JP2019516375A - 遺伝子に基づく炎症性腸疾患の診断 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により与えられた許可番号DK108140及びDK062413の下、政府支援により作られた。政府は本発明に一定の権利を有している。
本発明は、IBDなどの疾病に関連した遺伝子/遺伝子座を同定する方法を提供する。これらの遺伝子/遺伝子座の同定は、IBDに関する人口の重症度分類のために使用することができる。環境上の後成的な要因を調整することができる予防的介入の送達により集団に影響を与える目的で、IBDの危険のある人々を同定するために、出生時にそのようなツールを使用することができる。本発明はまた、IBDを診断する方法、及び精密な医学手法としてIBD治療計画を個別的に取り扱う方法を提供する。
本発明の様々な実施形態は、被験体の炎症性腸疾患(IBD)を進行させる可能性が高い又は低いことを予測する方法を提供し、該方法は:遺伝子/遺伝子座のリスクアレルについて被験体の遺伝子型を同定する工程;及びリスクアレルの検出後、被験体においてIBDを進行させる可能性が高いことを予測する工程;或いはリスクアレルが検出されない場合、被験体においてIBDを進行させる可能性が低いことを予測する工程を含む。
本発明の様々な実施形態は、被験体の炎症性腸疾患(IBD)を診断する方法を提供し、該方法は:遺伝子/遺伝子座でのリスクアレルについて被験体のサンプルの遺伝子型を同定する工程;リスクアレルの検出後、被験体のIBDを診断する工程;及びIBDと診断された被験体にIBD治療を施す工程であって、それにより被験体のIBDを処置する、工程を含む。様々な実施形態において、遺伝子/遺伝子座は、SLC26A4、DLG4、GIPR、ZHX3、TNRC6B、CDK6、PRR5L、WNT2B、LRRC16A、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、GTF2IRD2B、ETS1、SLC5A1、又はTET2、或いはそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態において、遺伝子/遺伝子座は、ETS1、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、CDK6、LRRC16A、又はそれらの組み合わせを含む。様々な実施形態において、遺伝子/遺伝子座はETS1を含む。様々な実施形態において、遺伝子/遺伝子座はHIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)を含む。様々な実施形態において、遺伝子/遺伝子座はCDK6を含む。様々な実施形態において、遺伝子/遺伝子座はLRRC16Aを含む。様々な実施形態において、遺伝子/遺伝子座は、SEQ ID NO:1−SEQ ID NO:341のうち1つ以上を含む。幾つかの実施形態において、IBD治療は、抗TNF治療、抗TL1A治療、結腸切除、又はそれらの組み合わせを含む。
本発明の様々な実施形態は、疾病に関連付けられる遺伝子/遺伝子座を同定する方法を提供し、該方法は:疾病のコホートのサンプルから遺伝子データを獲得する工程;遺伝子データ上でGLS変換を行う工程であって、それにより遺伝子データの相関を失わせる、工程;GLS変換された遺伝子データについて遺伝子に基づく分析を行なう工程;及び疾病に関連付けられる遺伝子/遺伝子座を同定する工程を含む。様々な実施形態において、疾病は、IBD、CD、又はUC、或いはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、コホートは、相関のある被験体又は家族被験体を含む。他の実施形態において、遺伝子データはSNP遺伝子型を含む。また他の実施形態において、GLS変換を行う工程は、次の関数
本発明の様々な実施形態はキットも提供する。キットは、1つ以上の遺伝子/遺伝子座にて1つ以上のアレルを検出するための1つ以上の検出剤;疾病に関連付けられる遺伝子/遺伝子座を同定するための、及び/又はIBDを進行させる可能性が低い又は高いことを予測するための、及び/又はIBDに対する感受性又は保護を予測するための、及び/又はIBDを診断するための、及び/又はIBDを処置するための、及び/又はIBD治療を施すための薬剤を使用する際の指示書から成る、又はそれらから実質的に成る、或いはそれらを含み得る。幾つかの実施形態において、1つ以上のアレルはIBDに関連付けられるリスクアレルである。
