JP2019508694A - 腎疾患及び歯周疾患を検出及び診断するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照により全体が本明細書に援用される2016年3月2日に出願された米国出願番号第62/302,299号の利益を主張する。
本文書は、EFS−Webを介して電子形式で提出された配列表の電子テキストファイルを参照により援用する。本テキストファイルは「16−179−WO_ST25.final.txt」という名称で7.10KBであり、2017年3月2日に作成された。
・ ステージ2 軽度CKD(GFR=60−89mL/分)
・ ステージ3A 中程度CKD(GFR=45−59mL/分)
・ ステージ3B 中程度CKD(GFR=30−44mL/分)
・ ステージ4 重度CKD(GFR=15−29mL/分)
・ ステージ5 末期CKD(GFR<15mL/分)
本明細書に記載の方法は、ヒトのステージ1、2、3A、3B、4、または5のCKDにおける急性腎障害または活動性腎障害を検出することができる。一実施形態では、当該方法は、クレアチニンアッセイまたはGFR値がステージ1、2、3A、3B、4、または5のCKDにおける急性腎障害または活動性腎障害を検出し得る前に、ヒトにおけるステージ1、2、3A、3B、4、または5のCKDにおける急性腎障害または活動性腎障害を検出することができる。
シスタチンA及びBは、シスタチンスーパーファミリーのファミリー1のメンバーであり、サイズが11kDaと比較的低分子のタンパク質である。ヒトにおいては、これらのタンパク質は単量体であり、サイズは約11kDaである。これらはグリコシル化されず、他のシスタチンスーパーファミリーに見られるジスルフィド架橋を有しない。また、シグナル配列も欠如しているため、概してある細胞に限定された細胞内タンパク質である。Ochieng及びChaudhuri、J Health Care Poor Underserved 2010、21(1補遺):51を参照。いくらかの量のシスタチンBは細胞外液に存在し、これはヒトの尿から精製されたものである。Abrahamson他、J Biol Chem 1986、261:11282−11289を参照。シスタチンBは、リソソームシステインプロテイナーゼ、カテプシンファミリーのメンバー、具体的にはカテプシンB、H、及びLを阻害することが示されている。Green他、Biochem J 1984 218:939;D’Amico他、J Transl Med 2014、12:350;Jarvinen及びRinne、Biochim Biophys Acta 1982、708:210−217を参照。
QVKAQLEERENKKYTTFKAVTFRSQVVAGTPYFIKVQVDDDEFVHLRVFQSLPHENKPLALSSYQTNKAKHDELAYF(配列番号1)
MMCGAPSASQPATADTQAIAD(配列番号2)
MMCGAPSASQPATADTQAIADQVKAQLEERENKKYTTFKAVTFRSQVVAGTXYFIKVQVDDDEFVHLRVFQSLPHENKPLALSSYQTNKAKHDELAYF(配列番号3)(Xは任意のアミノ酸とすることができる、またはXはPもしくはNとすることができる)
QTNKAKHDELAYF(配列番号4)シスタチンB C末端「ペプチド9」
CGAPSASQPATADTQAIA(配列番号5)シスタチンB N末端「ペプチド3−20」
CGAPSASQ(配列番号6)シスタチンB N末端「ペプチド3−10」
CAIADQVKA(配列番号7)シスタチンB N末端「ペプチド18−25」
FQSLPHENKPLALSS(配列番号8)シスタチンB「ペプチド2」
SQVVAGTPYFIKVQVDDD(配列番号9)シスタチンB「ペプチド1」
KHDELAYF(配列番号10)
MMCGAPSASQPATADTQAIADQVKAQLEE(配列番号11)
AIADQVKA(配列番号12)
SQVVAGTNYFIKVQVDDD(配列番号13)
一実施形態には、本明細書で開示されるポリペプチドのうちの1つ以上をコードする単離ポリヌクレオチドが含まれる。本発明のポリヌクレオチドは全ゲノム未満を含有し、1本鎖または2本鎖の核酸であり得る。ポリヌクレオチドは、RNA、DNA、cDNA、ゲノムDNA、化学合成RNAもしくはDNA、またはその組合せとすることができる。ポリヌクレオチドは、他の構成要素、例えばタンパク質、脂質、及び他のポリヌクレオチドを含まずに精製することができる。例えば、ポリヌクレオチドは、50%、75%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%精製することができる。本発明の一実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号1−27に示されるポリペプチドまたはその断片をコードする。
