株を試験の１日前に対応する寒天プレート上にストリークアウトした。好気性細菌については、寒天プレートから滅菌生理食塩水に２４時間継代した継代培養液から少数のコロニーを拾い上げて接種材料を調製した。食塩水培養懸濁液を必要な濁度に調整し、続いて対応する培地で希釈して、最終接種物、すなわち好気性／嫌気性細菌について約１×１０６ＣＦＵ／ｍｌを得た。１００μｌの最終接種材料のアリコートを、上記のように調製した微量希釈プレートに移し、これに９８μｌの細菌成長培地を予め充填した。ＭＩＣ決定：得られたプレートを３７℃で２０〜２４時間インキュベートした（インキュベーション温度および時間は、標準的な方法によって異なってもよい）。ＭＩＣは、目視検査により細菌成長を完全にまたは有意に阻害した最低濃度として記録した（図７）。
本開示は、その特定の好ましいバージョンを参照してかなり詳細に記載されているが、他のバージョンも可能である。したがって、本開示の趣旨および範囲は、本明細書に記載の好ましいバージョンの記載に限定されるべきではない。
本明細書に記載されているものと類似または同等の組成物、材料、および方法は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な調製、方法、および材料が本明細書に記載されている。本明細書で言及されるすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書に従う。さらに、以下に論じられる特定の実施形態は、例示的なものに過ぎず、限定することを意図するものではない。
要約および図面を含む明細書に開示されたすべての特徴、および開示された任意の方法またはプロセスのすべての工程は、そのような特徴および／または工程のうちの少なくともいくつかが相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。要約書および図面を含む本明細書に開示された各特徴は、他に明示的に述べられていない限り、同じ、同等、または類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えることができる。したがって、特に断りのない限り、開示された各特徴は、同等または類似の特徴の一般的なシリーズの一例に過ぎない。本明細書に記載されたものに追加して、本開示の様々な改変が、前述の記載から当業者には明らかであろう。そのような改変も、添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図している。

Claims (44)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2019516713
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    式中、
    Ｒ１ａは、水素、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０アリール、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、選択的に置換されたアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から成る群から選択され、
    Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、およびハロから成る群から選択され、
    Ｒ２は、水素、単糖類、二糖類、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２から成る群から選択され、前記単糖類および二糖類は、アノマー中心のフェノール性酸素に結合してグリコシド結合を形成し、
    Ｒ３は水素であり、あるいはＲ２とＲ３は一緒になったカルボニル基であり、それらが結合している原子と一緒になって、６員複素環カルバメートを形成し、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＨＦ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、およびハロから成る群から選択され、
    Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択され、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７は、選択的に置換された（アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから成る群から選択され、
    但し、Ｒ１ａおよびＲ２は、両方とも水素ではない、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
  2. 請求項１記載の化合物であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2019516713
     による化合物。
  3. 請求項１記載の化合物において、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、および（（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから成る群から選択される化合物。
  4. 請求項１記載の化合物において、
    Ｒ２は、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２から選択され、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になったカルボニル基であり、それらが結合している原子と一緒になって、６員複素環カルバメートを形成し、
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ７は、（ジメチルアミノ）メチルおよび２−ピロリジニルから成る群から選択される化合物。
  5. 請求項１記載の化合物において、それぞれの場合におけるＲ４ｂおよびＲ４ｄは、独立して、水素、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、およびハロから成る群から選択される化合物。
  6. 請求項１記載の化合物において、
    Ｒ１ａは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ハロ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３から成る群から選択され、
    Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄの各々は、独立して、水素およびハロから選択される群から選択され、
    Ｒ２は、水素、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２
    Figure 2019516713
     から成る群から選択され、
    Ｒ３は水素であり、あるいはＲ２とＲ３は一緒になったカルボニル基であり、それらが結合している原子と一緒になって、６員複素環カルバメートを形成し、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄの各々は、独立して、水素、フルオロ、ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、およびトリフルオロメチルから選択される化合物。
  7. Figure 2019516713
    Figure 2019516713
    Figure 2019516713
    Figure 2019516713
    からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
  8. Figure 2019516713
     からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
  9. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2019516713
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    式中：
    Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０およびＣ（Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、
    Ｒ９およびＲ１０の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択され、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１１は、選択的に置換された（アルキルアミノ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルから成る群から選択され、
