本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。故に、例えば、「薬剤」への言及は、複数のそのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、1以上の細胞(または複数の細胞)、および当業者に既知のその同等物などへの言及を含む。範囲が、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性のために本明細書で使用されるとき、範囲およびその中の具体的な実施形態のすべての組み合わせ及びサブの組み合わせが包含されるように意図される。数または数値範囲に言及するときの用語「約」は、言及される数または数値範囲が、実験的な可変性内の(または統計的実験誤差内の)概算であることを意味し、故に、数または数値範囲は、明示された数または数値範囲の1%と15%の間で変動し得る。用語「含む(comprising)」(および「含む(comprise)」または「含む(comprises)」、あるいは「有する(having)」または「含む(including)」などの関連語)は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」または「から本質的に成る」場合があることを除外するようには意図されない。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含み、および2〜12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、2〜8の炭素原子を含む。
他の実施形態において、アルケニルは、2〜4の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル(即ち、ビニル)、プロプ−1−エニル(即ちアリル)、ブタ−1−エニル、ペント−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなどにより、分子の残りに結合される。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換され:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)、ここで、Raはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含み、2〜12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは2〜8の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜4の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換され:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは1または2である)、−S(O)tORa(ここでtは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(ここでtは1または2である)、ここでRaはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖または分子鎖のニ価炭化水素鎖を指し、これは、炭素および水素のみから成り、不飽和を含有しておらず、および1〜12の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなどを有する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残り及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における1つの炭素を介する、またはアルキレン鎖内の任意の2つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態では、アルキレンは、1〜8の炭素原子(例えばC1−C8アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、1〜5の炭素原子(例えばC1−C5アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、1〜4の炭素原子(例えばC1−C4アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、1〜3の炭素原子(例えばC1−C3アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、1〜2の炭素原子(例えばC1−C2アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、1つの炭素原子(例えばC1アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、5〜8の炭素原子(例えばC5−C8アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキレンは、3〜5の炭素原子(例えばC3−C5アルキレン)を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換され:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)、ここで、Raはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことによる、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、5乃至18の炭素原子から水素および炭素のみを含み、ここで環系における環の少なくとも1つは完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化(4n+2)π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めが無い限り、用語「アリール」または(「アラルキル」などにおける)接頭語「ar−」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(ここでtは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(ここでtは1または2である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって随意に置換されたラジカルを含むように意図され、ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール(1以上のハロ基により随意に置換される)、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Rbはそれぞれ独立して、直接の単結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
「カルボシクリル」は、炭素原子および水素原子のみからなる安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは、3〜15の炭素原子を有する、縮合または架橋された環系を含み得る。特定の実施形態では、カルボシクリルは3〜10の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは5〜7の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和(即ち、単一のC−C結合のみを含む)または不飽和(即ち、1以上の二重結合または三重結合を含む)であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル(即ち、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル(decalinyl)、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどを含む。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(ここでtは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(ここでtは1または2である)から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むように意図され、ここでRaはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Rbはそれぞれ、独立して、直接の単結合または直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびRcは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り置換されない。
「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチルなどの、1つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義される通りのアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義される通りに随意に置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される2〜12の炭素原子および1〜6のヘテロ原子を含む安定した3−18員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、これは縮合または架橋された環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化され得る。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の原子を介して分子の残りに結合され得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。
本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(ここでtは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(ここでtは1または2である)から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義される通りのヘテロシクリルラジカルがと含むように意図され、ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、Rbはそれぞれ独立して、直接の単結合、或いは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、Rcは直鎖又は分枝鎖のアルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り置換されない。
「N−ヘテロシクリル」または「N結合のヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素を含有している上に定義される通りのヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて窒素原子を介する。N−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。そのようなN−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルを含む。
