JP2019513818A - 皮膚美白剤としてのマラセジン(malassezin)及びその類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2016年3月10日に出願された米国特許仮出願第62/306,468号の利益を主張するものである。その出願の全内容は参照により組み込まれる。
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つはメチルである)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10の少なくとも1つはメチルである)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、化粧品的または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、化粧品的または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つはメチルである)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10の少なくとも1つはメチルである)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
、
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
、
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
、
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する。
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、化粧品的または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む。
、
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、化粧品的または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む。
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
及び
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
及び
材料及び方法
Malasseziaによって産生される化合物の単離
マラセジンは、例えばWille et al.2001に概説される手順を使用して単離する。以下にそのプロトコルを簡潔に概説する。
Tween80(30mL)、シクロヘキシミド(0.5g)、クロラムフェニコール(0.05g)、寒天(20g)、及び1000mLの混合物にするのに十分な量の水からなる培地を滅菌し、滅菌濾過した0.3%L−トリプトファンを0.3g%の濃度で50℃にて混合する。10cmペトリ皿に10mLずつ注入し、0.1MのHClを使用してpHを5.5に調整する。
Malassezia furfurを上述の培地に綿棒で塗り付け、30℃で14日間培養する。ペトリ皿の内容物をピューレ状にし、酢酸エチルで12時間抽出する。抽出物をグラスウールで濾過し、蒸発乾固させ、メタノールに溶解する。次いで、この抽出物を、溶離液としてメタノールを用いるSephadex LH−20でのクロマトグラフィーによって分画する。トルエン:ギ酸エチル:ギ酸(10:5:3)を用いる分取薄層クロマトグラフィーによってさらに分離を行う。主要なゾーンを水と酢酸エチルに分配する。画分を対象の活性について分析する。HPLCによって対象の画分から化合物を単離する。
マラセジンは、Wille et al.2001に記載のプロトコルに従って合成する。マラセジンの化学的類似体は、新規の合成プロトコル、ならびにWinston−McPherson,et al.2014に記載されるプロトコルに従って合成する。
当業者に公知のスクリーニングプロトコルと新規スクリーニング方法を両方使用して、有効な皮膚美白化合物を評価する。例えば、後述の通りのチロシナーゼバイオアッセイによってマラセジン及びそれらの化学的類似体を評価する。この他に、アリール炭化水素受容体(AhR)結合アッセイなどの、インビトロでの細胞モデル及びインビボでの組織モデルの両方を含むスクリーニングプロトコルを利用する。
チロシナーゼバイオアッセイは、Wille et al.2001に記載される通りに実施する。簡潔には、L−DOPAをチロシナーゼ酵素と混合する。吸光度を1分間にわたって測定することによって、ドーパキノンの形成が示される。例えば、上で論じた画分を使用する場合、これらの画分をDMSOに溶解し、チロシナーゼ反応物に直接添加し、純粋なDMSOを対照とする。チロシナーゼ阻害活性を、対照と比較した吸光度の上昇の低減として測定する。
AhR結合アッセイは、例えば、Song,et al.,2002に記載されるプロトコルに従って実施する。簡潔には、ヒト及びマウスAhRを、例えば、TnT Quick−coupled Reticulocyte Lysate Systems反応(Promega,Madison,WI)を使用してインビトロで発現させる。受容体リガンド結合試験には、Karchner,et al.,1999に記載される通りのショ糖密度勾配沈降速度法を利用する。
本発明の化合物、組成物及び製剤はまた、当業者に公知のエトキシレゾルフィン−O−デエチラーゼ(EROD)アッセイ(Donato,et al.,1993;Whyte,et al.,2000;Wille et al.,2001)を使用して評価する。
候補化合物をメラノサイトでのアポトーシス誘導活性について評価する。ヒト表皮メラノサイトを、Human Melanocyte Growth Supplement(HMGS)を補充したMedium254(Thermo−Fisher Scientific,Waltham,MA)またはDermal Cell Basal Medium(ATCC,Manassas,VA)で培養する。ヒトメラノサイト増殖培地の追加成分には、インスリン(5μg/mL)、アスコルビン酸(50μg/mL)、L−グルタミン(6mM)、エピネフリン(1.0μM)、及び塩化カルシウム(0.2mM)が含まれ得るが、これらに限定されない。ヒトメラノサイト培養物は、5%CO2中37℃で維持した。
ヒト皮膚のマウス異種移植モデルは、当技術分野で公知のプロトコルに従って生成する。(Black,et al.,1985;Manning et al.,1973;Reed,et al.,1973;Plenat,et al.,1992;Scott et al.,1998;Otulakowski,et al.,1994)。マウス異種移植モデルを確立した後、これを本発明の化合物に曝露させ、対照と比較したときの色素沈着の変化を観察する。皮膚の色素沈着の変化を当業者に公知の様々な色素沈着スケールを使用して評価する。これらには、フィッツパトリック皮膚分類テスト及びTaylorの色素沈着過剰スケール(Taylor,et al.,2005)が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物、組成物及び製剤を、ヒトに、例えば、ヒトの皮膚に適用し、対照物質と比較する。皮膚の色素沈着の変化を、フィッツパトリック皮膚分類テスト及びTaylorの色素沈着過剰スケールを含めた(これらに限定されない)当業者に公知の様々な色素沈着スケールを使用して評価する。