表1は、本発明の様々な実施形態に従い、遺伝子/領域、SNP、SEQ ID NO(SEQ ID NO:1−341)、及びリスクアレルの情報を提供する。「Dis」は疾患を表し;「gene.i」は遺伝子IDを表し;「SNP」は一塩基多型を表し;「rsID」は基準SNPクラスターID(rs番号)を表し;「chr」はクロモソームを表し;「pos_hg19」はヒトゲノムのバージョン19における位置を表し;「pos_hg19」はヒトゲノムのバージョン18における位置を表し;「A1」はマイナーアレルを表し;「A2」はメジャーアレルを表し;「risk.allele」は、疾患リスクの増加につながるアレルを表し;「OR.risk.allele」は、リスクアレルのメタ分析におけるオッズ比を表し;「F_A_cedars」は、Cedarsの影響を受けた症例におけるマイナーアレルの頻度を表し;「F_U_cedars」は、Cedarsの影響を受けない対照におけるマイナーアレルの頻度を表し;「OR_cedars」は、Cedarsコホートにおけるオッズ比を表し;「SE_cedars」は、Cedarsコホートにおける対数(OR)に関する標準誤差を表し;「L95_cedars」は、CedarsコホートにおけるORの95%の信頼区間の下限を表し;「U95_cedars」は、CedarsコホートにおけるORの95%の信頼区間の上限を表し;「STAT_cedars」は、Cedarsコホートにおける検定統計量(Z値)を表し;「P_cedars」はCedarsコホートにおけるP値を表し;「F_A_iibdgc」は、IIBDGCの影響を受けた症例におけるマイナーアレルの頻度を表し;「F_U_iibdgc」は、IIBDGCの影響を受けない対照におけるマイナーアレルの頻度を表し;「OR_iibdgc」は、IIBDGCコホートにおけるオッズ比を表し;「SE_iibdgc」は、IIBDGCコホートにおける対数(OR)に関する標準誤差を表し;「L95_iibdgc」は、IIBDGCコホートにおけるORの95%の信頼区間の下限を表し;「U95_iibdgc」は、IIBDGCコホートにおけるORの95%の信頼区間の上限を表し;「STAT_iibdgc」は、IIBDGCコホートにおける検定統計量(Z統計量)を表し;「P_iibdgc」はIIBDGCコホートにおけるP値を表し;「beta_meta_fixed」は、メタ分析における対数(OR)を表し;「se_meta_fixed」は、メタ分析における対数(OR)の標準誤差を表し;及び「P_meta_fixed」は、メタ分析におけるP値を表す。
遺伝子に基づく分析は、複合疾患のための新たな遺伝子座の同定に重要であり得る。しかしながら、利用可能な手法の大半は、集団に基づく症例−対照のサンプルを目的とする独立的な仮定に基づく。ここで、複雑な家族構造を含むデータを使用して遺伝子を同定するために、一般化された最小二乗(GLS)に基づく分析戦略を提案した。この手法の有理数を次のように説明することができる。
単一のSNPに基づく会合は、大半はその単純さと容易さにより、大半のGWAS所見を駆り立てる(図1A)。これは、単一のSNPの頻度が症例及び対照において同じものであるかどうかを試験するものである。しかし、この会合には、複数の試験補正、変異体数の増加の禁止、多数の弱いシグナルの無視;及び幾つかの原因遺伝子座の欠失を含む、幾つかの欠点がある。
200を超える遺伝子座は、ほとんどは単一のSNP分析を介して炎症性腸疾患(IBD)において同定された。この研究において、単一のSNP分析において欠失された新たなIBD遺伝子座を同定するために、遺伝子中の全てのSNPからシグナルを組み合わせる遺伝子に基づく分析を利用することを目的とする。
Claims (26)
- 被験体の炎症性腸疾患(IBD)を進行させる可能性が高い又は低いことを予測する方法であって、該方法は:
遺伝子/遺伝子座のリスクアレルについて被験体の遺伝子型を同定する工程;及び
リスクアレルの検出後、被験体においてIBDを進行させる可能性が高いことを予測する工程;或いはリスクアレルが検出されない場合、被験体においてIBDを進行させる可能性が低いことを予測する工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 遺伝子/遺伝子座は、SLC26A4、DLG4、GIPR、ZHX3、TNRC6B、CDK6、PRR5L、WNT2B、LRRC16A、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、GTF2IRD2B、ETS1、SLC5A1、又はTET2、或いはそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 遺伝子/遺伝子座は、ETS1、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、CDK6、LRRC16A、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 遺伝子/遺伝子座は、SEQ ID NO:1−SEQ ID NO:341のうち1つ以上を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 被験体の遺伝子型を同定する工程は、
被験体からサンプルを得る工程;及び
遺伝子/遺伝子座でのリスクアレルについてサンプルの遺伝子型を同定する工程
を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - サンプルの遺伝子型を同定する工程は、
リスクアレルに特異的なオリゴヌクレオチドプローブにサンプルを接触させる工程;
オリゴヌクレオチドプローブとリスクアレルの間に、アレルに特異的なハイブリダイゼーション複合体を生成する工程;及び
アレルに特異的なハイブリダイゼーション複合体の検出後、リスクアレルを検出する工程;或いはアレルに特異的なハイブリダイゼーション複合体を検出しなかった場合に、リスクアレルを検出しない工程