抗体には、本明細書に記載のシスタチンBポリペプチド、本明細書に記載のバリアントシスタチンBポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体分子が含まれる。抗体は、複数のポリペプチドに特異的に結合することができる。「抗体」という用語は、インタクトな抗体、または抗原結合においてインタクトな抗体と競合するその抗原結合部分もしくは断片を指す。また、「抗体」という用語は、1つ以上のシスタチンBポリペプチド(例えば、配列番号1−27)に特異的に結合する、任意のタイプの抗体分子または特定の結合分子も含む。抗体は、天然に存在するものであっても、天然に存在しない、合成の、または遺伝子操作されたものであってもよい。本明細書において、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などという用語は、シスタチンBポリペプチド(例えば、配列番号1−27)に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在する、酵素的に取得可能な、合成の、または遺伝子操作された任意のポリペプチド、糖タンパク質、または免疫グロブリンを含む。
「特異的に結合する(specifically binds)」、「特異的に結合する(specifically bind)」、または「〜に特異的な」とは、第1の抗原、例えば配列番号1−27のポリペプチドが、他の非特異的な分子よりも高いアフィニティーで本明細書に記載の抗体を認識し結合することを意味する。また、「特異的に結合する(specifically binds)」、「特異的に結合する(specifically bind)」、または「〜に特異的な」は、第1の抗体、例えば配列番号1−27に対し産生した抗体が、他の非特異的な分子よりも高いアフィニティーで配列番号1−27を認識し結合することも意味する。非特異的分子とは、第1の抗原と共通のエピトープを共有しない抗原である。特異的結合は、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射免疫測定法(RIA)、免疫比濁法、粒子増強免疫比濁法、またはウェスタンブロットアッセイを用いて、当技術分野で周知の方法論を用いて試験することができる。
一実施形態では、試料中のシスタチンBポリペプチドを検出する方法であって、試料と、配列番号1−27に特異的な1つ以上の抗体とを、シスタチンBポリペプチドと配列番号1−27に特異的な1つ以上の抗体との複合体の形成に適した条件下で接触させることを含む方法が提供される。シスタチンBポリペプチドと配列番号1−27に特異的な1つ以上の抗体との複合体が検出される。
一実施形態では、対象における腎疾患を診断する方法が提供される。当該方法は、対象からの試料中のシスタチンBポリペプチドの量を決定することであって、シスタチンBポリペプチドの量が配列番号1−27に特異的に結合する1つ以上の抗体を用いて決定される、決定することを含む。試料中のシスタチンBポリペプチドの量を対照試料または対照基準と比較し、試料中のシスタチンBポリペプチドレベルが対照試料または対照基準に比べて高いことが腎疾患の徴候となる。
ある特定の実施形態では、対象における疾患状態を治療する方法が提供される。当該方法は、対象からの試料中のシスタチンBポリペプチドの量を、番号1−13に特異的な1つ以上の抗体を用いて決定するための分析の結果を提供する試験を要求することを含む。試料が含有するシスタチンBポリペプチドの量が疾患状態に対する対照試料または対照基準に比べて高い場合に、対象に疾患状態に対する治療が投与される。
一実施形態では、本明細書に記載の方法を実施するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、当該キットは、配列番号1−27を含む1つまたは複数のポリペプチドに特異的な1つまたは複数の抗体を含む。任意選択により、ある特定の実施形態では、使用説明書に加えて、例えばサンドイッチアッセイで有用な二次抗体を含むことができる。特徴的な標識抗体、さらに抗体の標識用の試薬もキットに存在し得る。
実施例1:イヌCys Bのタンパク質配列
かつて、イヌCys Bは配列番号1に示すような77aaのタンパク質配列を有すると考えられていた。
QVKAQLEERENKKYTTFKAVTFRSQVVAGTPYFIKVQVDDDEFVHLRVFQSLPHENKPLALSSYQTNKAKHDELAYF(配列番号1)