マラセジン及びその類似体の生化学的標的
本発明の化合物及び組成物は、例えば、マラセジンに匹敵するチロシナーゼ阻害及びAhRアゴニスト活性を示すと予想される。本発明の化合物及び組成物は、例えば、マラセジンと比較して効力の高いチロシナーゼ阻害及び強力なAhRアゴニズムを示すと予想される。同様に、本発明の化合物及び組成物のあるものは、マラセジンより効果が低いチロシナーゼ阻害剤及びAhRアゴニストであると予想される。かかる化合物、組成物、及び製剤は、より効力の高い化合物と比較して、より好都合な毒性プロファイルを有することができる。
インビトロでの有効性
本発明の化合物及び組成物は、マラセジンと少なくとも同程度に高い効力でメラノサイトのアポトーシスを誘導し、メラノサイトの活性、メラニン産生、メラノソーム生合成及び/またはメラノソーム転送を調節すると予想される。また、本発明の化合物及び組成物のあるものは、これらの生物学的プロセスへの影響力がマラセジンより弱くなることが企図される。かかる化合物及び組成物は、より効力の高い種類と比較して、より好都合な毒性プロファイルを有することができる。
インビボでの有効性
本発明の化合物及び組成物は、皮膚の美白、及び色素沈着過剰障害によって引き起こされる色素沈着過剰の改善に対して、マラセジンと少なくとも同程度に有効であると予想される。さらに、本発明の化合物及び組成物は、例えば半減期及び吸収に関して、好都合な薬物動態プロファイルを示すと予想される。ある種の化合物は長い半減期を示す一方で、他の化合物は短い半減期を示すこととなる。同様に、ある種の化合物は異なる吸収プロファイルを示すと見込まれ、ある化合物は完全に吸収されるのに時間がかかり、他の化合物は完全に吸収される時間が短くなることとなる。
マラセジン及びマラセジン誘導体の合成
マラセジン(「CV−8684」)及びその環化誘導体であるインドロ[3,2−b]カルバゾール(「CV−8685」)は、図2Aに示すスキームに従って合成した。
2−ヨード−アニリン(25.0g、0.114mol)を含むテトラヒドロフラン(250mL)の0℃の溶液に、LiHMDS(251.0mL、THF中1M、0.251mol)を、内部温度を5℃未満に維持しながら、40分間にわたってゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後、無水BOC(27.0g、0.125mol)のTHF(50mL)中溶液を、内部温度を5℃未満に維持しながら、40分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。飽和NH4Cl(250mL)を添加して反応物をクエンチした。有機層を分離し、水(150mL)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで抽出し(2×150mL)、この層を分離した。酢酸エチル層を最初の有機層と合わせ、減圧濃縮すると、褐色油状物として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(0〜5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物1を淡黄色液体として得た(29.0g、80%)。
ヨウ化銅(0.95g、10%mol)及びPdCl2(PPh3)4(1.75g、5%mol)を、化合物1(16.0g、0.05mol)及びプロパルギルメチルエーテル(4.25g、0.06mol)を含む脱気したトリエチルアミン(200mL)の溶液に周囲温度で添加した。周囲温度で2時間にわたって撹拌した後、反応が完了した(10%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、反応混合物を水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物2を淡黄色液体として得た(13.0g、99%)。
オーブンで乾燥させたフラスコに、PtCl2(0.26g、0.001mol)、Na2CO3(1.6g、0.015mol)、インドール(2.32g、0.02mol)、及び化合物2(2.6g、0.01mol)を含むジオキサン(120mL)を添加した。このフラスコを窒素で脱気し、密封し、100℃に一晩加熱した。反応が完了した後(10%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、溶媒を減圧留去した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、反応混合物を水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物として得られた。
化合物3(3.8g、0.0109mol)を含む、メタノール(150mL)と水(50mL)との混合物の溶液に、炭酸カリウム(4.6g、0.0329mol)を周囲温度で添加した。得られた懸濁液を一晩加熱還流した。反応が完了した後(20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水及びブラインで洗浄し、次いで脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を減圧濃縮すると、褐色固体として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物4を橙色固体として得た(2.2g、81%)。
0℃、アルゴン下の乾燥済み100mL二口丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド(20mL)を添加した。内部温度を5℃未満に維持しながら、POCl3(0.75g、0.0048mol)を10分間にわたってゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後、内部温度を5℃未満に維持しながら、化合物4(1.0g、0.004mol)のジメチルホルムアミド(5mL)中溶液を10分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応が完了した後(20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)に注入し、1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機層を合わせ、水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色固体として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物マラセジン(CV−8684)を淡桃色固体として得た(0.82g、74%)。
