JP2019508458A - 重症市中肺炎の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
下位基準 a
30呼吸/分以上の呼吸数b
250以下のPaO2/FiO2比b
多葉性浸潤
錯乱/見当識喪失
尿毒(20 mg/dL以上のBUNレベル)
白血球減少症c(4000細胞/mm3未満のWBC数)
血小板減少症(100,000細胞/mm3未満の血小板数)
低体温(36℃未満の深部温度)
積極的な流体蘇生を必要とする低血圧
主要基準
侵襲性機械的換気
昇圧剤を必要とする敗血症性ショック
上記文中の略語:
BUN、血中尿素窒素;PaO2/FiO2、動脈血酸素分圧/吸入酸素濃度;WBC、白血球。
a 考慮すべき他の基準としては、低血糖(非糖尿病性患者)、急性アルコール中毒/アルコール性禁断症、低ナトリウム血症、原因不明代謝性アシドーシスまたは乳酸塩レベル上昇、肝硬変および無脾症が挙げられる。
b 非侵襲的換気の必要性は、30呼吸/分超の呼吸数または250未満のPaO2/FiO2比と置き換わり得る。
c 感染症単独の結果として。
1)侵襲性機械的換気を必要とするかまたは昇圧剤での処置を必要とする、特に気管内換気または気管切開による換気を必要とする、とりわけ気管内換気を必要とする
2)肺炎について抗生物質処置を受けている患者
3)患者は肺炎の徴候および症状を有しなければならない。特に、以下の兆候の少なくとも1つ:咳の発生または増加;膿性痰の産生または痰の特性の変化;呼吸困難または頻呼吸(呼吸数>20呼吸/分);胸膜炎性胸痛;肺検査でのラ音および/または断続性ラ音および/または肺圧密のエビデンス(例えば衝撃への遅鈍、気管支呼吸音またはヤギ声)の聴診所見
4)好ましくは肺炎のX線(または他の画像化技術)のエビデンス
5)肺炎に病院外で罹患している。入院患者において、入院後最大72時間、特に最大48時間に肺炎が診断される。
本発明によるsCAPは、養護ホームまたは同様の施設の患者もまた含む。
- 全免疫グロブリン含有量のうち10〜40重量%、好ましくは17〜35重量%、より好ましくは18〜28重量%、より好ましくは20〜26重量%、より好ましくは22〜24重量%の免疫グロブリンM(w/w)、
- 全免疫グロブリン含有量のうち10〜35重量%、好ましくは15〜27重量%、より好ましくは20〜25重量%、より好ましくは22〜24重量%の免疫グロブリンA(w/w)、および
- 全免疫グロブリン含有量のうち40〜75重量%、好ましくは48〜66重量%、より好ましくは53〜55重量%の免疫グロブリンG(w/w)。
- 低プレカリクレインアクティベーター(≦35 IU/ml)、例えば2016年1月に刊行された2016年6月の欧州薬局方8.8(タイトル2.6.15)に従って試験される
- 低抗補体活性(≦1 CH50/mg タンパク質)、例えば2016年1月に刊行された2016年6月の欧州薬局方8.8(タイトル2.6.17)に従って試験される
- ウイルス活性無し
- 透析中の患者、慢性重症腎不全の患者(CRCL<30 ml/分)
- Child C肝硬変の患者
- 非代償性心不全
- 妊娠または授乳中の女性
- 免疫グロブリン、ワクチンまたはヒト起源の他の物質に対する公知の関連不耐性
- 好中球数<1,000/mm3または血小板数<50,000/mm3の患者
(a)ヒト血漿から血漿分画を免疫グロブリン含有溶液として調製する工程
(b)C7-C9カルボン酸、例えばオクタン酸を溶液と混合し、混合した溶液を振動撹拌機(例えばGraber & Pfenninger GmbH)で処理して、夾雑タンパク質を沈殿させる工程;
(c)沈殿したタンパク質を溶液から分離して、IgM含有免疫グロブリン組成物を得る工程(d)IgM含有免疫グロブリン組成物をpH3.5〜pH4.5にてインキュベートして、インキュベートした溶液を形成する工程
(e)インキュベートした溶液にUVCを照射して、UVC照射した溶液を形成する工程;および
(f)UVC照射した溶液を無菌条件下ろ過して、ヒトにおける静脈内投与に適する免疫グロブリン製剤を形成する工程。
本明細書に定義されるヒト免疫グロブリン製剤を、WO2011/131786に記載の一般的方法を用いて製造し得る。要約すると、次の工程を用いた:血漿を健常なドナーから得て、プールし、ヒトIgMの最初の精製を古典的Cohn血漿分画法または公知のその改変法(例えばCohn/Oncley、Kistler/Nitschmann)により行う。冷温エタノール沈殿法を用いて、IgM分画をCohn分画IIIまたは分画I/III中回収する。製剤は、全タンパク質含有量に基づいて少なくとも95%の純粋な免疫グロブリンである。生成物をβ-プロピオラクトンで処理せず、また低温殺菌しなかった。次の工程で製造した:オクタン酸を溶液と混合し、混合した溶液を振動撹拌機(Graber & Pfenninger)で処理して、夾雑タンパク質を沈殿させる工程;沈殿したタンパク質を溶液から分離して、IgM含有免疫グロブリン組成物を得る工程。IgM含有免疫グロブリン組成物をpH3.5〜pH4.5にてインキュベートして、インキュベートした溶液を形成させた。インキュベートした溶液をUVCで処理して、UVC照射した溶液を形成させ;UVC照射した溶液を無菌条件下ろ過して、ヒトにおける静脈内投与に適する免疫グロブリン製剤を形成させた。