しかし、この考えは正しくない。MDCK細胞株をコンフルエントに増殖させ、付着した細胞を採取し、界面活性剤を含有する生理学的緩衝液に溶解した。溶解後、細胞を10000rpmで30分間スピンして、細胞細片をペレット状にした。上清を尿特異性イヌシスタチンBの供給源に使用した。上清を使用して、イヌCys Bの欠損した21aa N末端をトリプシン消化及びLC−MS同定を用いて配列決定した。
MMCGAPSASQPATADTQAIAD(配列番号2)
したがって、イヌCys B(FL−Cys B)の完全なアミノ酸配列を以下のように決定した。
MMCGAPSASQPATADTQAIADQVKAQLEERENKKYTTFKAVTFRSQVVAGTNYFIKVQVDDDEFVHLRVFQSLPHENKPLALSSYQTNKAKHDELAYF(配列番号3)
A. 組み換えタンパク質に対する抗体産生
ウサギにおける標準的な方法論に従って、免疫原として配列番号1及び配列番号3の組換えタンパク質を使用することにより、ポリクローナル抗体を生成した。したがって、各抗体は、ELISAアッセイでそれぞれの組換え免疫原に特異的に結合するように産生した。
イヌシスタチンBに由来する以下のペプチドをKLHに結合した。結合体を、ウサギの抗体生成用の免疫原として使用した。
シスタチンB N末端「ペプチド3−20」 CGAPSASQPATADTQAIA(配列番号5)
シスタチンB N末端「ペプチド3−10」 CGAPSASQ(配列番号6)
シスタチンB N末端「ペプチド18−25」 CAIADQVKA(配列番号7)
シスタチンB「ペプチド2」FQSLPHENKPLALSS(配列番号8)
シスタチンB「ペプチド1」SQVVAGTPYFIKVQVDDD(配列番号9)
シスタチンB ELISAを以下のように開発した。
固相及び捕捉抗体:
96ウェル4BXマイクロタイタープレートを、10ug/mlのアフィニティー精製ウサギ抗ペプチド9で終夜4℃にてコーティングする。プレートを、0.05%のTWEEN(登録商標)(ポリソルベート)20を含有する1×PBS、pH7.4で3回洗浄する。次にプレートを、1%のBSAを含有する1×PBS、pH7.4で2時間ブロックする。上述のように洗浄した後、プレートを37℃、真空下で4時間乾燥させる。次にプレートを乾燥状態で4℃にて保管する。
全長組換えシスタチンB(rFL−Cys B)(配列番号3)で免疫化したマウスから、7つのモノクローナル抗体を生成した。rFL Cys Bに対する結合パフォーマンスに基づいて1つのクローン(3H4)を選択し、プロテインGを用いて精製し、1.0mgの精製された抗体をSMCC法を用いてホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)で標識し、脱塩して過剰なHRPを除去した。標識抗体を滴定し、0.25−2.0ug/mlをELISAアッセイで使用した。
シスタチンBは細胞内タンパク質であり、概して高濃度で自由に循環することはない。このことは、負荷のかかったイヌ腎臓細胞から採集した上清中にタンパク質が見いだされなかったという事実によってさらに確認された。ただし、シスタチンBは破壊されたイヌ腎臓細胞から精製された。そのため、血清中で検出される任意のシスタチンBは、この破壊や細胞死に起因する可能性がある。活動性腎障害において、近位尿細管内の上皮細胞のアポトーシス及びネクローシスは、血清及び尿中のシスタチンB増加をもたらす可能性がある(図1)。
上述のようにシスタチンB ELISAアッセイを用いてイヌの尿におけるシスタチンBレベルを決定した。これを表6に示す。
コットンスワブを使用して、歯科検査を受けたイヌの歯肉の試料採取を行った。このイヌは、歯肉炎、歯肉疾患、さらに重度のう歯を示した。スワブをプラスチック試験管の中に入れ、使用時まで4度で保管した。スワブを30分間室温に平衡化し、次に界面活性剤を含有するシスタチンBアッセイ緩衝液0.5mlに30分間入れた。スワブを取り出し、上述のシスタチンBアッセイで使用した。試料なしの対照スワブをバックグラウンドシグナルの決定に使用した。対照スワブは、検出限界(LOD)を下回り平均ODが0.04であった。一方、広範な歯科手順を受けたイヌからのスワブのODは1.04であった。これにより、シグナル対ノイズS/N比は26となる。下の表7を参照。
96ウェル4BXマイクロタイタープレートを5μg/mlのアフィニティー精製ウサギ抗ペプチド9で、終夜4℃にてコーティングした。プレートを、pH7.4、0.05%のTWEEN(登録商標)(ポリソルベート)20を含有する1×PBSで3回洗浄する。次にプレートを、1%のBSAを含有する1×PBS、pH7.4で2時間ブロックした。上述のように洗浄した後、プレートを37℃、真空下で4時間乾燥させる。次にプレートを乾燥状態で4℃にて保管する。
この実施例では、抗イヌCys B抗体を用いてヒトCys Bを検出するためのELISAの構築を実証する。組換えヒトシスタチンB(rH FL Cys B)タンパク質(配列番号14)をGenscript,USAから入手した。