濃塩酸(0.25mL)を、マラセジン(0.75g)のテトラヒドロフラン(120mL)中溶液に周囲温度で添加した。得られた混合物を、一晩加熱還流した。反応が完了した後(40%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過し、テトラヒドロフラン(20mL)で洗浄し、乾燥させると、インドロ[3,2−b]カルバゾール(CV−8685)の淡黄色固体(0.55g、78%)が得られた。
オーブンで乾燥させたフラスコに、PtCl2(1.0g、0.0038mol)、Na2CO3(6.1g、0.057mol)、6−メチルインドール(10.0g、0.076mol)、及び化合物2(10.0g、0.038mol)を含むジオキサン(250mL)を添加した。このフラスコを窒素で脱気し、密封し、100℃に一晩加熱した。反応が完了した後(10%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、溶媒を減圧留去した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、反応混合物を水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物5を淡褐色固体として得た(6.5g、47%)。
化合物5(6.5g、0.018mol)を含む、メタノール(150mL)と水(50mL)との混合物の溶液に、炭酸カリウム(7.4g、0.054mol)を周囲温度で添加した。得られた懸濁液を一晩加熱還流した。反応が完了した後(20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水及びブラインで洗浄し、次いで脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を減圧濃縮すると、褐色固体として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物6を橙色固体として得た(3.3g、72%)。
0℃、アルゴン下の乾燥済み100mL二口丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド(20mL)を添加した。内部温度を5℃未満に維持しながら、POCl3(0.6g、0.0038mol)を10分間にわたってゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後、内部温度を5℃未満に維持しながら、化合物6(1.0g、0.0038mol)のジメチルホルムアミド(5mL)中溶液を10分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応が完了した後(20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)に注入し、1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。有機層を合わせ、水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色固体として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物I(CV−8686)を淡桃色固体として得た(0.84g、75%)。
濃塩酸(0.3mL)を、化合物I(1.0g)のテトラヒドロフラン(125mL)中溶液に周囲温度で添加した。得られた混合物を、一晩加熱還流した。反応が完了した後(40%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を周囲温度まで冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過し、テトラヒドロフラン(20mL)で洗浄し、乾燥させると、化合物IV(CV−8687)の淡黄色固体が得られた(0.84g、89%)。
ヨウ化銅(0.53g、10%mol)及びPdCl2(PPh3)4(1.0g、5%mol)を、化合物1(9.0g、0.03mol)及び3−メトキシ−1−ブチン(2.8g、0.035mol)を含む脱気したトリエチルアミン(150mL)の溶液に周囲温度で添加した。周囲温度で2時間にわたって撹拌した後、反応が完了した(10%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、反応混合物を水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物7を淡黄色液体として得た(7.0g、90%)。
オーブンで乾燥させたフラスコに、PtCl2(0.68g、0.0025mol)、Na2CO3(4.0g、0.038mol)、インドール(6.0g、0.05mol)、及び化合物7(10.0g、0.025mol)を含むジオキサン(250mL)を添加した。このフラスコを窒素で脱気し、密封し、100℃に一晩加熱した。反応が完了した後(10%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、溶媒を減圧留去した。この反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、反応混合物を水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状物として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物8を淡褐色固体として得た(3.5g、77%)。
化合物8(3.3g、0.0091mol)を含む、メタノール(75mL)と水(25mL)との混合物の溶液に、炭酸カリウム(3.8g、0.027mol)を周囲温度で添加した。得られた懸濁液を、一晩加熱還流した。反応が完了した後(20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水及びブラインで洗浄し、次いで脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を減圧濃縮すると、褐色固体として得られた。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した。化合物9を橙色固体として得た(2.1g、88%)。