低プレカリクレインアクティベーター(≦35 IU/ml)、
低IgMポリマー含有量(≦5%)、および
低抗補体活性(≦1 CH50/mgタンパク質)。
無作為化二重盲検プラセボ対照第II相試験を、侵襲性機械的換気により換気される重症市中肺炎(sCAP)を有する160名の入院患者において、実施例1において製造および製剤化されたヒト免疫グロブリン製剤を用いて、その有効性、安全性および薬物動態を評価するために行った。
試験において対照として用いられるプラセボは、点滴用1%ヒトアルブミン溶液であった。BT086と同様の外観を有するので盲検が保たれるため、ヒトアルブミンをプラセボとして選択した。プラセボは次の組成を有した:
- ヒト血漿タンパク質:10 mg/mL、このうちアルブミン≧96%
- カプリネート(安定化剤):0.5〜2.0 mmol
- N-アセチル-DL-トリプトファネート(安定化剤):0.5〜2.0 mmol
- ナトリウム:140〜160 mmol
- pH:6.7〜7.3
このセクションにおいて、患者特性の概要を示す。主な特性を次の表に示す:
一般に、患者は、臨床試験に選択されるために、次の基準の1つ以上に適合する必要があった:
・何らかの試験特有の評価の前に、書面のインフォームドコンセントを得る
・主要sCAP基準:肺炎について適切な抗生物質処置を受けている気管内換気患者を必要とすること
・侵襲性機械的換気および治療の前に、患者は次の2つの炎症の兆候うち少なくとも1つを有しなければならない:発熱/低体温または白血球(WBC)数>10,000/mm3またはWBC<4,500/mm3
・患者は次の肺炎の徴候および症状の少なくとも1つを有しなければならない:咳の発生または増加;膿性痰の産生または痰の特性の変化;呼吸困難または頻呼吸(呼吸数>20呼吸/分);胸膜炎性胸痛;肺検査でのラ音および/または断続性ラ音および/または肺圧密のエビデンス(例えば衝撃への遅鈍、気管支呼吸音またはヤギ声)の聴診所見
・細菌性肺炎と一致する浸潤物のX線(または他の画像化技術)のエビデンス
・肺炎を病院外で獲得した。入院患者において、入院後最大72時間に肺炎が診断される。養護ホームまたは同様の施設の患者は適格である
・侵襲性機械的換気の開始後1時間以後であって12時間以内にBT086での患者の処置を開始しなければならない
患者が次の基準に適合する場合、患者を臨床試験から除外した:
・院内感染肺炎の疑いがある患者
・余命を害する他の重症疾患の存在(例えば、既往の回復不可能な病状を考慮すると、患者は28日を生存することが期待されない)
・IgAへの公知の抗体を有する選択的、絶対的IgA欠損
・好中球数<1,000/mm3または血小板数<50,000/mm3の患者
すべての投与量は、処置前の記録された入院体重に基づいた。すべての点滴について計算された総投与量は、入院体重に基づいており、各投与量について記録した。
補助的治療の投与レジメンは次のとおりである:連続5日間にわたる42 mg IgM/kg体重のIgM濃縮製剤(BT086)の5回の点滴、侵襲性機械的換気後1〜12時間に最初の投与の開始。
図2は、試験デザインの概要を示す。主要評価項目は、人工呼吸器非使用日数(VFD)であった。副次評価項目の1つは、標準的治療を補助する処置としてのBT086の投与後の死亡率レベルであった。
実施例2において、補助的処置としてプラセボで処置された患者に対する、補助的処置として本明細書に定義される免疫グロブリン製剤で処置された患者の2日のVFDの増加の想定される試験エンドポイントが、達成されなかった。処置結果の更なる分析において、BT086での処置に良好な反応をする患者は、処置の開始時により高いCRPレベルを有することが分かった。これらのデータを図7に示す。当該図は、より高い投与前CRP血清レベルを有する患者における死亡率Δの明らかな傾向を示す。死亡率Δは、約70 mg/lのカットオフレベルでピークに達する(16.9%の絶対死亡率の差)。最小差は、10 mg/lのカットオフレベルで観察される(4%の死亡率の差)。高い割合の患者が処置から利益を得るが、これらの患者の利益が高いため、約50〜100 mg/lのカットオフ値の範囲は、特に興味深いと考えられる。16.9%の絶対死亡率の差が、全患者集団と比較して死亡率の3倍の低下を意味することを考慮するべきである。別の実施例において、次の表に示すように、100 mg/lのカットオフを用いると、全原因28日死亡率の明らかな低下(50%)および平均VFDの明らかな増加(>2日)が見られた。
別のマーカーがIgM濃縮免疫グロブリン製剤での処置の利益について予測的である顕著な可能性を示すこともまた分かった。1.5 ng/ml PCTのカットオフ値において、死亡率Δは、既に10.3%である。13%の死亡率の差は、2.1 ng/mlのカットオフを適用すると観察され、17.9%の絶対死亡率の差は、15 ng/mlのカットオフで観察される。しかしながら、カットオフレベルを増大させると、処置される患者の数が小さくなる。