>sp|P04080|CYTB_ヒトCystatin−B OS=ホモサピエンス GN=CSTB PE=1 SV=2
MMCGAPSATQPATAETQHIADQVRSQLEEKENKKFPVFKAVSFKSQVVAGTNYFIKVHVG
DEDFVHLRVFQSLPHENKPLTLSNYQTNKAKHDELTYF [配列番号:14]
イヌ及びネコからの尿試料を、地元の動物病院で2年のタイムフレームにわたり採取した。尿を分取し、使用時まで凍結した。実施例3に記載のELISAアッセイを用いて、凍結した尿試料のシスタチンBを測定した。獣医診察において、CKDを示唆する血清クレアチニンまたはSDMAレベル、尿路結石または尿路感染症の病歴または症状などの腎障害の徴候を有しない健康な動物から、参照範囲を確立した。したがって、合計280匹の健康なイヌ及び42匹の健康なネコを使用し、各種について+3標準偏差(Std Dev)を用いて257ng/mlの参照範囲を決定した。図6を参照。そのため、正常で健康な範囲は、約0ng/mlから約257ng/ml(例えば、約0、5、10、20、50、75、100から約200、210、225、250,または257ng/ml)とする。257ng/mlを上回る値(例えば、約257、260、270、280、290、300ng/ml及びそれ以上)は、腎疾患の徴候とする。
臨床的に確認されたAKIを有するイヌ及び健康なイヌからの25のマッチした尿及び血清の試料をシスタチンB ELISA(実施例5)にかけた。AKI患畜の病因には、例えば腎毒性薬物、ヘビ咬傷、日射病、エチレングリコールの曝露、及び感染症が含まれた。図7A−B及び表12−13に示すように、AKIと診断された患畜における尿中及び血清シスタチンBレベルは、健康なイヌ及びCKD患畜に比べて顕著に増加した。
動物の泌尿器系において最も感染性の高い疾患は、好気性細菌の感染症である。一般的な生物としては、大腸菌、ブドウ球菌、腸球菌、及び連鎖球菌が挙げられる。一般的ではないが感染症の原因となる生物としては、クレブシエラ、プロテウス、及びシュードモナスが挙げられる。マイコプラズマは尿路感染症の原因としてはまれであり、通常は細菌との同時感染として見いだされる。レプトスピラ症は世界中で見られる人畜共通感染症であり、その原因となるのは、腎臓や他の多くの臓器に感染する糸状のレプトスピラ細菌である。リケッチア症(リケッチア症(rickettsioses))及び関連疾患(アナプラズマ症、エーリキア症、Q熱、ツツガムシ病)の原因は、グラム陰性の偏性細胞内球桿菌である。マダニ媒介疾患であるバベシアも腎疾患に関与している。
それぞれ尿路感染症(UTI)と臨床的に確認された10匹のイヌからの尿試料及び10匹の健康なコホートをシスタチンBアッセイにかけた。UTIは、陽性培養物及び臨床検査によって確認した。UTIからの干渉は、既知のAKIマーカーの特異性に対し大きな問題となっている。図8は、シスタチンBレベルが健康な患畜と尿路感染症患畜との間で顕著な差を示さなかったことを実証するものである。そのため、シスタチンBマーカーは、AKI及びUTIの識別に使用することができる。
腎疾患と診断された4匹のネコ及び健康な3匹のネコからの尿試料を地元の動物病院から入手し、これらをシスタチンBアッセイにかけた。尿疾患を有する4匹のネコそれぞれにおける尿中シスタチンB濃度は、参照範囲の257ng/mlを上回った。健康な3匹のネコそれぞれにおける尿中シスタチンB濃度は、参照範囲内であった。表15を参照。シスタチンBは、ネコにおける腎疾患のマーカーとなる。
2頭のヒツジを使用して、配列番号4に対するヒツジポリクローナル抗体を生成した。ペプチドをKLHに結合し、フロイント完全アジュバントに乳化させた。標準的な200日プロトコルを使用した。ヒツジ血清における抗体応答をウサギ血清のものと比較した。免疫化プロトコルの初期段階であったにもかかわらず、ヒツジに同様の力価が見られた。ヒツジ内で産生した抗体は、Cys Bポリペプチドの検出に使用することができる。
ステージ4のCKDと診断されたヒト患者から尿を採取した。尿を段階希釈し、シスタチンB尿ELISAにかけた。2つの抗シスタチンBモノクローナル抗体(3H4(実施例2及び3参照)及び9A10(実施例6参照))を比較した。図9に示すように、ヒト尿試料は、イヌAKI試料よりも高レベルのシスタチンBを生成し、またイヌ陰性対照よりも高レベルであった。さらに、異なる抗シスタチンBモノクローナル抗体は、おそらくはエピトープの結合有効性に起因して、異なる応答を示した。そのため、CKDを含めた腎疾患は、ヒトにおいて、シスタチンBに特異的な抗体を用いて診断することができる。
Claims (27)