0℃、アルゴン下の乾燥済み100mL二口丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド(20mL)を添加した。内部温度を5℃未満に維持しながら、POCl3(0.76g、0.005mol)を10分間にわたってゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌した後、内部温度を5℃未満に維持しながら、化合物9(1.3g、0.005mol)のジメチルホルムアミド(5mL)中溶液を10分間にわたってゆっくりと添加した。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応が完了した後(20%酢酸エチル/ヘキサンを使用するTLCによってモニタリングした)、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150mL)に注入し、1時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧濃縮すると、褐色固体として得られた。この粗製化合物をクロロホルム(25mL)で結晶化した。化合物II(CV−8688)を淡桃色固体として得た(0.81g、53%)。
細胞形態
様々な処置後の典型的な細胞形態を、図5A〜5K、6A〜6K、7A〜7K、8A〜8K、9A〜9K、10A〜10K、11A〜11K、及び12A〜12Kに示す。細胞株は両方とも、100μMのCV−8684及びCV−8688、ならびにスタウロスポリンの6時間の処置によって、形態に有意な影響を受けた。CV−8685は100μMでWM115のみに影響を及ぼすことがわかった。
マラセジン及びマラセジン誘導体のアポトーシス誘導活性−予備アネキシンVアッセイ
材料及び試薬
アネキシンV−FITCアッセイキットはBeyotime Biotechnologyから購入し、RPMI1640培地及びダルベッコ改変イーグル培地(「DMEM」)はGibcoから購入し、ウシ胎仔血清(「FBS」)はInvitrogenから購入し、安定化抗菌抗真菌溶液(100×)はSigmaから購入し、0.25%トリプシン−EDTA(1×)、フェノールレッドはInvitrogenから購入した。
MeWo(ATCC(登録商標) HTB−65(商標))及びWM115(ATCC(登録商標) CRL−1675)細胞はATCC(Manassas,VA)から購入し、MeWoは10%FBS補充DMEMにて、WM115は10%FBS(10%FBS、1%安定化抗菌抗真菌溶液)補充RPMI1640にて維持した。
アポトーシスの中間段階では、ホスファチジルセリン(「PS」)は細胞膜の内葉から外葉に転送され、PSが細胞外環境に曝されるため、そこでPSを検出することができる。蛍光が強いアネキシンVコンジュゲートは、PSの外在化を試験するための迅速かつ信頼性の高い検出方法となる。
細胞播種のために、細胞を回収し、Countess(登録商標)セルカウンターを使用して細胞数を決定した。次いで、所望の密度まで細胞を培養液で希釈した。384ウェルプレート(Corning3712−透明底プレート)の必要数のウェルに、1ウェル当たり40μLの細胞懸濁液を添加した。最終細胞密度は6,000細胞/ウェルであった。プレーティング後、プレートを37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。
上の予備スクリーニングでは、CV−8688がMeWo細胞のアネキシンV染色を顕著に上昇させ、EC50は908.57nMであった。陽性対照であるスタウロスポリンは、いずれの細胞株でもアネキシンV染色を大幅に上昇させた。(図3A〜3M)。
マラセジン及びマラセジン誘導体のアポトーシス誘導活性−アネキシンVアッセイを使用した追加評価
試験概要
試験化合物がアポトーシスに及ぼす影響をさらに調査するために、MeWo及びWM115の両細胞で、アポトーシスの様々な段階を包含する多重読み取りを行った。細胞型は両方とも、3用量(100μM、10μM及び1μM)の試験化合物で処置した。スタウロスポリンは、陽性対照として使用した。所望の処置期間(6、24、48または72時間)後、試験化合物に曝露した後のアネキシンV結合を示す細胞の百分率を測定することによってアポトーシスを評価した。評価した試験化合物は、CV−8684、CV−8685及びCV−8688であった。
細胞播種は、次の点を除いて上で論じた通り実施した。最終細胞密度は、6時間及び24時間で検出する場合は4,000細胞/ウェルであったのに対し、48時間及び72時間で検出する場合は2,000細胞/ウェルを使用した。各時点で、384ウェル透明底プレート(Corning3712)及び白底プレート(Corning3570)を準備した。上で論じた通りにプレートをインキュベートした。
CV−8684は、6時間の処置後、最も高い試験濃度でMeWo及びWM115の両細胞にアポトーシスを誘導した。CV−8685は、24時間の処置でWM115に対して誘導効果を示したのに対して、両方の細胞型にアポトーシスを誘発するには48時間かかることがわかった。最後に、CV−8688は、6時間以内の処置で両方の細胞型に用量依存的に誘導効果を示した。(図4A〜4L)。
マラセジン及びマラセジン誘導体への曝露後の細胞生存率−CellTiter−Glo(登録商標)アッセイ
アッセイの手順
CellTiter−Glo(登録商標)2.0アッセイはPromegaから購入した。細胞播種、化合物ソースプレートの調製、及び試験化合物への細胞の曝露は、実施例8に記載した通りに実施した。
CV−8684は、両方の被験細胞株の細胞生存率に用量依存的な阻害を示したが、その阻害効果は、MeWo細胞の方に効力が高いことがわかった。CV−8685は、24時間の処置後にのみ、WM115の細胞生存率に用量依存的な阻害効果を示した。CV−8688は、両細胞型の生存性を用量依存的に阻害した。陽性対照であるスタウロスポリンは、24時間の処置後、両細胞株の細胞生存率に100%の阻害を発揮した。(図13A〜13K)。
マラセジン及びマラセジン誘導体の細胞毒性−乳酸脱水素酵素放出アッセイ
試験概要
LDHアッセイは、損傷細胞から培地中へ放出された乳酸脱水素酵素(「LDH」)を、細胞毒性及び細胞崩壊のバイオマーカーとして定量的に測定する。
CytoTox−ONE(商標)Homogenous Membrane Integrity AssayをPromegaから購入した。細胞播種、化合物ソースプレートの調製、及び試験化合物への細胞の曝露は、実施例8に記載した通りに実施した。
CV−8684は、72時間のインキュベーション後、いずれの細胞株にも有意な放出を誘導しなかった。CV−8685は、24時間の処置後、WM115細胞からのLDH放出に対し用量依存的な誘導効果を示したが、MeWo細胞に対しては誘導効果を示さなかった。CV−8688は最も高い試験濃度でLDH放出を誘導した。(図14A〜14L)。
マラセジン及びマラセジン誘導体のアリール炭化水素受容体活性化能
アッセイの手順
HepG2−AhR−Luc細胞はPharmaronから購入し、One−GloルシフェラーゼアッセイシステムはPromegaから購入し、DMEMはHycloneから購入し、ペニシリン/ストレプトマイシンはSolabioから購入した。
AhR−ルシフェラーゼアッセイの結果を図15A〜15Fに示す。
MelanoDerm(商標)アッセイ
試験概要