「C−ヘテロシクリル」または「C結合したヘテロシクリル」は、少なくとも1つのヘテロ原子を含有している上に記載される通りのヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて炭素分子を介する。C−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。そのようなC−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、2−モルホリニル、2−または3−または4−ピペリジニル、2−ピペラジニル、2−または3−ピロリジニルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される2〜17の炭素原子および1〜6のヘテロ原子を含む、3〜18員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、ここで環系における環の少なくとも1つは、完全に不飽和であり、即ち、ヒュッケルの理論に従った環式の、非局在化(4n+2)π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子は、随意に酸化される。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の原子を介して分子の残りに結合する。
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチエノ[3,2−d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサ−ヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサ−ヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ−ヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3、4?d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ−[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド−[4,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−c]ピリジニル、およびチオフェニル(即ち、チエニル)を含む。
本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(ここでtは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(ここでtは1または2である)および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tが1または2である場合)から選択される1つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを含むように意図され、ここでRaはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Rbはそれぞれ、独立して、直接の単結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、およびRcは、直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、ここで別段の定めのない限り、上記置換基はそれぞれ置換されない。
「N−ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素を含有している上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。N−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。
「C−ヘテロアリール」は、上に定義される通りのヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素分子を介する。C−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載される通りに随意に置換される。
本明細書に開示される化合物は、1以上の不斉中心を含んでもよく、故に、(R)−または(S)−として、絶対立体化学に関して定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態を生じさせてもよい。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物は、アルケン二重結合を含むとき、および別段の定めがない限り、本開示が、EおよびZの幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)の両方を含むことが意図される。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のEまたはZの幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)を指す。用語「位置異性体」は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
「互変異性体」は、分子の1つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびpHを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡の幾つかの例としては、以下が挙げられる:
「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が生じ得る又は生じ得ないこと、および記載が事象または状況が生じるときの例および生じないときの例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換され得る又は置換され得ないこと、および記載が置換されたアリールラジカルおよび置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される、置換されたピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体化合物のいずれか1つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは、生物学的に又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸(alkanedioic acids)、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。それ故、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩(monohydrogenphosphates)、二水素リン酸塩(dihydrogenphosphates)、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩(dinitrobenzoates)、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。また、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も熟考される(例えば、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharma. Sci., 66:1−19 (1997)を参照し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる)。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の望ましい酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持するこれらの塩を指し、これらは、生物学的に又は他に望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成され得る。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、N−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のBerge et al.を参照。
本明細書で使用されるように、「処置(treatment)」または「処置する(treating)」、または「緩和する(palliating)」または「寛解する(ameliorating)」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び/又は予防効果を含む、有益な又は望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療効果は、患者がまた根本的な障害による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の1つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、疾患の診断が行われなくとも、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的症状の1つ以上を報告する患者に投与され得る。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、またはソルボリシスによって、本明細書に記載される生物活性化合物に変換され得る化合物を示すように意図される。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能である生物活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、被験体に投与されるときに不活性であり得るが、例えば加水分解により、インビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物には、しばしば、哺乳類生物体における溶解度、組織適合性または遅延放出性の利点を提供する(例えば、Bundgard,H. ,Design of Prodrugs(1985),pp. 7−9,21−24(Elsevier,Amsterdam)を参照)。
プロドラッグの議論は、Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN (Roche, ed., Am. Pharm. Assoc. & Pergamon Press, 1987)に提供され、その両方は引用により完全に本明細書に組み込まれる。