- 試料中のシスタチンBポリペプチドを検出する方法であって、前記試料と、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体とを、前記シスタチンBポリペプチドと配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する前記1つ以上の抗体との複合体の形成に適した条件下で接触させること、及びシスタチンBポリペプチドと、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する前記1つ以上の抗体との前記複合体を検出すること、を含む方法。
- 対象における腎疾患を診断する方法であって、
(a) 前記対象からの試料中のシスタチンBポリペプチドの量を決定することであって、シスタチンBポリペプチドの量が配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体を用いて決定される、決定すること、及び
(b) 前記試料中の前記シスタチンBポリペプチドの量を対照試料または対照基準と比較することであって、前記試料中のシスタチンBポリペプチドレベルが前記対照試料または対照基準に比べて高いことが腎疾患の徴候となる、比較すること、によって診断する方法。 - 対象における腎疾患を治療する方法であって、前記対象からの試料中の前記シスタチンBポリペプチドの量を、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体を用いて決定するための分析の結果を提供する試験を要求すること、及び前記試料が含有するシスタチンBポリペプチドの量が前記腎疾患に対する対照試料または対照基準に比べて高い場合に、前記対象に腎機能低下に対する治療を投与すること、を含む方法。
- 対象における歯周疾患を診断する方法であって、
(a) 前記対象からの試料中のシスタチンBポリペプチドの量を決定することであって、シスタチンBポリペプチドの量が配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体を用いて決定される、決定すること、及び
(b) 前記試料中の前記シスタチンBポリペプチドの量を対照試料または対照基準と比較することであって、前記試料中のシスタチンBポリペプチドレベルが前記対照試料または対照基準に比べて高いことが前記対象における歯周疾患の徴候となる、比較すること、によって診断する方法。 - 上部尿路感染症と下部尿路感染症とを識別する方法であって、
(a) 前記対象からの試料中のシスタチンBポリペプチドの量を決定することであって、前記シスタチンBポリペプチドの量が配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体を用いて決定される、決定すること、及び
(b) 前記試料中の前記シスタチンBポリペプチドの量を対照試料または対照基準と比較することであって、前記試料中のシスタチンBポリペプチドレベルが前記対照試料または対照基準に比べて高いことが前記対象における上部尿路感染症の徴候となる、比較すること、によって識別する方法。 - 急性腎障害と下部尿路感染症とを識別する方法であって、
(a) 前記対象からの試料中のシスタチンBポリペプチドの量を決定することであって、前記シスタチンBポリペプチドの量が配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体を用いて決定される、決定すること、及び
(b) 前記試料中の前記シスタチンBポリペプチドの量を対照試料または対照基準と比較することであって、前記試料中のシスタチンBポリペプチドレベルが前記対照試料または対照基準に比べて高いことが前記対象における急性腎障害の徴候となる、比較すること、によって識別する方法。 - 前記腎疾患の原因が、慢性腎疾患患者における急性腎障害もしくは活動性腎障害、進行性慢性腎疾患、急性腎障害、活動性腎障害、または細菌感染である、請求項2または3に記載の方法。
- 前記腎疾患の原因ががんではない、請求項2または3に記載の方法。
- 前記細菌感染の原因が、アナプラズマ種、エーリキア種、レプトスピラ種、エシェリキア種、またはボレリア種である、請求項7に記載の方法。
- 前記シスタチンBポリペプチドの量が、シスタチンBポリペプチドと、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなるまたはより多くのポリペプチドに特異的に結合する前記1つ以上の抗体との複合体を検出することによって決定される、請求項1、2、3、4、5、または6に記載の方法。
- 前記抗体が固体担体に固定されている、請求項1、2、3、4、5、または6のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体が1つ以上の標識に結合している、請求項1、2、3、4、5、または6のいずれかに記載の方法。