実施例3および4に加えて、処置開始前のIgMの患者血清レベルはまた、処置の利益の改善の強い独立した予測因子であることが分かった(図6)。図6のデータから、1.5 g/l IgM以下のカットオフを選択する場合、死亡率Δは増大することが分かる。0.8 g/lのカットオフについては、この最大差(16.6%)が観察される。0.4 g/lのカットオフについては、10.3%の差が観察される。患者数(実線)は、それぞれのカットオフレベル以下の値を示す試験における患者の数を指す。例えば、47名の患者は0.4 g/l以下のIgMレベルを有し、一方、111名の患者は0.8 g/l以下のIgMレベルを有し、そして129名の患者は1.0 g/l以下のIgMレベルを有する。患者数が増加するほど、分析のためのより良好なデータベース提供すること、および当業者は、良好な処置の利益を維持しながら多くの患者を処置することを可能にする適切なカットオフレベルを選択し得ることが、当業者により理解されるだろう。
前記実施例に加えて、血清IgAカットオフレベルについての死亡率データを、本明細書に記載のIgM濃縮免疫グロブリン製剤(BT086)で処置された患者と本明細書に記載のプラセボで処置された患者間の死亡率の差(死亡率Δ、点線)に対してプロットした(図10参照)。
前記実施例に加えて、カットオフレベルCRP 70 mg/l以上、IgM 0.8 g/l以下、および両基準を満たす患者群の更なる詳細を、ベースラインデータを含めて、次の表に示す:
Claims (26)
- 患者における重症市中肺炎(sCAP)の補助的処置での使用のためのヒト血漿由来IgM濃縮免疫グロブリン製剤であって、該免疫グロブリン製剤が、化学修飾および/またはβ-プロピオラクトンで処理されておらず、該患者が、少なくとも50 mg/ml〜少なくとも100 mg/lの血清CRPレベル、および/または少なくとも1.0 ng/ml〜少なくとも5.0 ng/mlの血清PCTレベルを有する、免疫グロブリン製剤。
- 免疫グロブリン製剤が、全免疫グロブリン含有量の10〜40重量%、好ましくは18〜28重量%を占めるIgMを含む、請求項1に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 血清CRPレベルが、少なくとも50 mg/l、または少なくとも70 mg/l、または少なくとも75 mg/l、または少なくとも80 mg/l、または少なくとも100 mg/lであり、および/または血清PCTレベルが、少なくとも1.0 ng/ml、または少なくとも1.5 ng/ml、または少なくとも2.0 ng/ml、または少なくとも5 ng/mlである、請求項1または2に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 該血清PCTおよび/またはCRPレベルが、sCAPの診断時に存在し、特に、昇圧剤治療の開始および/または侵襲性機械的換気の開始24時間前から開始24時間後の範囲内に少なくとも1回存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 患者が、0.4 g/l以下〜1.5 g/l以下の血清IgMレベル、および/または5 g/l以下〜10 g/l以下の血清IgGレベル、および/または4.0 g/l以下、3.5 g/l以下、3 g/l以下、2.5 g/l以下または2.0 g/l以下の血清IgAレベルを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 血清IgMレベルが、1.0 g/l以下、0.8 g/l以下、または0.7 g/l以下、または0.5 g/l以下であり、および/またはIgGレベルが、9 g/l以下、または8 g/l以下、または7 g/l以下、または7 g/l以下、または6 g/l以下である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 該処置が、抗生物質治療の補助的である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための血漿由来IgM濃縮免疫グロブリン製剤。
- 該血清IgM、IgGまたはIgAレベルが、sCAPの診断時に存在し、より具体的には、昇圧剤治療または侵襲性機械的換気の開始前24時間から開始後24時間の範囲内に少なくとも1回存在する、請求項5、6または7に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 免疫グロブリン製剤が、β-プロピオラクトンで処理されていない、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 免疫グロブリン製剤が、全免疫グロブリン含有量の10〜40重量%、好ましくは18〜28重量%を占めるIgMを含む、請求項1および3〜8のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 