この試験の目的は、後続試験の用量選択のために、MelanoDerm(商標)Skin Modelに対する被験物の潜在的な皮膚刺激性を反復曝露後に評価することである。毒性は、被験物で処置した組織におけるMTT(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)の、陰性/溶媒対照で処置した組織と比較した相対的な変換率を測定することによって決定する。
MelanoDerm(商標)Maintenance Medium(EPI−100−LLMM)及びMelanoDerm(商標)Skin Model(MEL−300−A)は、Mat Tek Corporationによって供給された。1%コウジ酸(滅菌脱イオン水中に調製されたもの)及びMTT(3−[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)は、Sigmaによって供給された。2mMのL−グルタミンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(MTT添加培地)は、Quality Biologicalによって供給された。イソプロパノールは、Aldrichによって供給された。Ca++及びMg++を含まない滅菌ダルベッコリン酸緩衝食塩水(CMF−DPBS)は、Invitrogenによって供給された(または同等のもの)。滅菌脱イオン水は、Quality Biologicalによって供給された(または同等のもの)。DMSOは、CiVenti Chemによって供給された。
被験物は、一般に、無希釈で検査するか、またはスポンサーの指示通りに検査する(プロトコル添付書1を参照されたい)。10マイクロリットル(10μL)または25μLの各被験物を、組織上に直接、上部表面を覆うように適用する。被験物の性質(液体、ゲル、クリーム、フォームなど)に応じて、被験物を組織の表面上に広げることができる投与装置、メッシュまたは他の補助具の使用が必要な場合があり得る。
補正した被験物曝露OD550=被験物曝露OD550−ブランク平均OD550
各被験物KCの純OD550=被験物KCの生OD550−陰性対照KCの生OD550
最終補正OD550=補正被験物OD550(生存)−純OD550被験物(KC)
生存率(%)=[(被験物または陽性対照の最終補正OD550)/(陰性対照の補正平均OD550)]×100
MelanoDerm(商標)アッセイの結果を図16A〜16Kに示す。マラセジン、化合物I、及び化合物IIで処置した組織から、実験の7日目での色素沈着の低減が実証された。図17A〜17Kは、例示処置に曝露したMelanoDerm(商標)試料の15倍の倍率の画像を示す。
ゼブラフィッシュアッセイ
アッセイの手順
化合物:化合物は、試験依頼者(Study Sponsor)によって、水/PBSまたはDMSO中で最大可溶性濃度のマスターストック(MS)溶液として提供される。
化合物IIに曝露したゼブラフィッシュについての視覚的評価の結果を図18A〜18F及び19A〜19Fに示す。試験の視覚的評価部分からの結果を総括した表を図20に示す。
DMSO及び細胞培養液中でのマラセジン及びマラセジン誘導体の安定性
被験化合物をDMSO及び培養液中100μMで調製した。この溶液を室温で2時間インキュベートし、LC−MSを使用して分析した。ピーク面積を使用して、溶媒中に残存する化合物を評価した。
LC−MSの結果を図23A〜23Jに示す。この結果から、2時間のインキュベーションの後に化合物が培養液中で安定であることが示される。
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(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)、あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を被験体に接触させることを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つはメチルである)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物。
(項目2)
及び
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10の少なくとも1つはメチルである)
あるいはその結晶形態、水和物、または化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物。
(項目4)
次式である、項目3に記載の化合物:
(項目5)
式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
皮膚を美白するための化合物。
(項目6)
からなる群から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
皮膚を美白するための化合物。
(項目8)
から成る群から選択される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
メラノサイトのアポトーシスを誘導するための化合物。
(項目10)
からなる群から選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
メラノサイトのアポトーシスを誘導するための化合物。
(項目12)
からなる群から選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
アリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための化合物。
(項目14)
からなる群から選択される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
アリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための化合物。
(項目16)
からなる群から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、
化粧品または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む、組成物。
(項目18)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目17に記載の組成物。
(項目19)
式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、
化粧品または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む、組成物。
(項目20)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目19に記載の組成物。
(項目21)
被験体において皮膚を美白するための方法であって、式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。
(項目22)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