- シスタチンBポリペプチドと、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27の1つ以上のポリペプチドに対し特異的な1つ以上の抗体との前記複合体を、指示薬に接触させることをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記1つ以上の抗体が、配列番号5、6、7、11、または13からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する、請求項1、2、3、4、5、または6のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が非ヒト動物である、請求項1、2、3、4、5、または6のいずれかに記載の方法。
- 前記試料が血液、血清、血漿、または尿である、請求項1、2、3、5、または6のいずれかに記載の方法。
- 前記試料が唾液、プラーク、歯肉溝液、歯肉生検、または舌スワブである、請求項4に記載の方法。
- 前記シスタチンBポリペプチドまたはシスタチンBポリペプチドの量が、免疫測定法、競合的免疫測定法、サンドイッチ免疫測定法、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、免疫比濁法、粒子増強免疫比濁法、放射免疫測定法(RIA)、またはウェスタンブロットアッセイによって決定または検出される、請求項1、2、3、4、5、または6のいずれかに記載の方法。
- 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する、単離抗体。
- 配列番号4、5、6、7、8、9、11、または13からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する、請求項19に記載の単離抗体。
- 前記単離抗体が、
(a) 凍結乾燥、粉末化、もしくは乾燥されている、
(b) 標識に結合している、
(c) 固体担体に固定されている、
(d) 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、もしくは27からなるポリペプチドに特異的に結合している、または、
(e) 固体担体に固定され、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、もしくは27に示されるポリペプチドに特異的に結合している、請求項19に記載の単離抗体。 - 腎疾患、慢性腎疾患患者における急性腎障害もしくは活動性腎障害、急性腎障害、活動性腎障害、進行性慢性腎疾患、上部尿路感染症、または歯周疾患を診断するためのキットであって、
(a) 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体、及び
(b) 前記1つ以上の抗体が対象の試料中に存在するシスタチンBポリペプチドに結合するのを促進する1つ以上の試薬を含む、キット。 - 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる、1つ以上の単離ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、
(a) 凍結乾燥、粉末化、もしくは乾燥されている、
(b) 標識に結合している、
(c) 固体担体に固定されている、
(d) 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27に示される1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の抗体に特異的に結合する、請求項23に記載の1つ以上の単離ポリペプチド。 - 哺乳類対象における腎疾患を診断する方法であって、
(a) 前記対象からの試料中のシスタチンBポリペプチドの量を決定すること、及び
(b) 前記試料中の前記シスタチンBポリペプチドの量を対照試料または対照基準と比較することであって、前記試料中のシスタチンBポリペプチドレベルが前記対照試料または対照基準に比べて高いことが腎疾患の徴候となる、比較すること、によって診断する方法。 - 免疫複合体であって、(i)配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、または27からなる1つ以上のポリペプチドに特異的に結合する1つ以上の単離抗体、及び(ii)前記1つ以上の単離抗体に特異的に結合している1つ以上のポリペプチドを含む、免疫複合体。
- 固体担体に固定されている、請求項26に記載の免疫複合体。
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