を含むことを特徴とする請求項5に記載の方法。 - オリゴヌクレオチドプローブは蛍光色素で標識され、ここで、アレルに特異的なハイブリダイゼーション複合体の検出は、オリゴヌクレオチドプローブから蛍光シグナルを検出することを含む、ことを特徴とする請求項6に記載の方法。
- オリゴヌクレオチドプローブはレポーター色素及びクエンチャー色素を含む、ことを特徴とする請求項6に記載の方法。
- アレルに特異的なハイブリダイゼーション複合体を形成した後にPCR増幅を行なう工程を更に含む、請求項6に記載の方法。
- 被験体の炎症性腸疾患(IBD)を診断する方法であって、該方法は:
遺伝子/遺伝子座でのリスクアレルについて被験体のサンプルの遺伝子型を同定する工程;
リスクアレルの検出後、被験体のIBDを診断する工程;及び
IBDと診断された被験体にIBD治療を施す工程であって、それにより被験体のIBDを処置する、工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 遺伝子/遺伝子座は、SLC26A4、DLG4、GIPR、ZHX3、TNRC6B、CDK6、PRR5L、WNT2B、LRRC16A、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、GTF2IRD2B、ETS1、SLC5A1、又はTET2、或いはそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 遺伝子/遺伝子座は、ETS1、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、CDK6、LRRC16A、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 遺伝子/遺伝子座は、SEQ ID NO:1−SEQ ID NO:341のうち1つ以上を含む、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- IBD治療は、抗TNF治療、抗TL1A治療、結腸切除、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 遺伝子/遺伝子座でのリスクアレルについて被験体のサンプルの遺伝子型を同定する工程;
リスクアレルの検出後、被験体のIBDを診断する工程;及び
IBDと診断された被験体にIBD治療を施す工程であって、それにより被験体のIBDを処置する、工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 遺伝子/遺伝子座は、SLC26A4、DLG4、GIPR、ZHX3、TNRC6B、CDK6、PRR5L、WNT2B、LRRC16A、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、GTF2IRD2B、ETS1、SLC5A1、又はTET2、或いはそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 遺伝子/遺伝子座は、ETS1、HIST1クラスター(全てのヒストンクラスター1遺伝子)、CDK6、LRRC16A、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 遺伝子/遺伝子座は、SEQ ID NO:1−SEQ ID NO:341のうち1つ以上を含む、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- IBD治療は、抗TNF治療、抗TL1A治療、結腸切除、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 疾病に関連付けられる遺伝子/遺伝子座を同定する方法であって、該方法は:
疾病のコホートのサンプルから遺伝子データを獲得する工程;
遺伝子データ上でGLS変換を行う工程であって、それにより遺伝子データの相関を失わせる、工程;
GLS変換された遺伝子データについて遺伝子に基づく分析を行なう工程;及び
疾病に関連付けられる遺伝子/遺伝子座を同定する工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 疾病は、IBD、CD、又はUC、或いはそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- コホートは、相関のある被験体又は家族被験体を含む、ことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 遺伝子データはSNP遺伝子型を含む、ことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- GLS変換を行う工程は、次の関数
- 遺伝子に基づく分析を行う工程は、独立している又は相関しない被験体の想定に基づいて、遺伝子に基づく試験を適用する工程を含む、ことを特徴とする請求項20に記載の方法。
- 遺伝子に基づく分析を行う工程は、C−アルファ、SKAT、SKAT−CommonRare、CMC、WSS、可変閾値、又は包括的アプローチ、或いはそれらの組み合わせを適用する工程を含む、ことを特徴とする請求項20に記載の方法。
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