被験体において皮膚を美白するための方法であって、式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。
(項目24)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
被験体においてメラノサイトのアポトーシスを誘導するための方法であって、式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。
(項目26)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
被験体においてメラノサイトのアポトーシスを誘導するための方法であって、式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。
(項目28)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
被験体においてアリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための方法であって、式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。
(項目30)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目29に記載の方法。
(項目31)
被験体においてアリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための方法であって、式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。
(項目32)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目31に記載の方法。
Claims (32)
- 式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11の少なくとも1つはメチルである)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物。 -
及び
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択され、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10の少なくとも1つはメチルである)
あるいはその結晶形態、水和物、または化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物。 - 次式である、請求項3に記載の化合物:
- 式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
皮膚を美白するための化合物。 -
からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
皮膚を美白するための化合物。 -
から成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。 - 式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
メラノサイトのアポトーシスを誘導するための化合物。 -
からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。 - 式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
メラノサイトのアポトーシスを誘導するための化合物。 -
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。 - 式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
アリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための化合物。 -
からなる群から選択される、請求項13に記載の化合物。 - 式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する、
アリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための化合物。 -
からなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。 - 式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、
化粧品または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む、組成物。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。 - 式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物と、
化粧品または薬学的に許容されるビヒクル、希釈剤、または担体とを含む、組成物。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。 - 被験体において皮膚を美白するための方法であって、式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。 - 被験体において皮膚を美白するための方法であって、式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。 - 被験体においてメラノサイトのアポトーシスを誘導するための方法であって、式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。 - 被験体においてメラノサイトのアポトーシスを誘導するための方法であって、式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。 - 被験体においてアリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための方法であって、式(II):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。 - 被験体においてアリール炭化水素受容体(AhR)をアゴナイズするための方法であって、式(III):
(式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、及びR10は独立に、水素及びメチルからなる群から選択される)
あるいはその結晶形、水和物、または化粧品的もしくは薬学的に許容される塩の構造を有する化合物を前記被験体に接触させることを含む、方法。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
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