免疫グロブリン製剤が、全免疫グロブリン含有量の15〜27重量%を占めるIgAを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 免疫グロブリン製剤が、全免疫グロブリン含有量の48〜66重量%を占めるIgGを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 免疫グロブリン製剤が、全タンパク質含有量の少なくとも90重量%、好ましくは少なくとも95重量%を占める全免疫グロブリン含有量を有する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 1リットルの溶液当たり40〜100グラムの免疫グロブリン、好ましくは1リットルの溶液当たり40〜60グラムの免疫グロブリンを含む、静脈内投与のための溶液の形態である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 該免疫グロブリン製剤が、21日間にわたって3〜10回の一日投与量で投与され、好ましくは、1回目の一日投与量が昇圧剤治療および/または侵襲性機械的換気の開始後24時間以内、好ましくは1〜12時間に投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のためのヒト免疫グロブリン製剤。
- 該免疫グロブリン製剤が、下記処置レジメンに従って投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のためのヒト免疫グロブリン製剤:1回目の一日投与量を昇圧剤治療および/または侵襲性機械的換気の開始後24時間以内、好ましくは1〜12時間に投与し、続いて3〜10回、好ましくは3〜6回連続して一日点滴投与量を投与し、所望により1回以上の維持点滴投与量を該免疫グロブリン製剤の1回目の投与後10〜18日に投与する。
- 投与される一日投与量が、30〜80 mg IgM/kg体重、好ましくは35〜65 mg IgM/kg体重である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用のためのヒト免疫グロブリン製剤。
- 投与される初回の一日投与量が、50〜80 mg IgM/kg体重、好ましくは60〜65 mg IgM/kg体重である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のためのヒト免疫グロブリン製剤。
- 点滴速度が6 mg IgM/分以下であり、より好ましくは初期点滴速度が2 mg IgM/分以下である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 免疫グロブリン製剤が由来する血漿ドナー数が少なくとも500、少なくとも1500、より好ましくは少なくとも2500であることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための免疫グロブリン製剤または医薬組成物を含む、点滴に適する容器。
- 1つまたは複数の請求項21に記載の容器および、好ましくは請求項1〜17のいずれか一項に記載の投与のための指示を含む、投与のための説明書を含む、パッケージまたはキット。
- ヒト血漿由来IgM濃縮免疫グロブリン製剤での補助的処置から利益を得るsCAP患者を特定するための方法であって、該免疫グロブリン製剤が、化学修飾またはβ-プロピオラクトンで処理されておらず、患者の血液試料中の血清CRPレベル、および/または血清PCTレベル、および/または血清IgMレベル、および/または血清IgGレベル、および/または血清IgAレベル、または任意のそれらの組合せを決定する工程を含み:(1)少なくとも50 mg/l〜少なくとも100 mg/lの血清CRPレベル;(2)少なくとも1.0 ng/ml〜少なくとも5.0 ng/mlの血清PCTレベル;(3)0.5 g/l以下〜少なくとも1.5 g/lの血清IgMレベル;(4)5 g/l以下〜少なくとも10 g/lの血清IgGレベル;(5)4.0 g/l以下、3.5 g/l以下、3 g/l以下、2.5 g/l以下または2.0 g/l以下の血清IgAレベルのいずれか1つ以上が、患者が該処置から利益を得る可能性があることを示す、方法。
- 該PCT、CRP、IgM、IgGまたはIgAのレベルが、sCAPの診断時に存在し、より具体的には、昇圧剤治療または侵襲性機械的換気の開始前24時間から開始後24時間の範囲内に少なくとも1回存在する、請求項23に記載の方法。
- 測定が、本願に定義されるIgM濃縮免疫グロブリン製剤での処置開始予定より前になされる、請求項23または24に記載の方法。
- 患者が男性である、および/または患者が65歳以下である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の製剤または方法。
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