    Ｒ１２は、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
  10. 請求項９記載の化合物において、
    Ｒ１２は、ＣＦ３、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選択される化合物。
  11. 請求項９または１０記載の化合物において、
    Ｒ８は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、およびＣ（Ｏ）Ｒ１１から成る群から選択され、
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１１は、（ジメチルアミノ）メチルおよび２−ピロリジニルから成る群から選択され、
    Ｒ１２は、ＣＦ３、ハロ、シアノ、およびニトロから成る群から選択される化合物。
  12. Figure 2019516713
     からなる群から選択される請求項９記載の化合物。
  13. Figure 2019516713
     からなる群から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
  14. 式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2019516713
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグであって、
    式中、
    Ｒ１３およびＲ１４の各々は、独立して、選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルから成る群から選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、選択的に置換されたＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロ、およびシアノから成る群から選択される、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
  15. 式
    Figure 2019516713
     の請求項１４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ。
  16. 請求項１、８、９、１３、または１４のいずれか１項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤とを有する医薬組成物。
  17. 対象において、高血糖症またはインスリン抵抗性、または組織における脂質の異常な蓄積を特徴とする代謝性疾患または障害、または、高血糖症またはインスリン抵抗性、または組織における脂質の異常な蓄積が症状である疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１６記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を有する方法。
  18. 対象において癌または過形成を治療する方法であって、治療有効量の請求項１６記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を有する方法。
  19. 請求項１７記載の方法において、前記代謝性疾患または障害は２型糖尿病であり、またはインスリン抵抗性または高血糖症を特徴とする疾患である方法。
  20. 請求項１７記載の方法において、前記代謝性疾患は、糖尿病誘発性心血管疾患、神経変性障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈心疾患、腎症、網膜症、神経障害、および糖尿病性心不全から成る群から選択される、２型糖尿病によって引き起こされる合併症である方法。
  21. 請求項１７記載の方法において、前記代謝性疾患または障害は、肥満または肥満関連合併症である方法。
  22. 請求項１７記載の方法において、前記代謝性疾患または障害は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、前記疾患の少なくとも１つの予後段階が、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変、およびＮＡＦＬＤ誘発肝細胞癌（ＨＣＣ）から成る群から選択される方法。
  23. 請求項１７記載の方法において、前記代謝性疾患または障害は、アルコール性脂肪肝疾患、またはアルコール性脂肪肝疾患によって引き起こされる１またはそれ以上の合併症である方法。
  24. 請求項２３記載の方法において、前記アルコール性脂肪肝疾患によって引き起こされる１またはそれ以上の合併症は、アルコール性肝炎、肝硬変、およびそれらの組み合わせから選択される方法。
  25. 請求項１７記載の方法において、前記代謝性疾患または障害は異脂肪血症であり、または異脂肪血症によって引き起こされる１またはそれ以上の合併症である方法。
  26. 請求項１８記載の方法において、前記癌は、肝細胞癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、メラノーマ、卵巣癌および肺癌から成る群から選択される原発癌である方法。
  27. 請求項１８記載の方法において、前記癌は、他の組織型の原発腫瘍に由来する転移性癌である方法。
  28. 請求項１７記載の方法において、前記医薬組成物は、前記代謝性疾患に適応する第２の薬剤と組み合わせて投与される方法。
  29. 請求項２８記載の方法において、前記第２の薬剤は、メトホルミン、インスリン、インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤、およびＳＧＬＴ２阻害剤から成る群から選択される抗糖尿病剤である方法。
  30. 請求項２８記載の方法において、前記第２の薬剤は、抗肥満薬、抗非アルコール性脂肪肝疾患剤、抗非アルコール性脂肪肝疾患剤、および抗異脂肪血症剤から成る群から選択される方法。
  31. 請求項１８記載の方法において、前記医薬組成物は、第２の抗癌剤または抗癌レジメンと組み合わせて投与される方法。
  32. 請求項２８記載の方法において、前記化合物は、前記代謝性疾患に適応する第２の薬剤の投与の前に、同時に、またはその後に投与される方法。
  33. 請求項３１記載の方法において、前記化合物は、前記第２の抗癌剤または抗癌レジメンの投与の前に、同時に、またはその後に投与される方法。
  34. 請求項１７記載の方法において、前記対象はヒトである方法。
  35. 請求項１８記載の方法において、前記対象はヒトである方法。
  36. 請求項１７記載の方法において、前記化合物は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮的、腹腔内、または他の薬理学的に許容される経路で投与される方法。
  37. 請求項１８記載の方法において、前記化合物は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、経皮的、腹腔内、または他の薬理学的に許容される経路で投与される方法。
  38. 代謝性疾患または障害の長期疾患管理、または癌の長期疾患管理のための方法であって、有効量の請求項１６記載の医薬組成物をそのような長期管理を必要とする対象に投与することを有する方法。
  39. 請求項３８記載の方法において、前記代謝性疾患または障害は、肥満、肥満関連合併症、２型糖尿病、または２型糖尿病関連合併症である方法。
  40. 請求項３８記載の方法において、前記癌は、任意の原発腫瘍または転移性腫瘍である方法。
  41. 対象における皮膚科学的障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１６記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を有する方法。
  42. 請求項４１記載の方法において、前記皮膚科学的障害は、湿疹、難汗性湿疹、脂漏性湿疹乾癬、酒さ、皮膚炎、およびアトピー性皮膚炎である方法。
  43. 対象における細菌感染を治療または予防する方法であって、治療的に請求項１６記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を有する方法。
  44. 高血糖症、またはインスリン抵抗性または組織における脂質の異常な蓄積を特徴とする代謝性疾患または障害、高血糖症、またはインスリン抵抗性または組織における脂質の異常な蓄積が症状である疾患または障害、癌、過形成、または癌または過形成に関連する合併症、および非ウイルス性感染症の治療のための医薬品の製造における、請求項１、８、９、１３、または１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
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