用語「プロドラッグ」はまた、哺乳動物の被験体に投与されるときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むように意図される。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、日常的な操作またはインビボのいずれかで親の活性化合物へと開裂されるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されるときに開裂して、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物中のアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1であり、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは−O−である。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは−S−である。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは−SO2である。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは−CF2である。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは−(CH2)N(H)(C=O)−である。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは−(CH2)−N(C1−C3アルキル)−である。
別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zはアリールである。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはカルボシクリルで随意に置換されるフェニルである。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zはカルボシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルである。
別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zはクロマニルである。
別の実施形態は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1であり、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zはアリールである。別の実施形態は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、アルキル、−(C=O)N(Ra)2、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルで随意に置換されるフェニルであり;式中、Raはそれぞれ、独立して、水素またはC1−C3アルキルである。別の実施形態は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zはヘテロアリールである。
別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1である。別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは水素である。別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、YはC1アルキルである。別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、YはC2アルキルである。
別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは0である。別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは1である。別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは2である。
別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである。
別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは水素である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、YはC1アルキルである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、YはC2アルキルである。
別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは0である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは1である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは2である。
別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、ハロゲン、CN、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである。
別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1である。別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは水素である。別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、YはC1アルキルである。別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、YはC2アルキルである。
別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは0である。別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは1である。別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、mは2である。
別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、ハロゲン、−CN、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(V)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、またはモルホリニルである。
別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1であり、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ZはNである。別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、ZはC−Hである。
別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Rはアラルキルである。別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アラルキルはベンジルである。
別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Rはアルキルである。別の実施形態は、式(VI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アルキルはメチルである。
別の実施形態は、以下に記載されるような式(VIIa)−(VIId)から選択される構造を有する、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
別の実施形態は、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Rはアラルキルである。別の実施形態は、式(VII)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、アラルキルはベンジルである。
別の実施形態は、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(VIII)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1であり、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(IX)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1であり、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(X)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは0である。別の実施形態は、式(X)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、nは1であり、Xはフルオロである。
別の実施形態は、式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Zはアリールである。別の実施形態は、式(XI)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、Yは以下から選択される:
当業者に既知の方法は、様々な参考文献およびデータベースを介して特定される。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、適切な参考文献および論文は、例えば、SYNTHETIC ORGANIC CHEM. (John Wiley & Sons, Inc., New York); Sandler et al., ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREP. (2nd Ed., Acad. Press, NY, 1983); House, MODERN SYNTHETIC REACTIONS (2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA 1972); Gilchrist, HETEROCYCLIC CHEM. (2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992); March, ADVANCED ORGANIC CHEM.: REACTIONS, MECHANISMS & STRUCTURE (4th Ed., Wiley−Intersci., New York, 1992)を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または調製について記載する記事を参照する、追加の適切な参考文献および論文は、例えば、Fuhrhop and Penzlin, ORGANIC SYNTHESIS: CONCEPTS, METHODS, STARTING MATERIALS, SECOND, REVISED & ENLARGED ED. (John Wiley & Sons ISBN: 3−527−29074−5, 1994); Hoffman, ORGANIC CHEMISTRY, INTERMEDIATE TEXT (Oxford Univ. Press, ISBN 0−19−509618−5, 1996); Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS: A GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS (2nd Ed., Wiley−VCH, ISBN: 0−471−19031−4, 1999); Otera (ed.) , MODERN CARBONYL CHEMISTRY (Wiley−VCH, ISBN: 3−527−29871−1, 2000; Patai, PATAI'S 1992 GUIDE TO THE CHEMISTRY OF FUNCTIONAL GROUPS (Interscience ISBN: 0−471−93022−9); Solomons, ORGANIC CHEMISTRY (7th Ed. John Wiley & Sons, ISBN: 0−471−19095−0, 2000); Stowell, INTERMEDIATE ORGANIC CHEMISTRY (2nd Ed.,Wiley−Interscience, ISBN: 0−471−57456−2,1993); INDUSTRIAL ORGANIC CHEM.: STARTING MATS. & INTERMEDIATES: ULLMANN'S ENCYCLO. (John Wiley & Sons, ISBN: 3−527−29645−X, 1999) (8巻); ORGANIC REACTIONS (1942−2000) (John Wiley & Sons) (55巻以上); およびCHEM. OF FUNCT. GROUPS (John Wiley & Sons) (73巻)を含む。
特異的および類似的な反応物も、大抵の公共および大学の図書館で入手可能であり、オンラインデータベースを介しても入手できる、Chemical Abstract Service of the American Chemical Societyによって調製された既知の化学物質の指数によって特定され得る(さらなる詳細については、the American Chemical Society,Washington,DCに問い合わせてもよい)。既知ではあるがカタログにおいて市販されていない化学物質は、慣習的な化学合成室(custom chemical synthesis house)によって調製され得、ここで、標準の化学合成室(例えば、上記に記載のもの)の多くは、慣習的な合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択に対する言及は、Stahl & Wermuth, HANDBOOK OF PHARM. (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002)にある。
したがって、本明細書には、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、少なくとも1つの置換されたピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはN−オキシドを含む医薬組成物が提供される。担体(または賦形剤)は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント(すなわち被験体)に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。
一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(III)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(V)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(VI)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(VII)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(VIII)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(IX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(X)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式(XI)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、式(I)−(XI)によって記載されるような置換されたピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体化合物は、例えば、合成方法の工程の1つ以上で作り出される、汚染中間体(contaminating intermediates)または副産物などの、他の有機小分子の約5%未満、または約1%未満、または約0.1%未満を含有しているという点で、実質的に純粋である。
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、サッシェ剤、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る。例えば、Remington,2005を参照。
本明細書に記載されるような少なくとも1つの置換されたピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体化合物を含む医薬組成物の投与量は、患者(例えば、ヒト)の状態、即ち、疾患のステージ、健康状態、年齢、および医療技術分野の当業者が投与量を決定するために使用する他の因子に依存して、様々であり得る。
医薬組成物は、医療技術分野の当業者によって決定されるような、処置(又は予防)されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置レジメンは、治療的及び/又は予防的な利点(例えば、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存及び/又は全生存、または症状の重症度の減少などの、改善された臨床転帰)を提供するのに十分な量で組成物を提供する。最適用量は、一般に、実験モデル及び/又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者の体質量、体重、または血液量に左右され得る。
タンパク質は、リシンのアミノ基およびアルギニンのグアニジノ基上でメチル化によって翻訳後に修飾され得るか、あるいはアスパルタート、グルタミン酸塩上、またはタンパク質のC末端上でカルボキシメチル化され得る。翻訳後のタンパク質メチル化は、RNAプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関係している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じると広く知られており、このような反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されると知られており、これによって、メチル基をS−アデノシルメチオニン(SAM)からヒストンまで移動させる。ヒストンメチル化は、ヘテロクロマチン形成、X染色体不活性化、および転写調節(Lachner et al.,(2003) J. Cell Sci. 116:2117−2124; Margueron et al.,(2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163−176)を含む、多様な範囲の生物学的プロセスに関係すると知られている。
一般に転写活性化に相互に関連するアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性または抑制につながるかどうかは、メチル化の特定の部位およびメチル化の程度(例えば、特定のヒストンリシン残基が、モノ−、ジ−、またはトリ−メチル化されるかどうか)に依存する。しかしながら、一般に、H3K9、H3K27およびH4K20上のメチル化は、遺伝子サイレンシングに関連付けられ、一方でH3K4、H3K36、およびH3K79上のメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関係している。さらに、H3K4のトリ−およびジ−メチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位をマークする(marks)が、一方でH3K4のモノメチル化は,エンハンサー配列に関係している。
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、少なくとも1つのメチル基をアミノ酸側鎖から除去する酵素を指す。幾つかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンH3またはH4のデメチラーゼとして作用する。例えば、H3デメチラーゼは、H3K4、H3K9、H3K27、H3K36及び/又はH3K79の1つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、H4デメチラーゼは、ヒストンH4K20を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−及び/又はトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、(例えば、細胞ベースのアッセイにおいて)メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質及び/又はオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質及び/又はクロマチン上で作用することができる。発見された最初のリジンデメチラーゼは、フラビンを補助因子として使用して、モノ−およびジ−メチル化されたH3K4またはH3K9の両方を脱メチル化する、リジン特異的なデメチラーゼ1(LSD1/KDM1)であった。第2のクラスの十文字C(JmjC)ドメイン含有ヒストンデメチラーゼが予測され、H3K36デメチラーゼがホルムアルデヒド放出アッセイを使用して発見されたときに確証され、これは、JmjCドメイン含有ヒストンデメチラーゼ1(JHDM1/KDM2A)と名付けられた。
より多くのJmjCドメイン含有タンパク質が、続けて特定され、それらは、以下の7つのサブファミリーに系統的にクラスター化され得る:JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY、およびJmjCドメインのみ。
GASC1およびKDM4Cとしても知られるJMJD2Cは、トリ−メチル化されたH3K9およびH3K36を脱メチル化すると知られている。JMJD2Cによるヒストン脱メチル化は、鉄およびα−ケトグルタル酸塩に依存してヒドロキシル化反応を介して生じ、ここで、JMJD2Cによるα−ケトグルタル酸塩の酸化的脱炭酸反応は、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルをもたらし、フェリルは、続いて、リシンH3K9のメチル基をヒドロキシル化して、ホルムアルデヒドを放出する。JMJD2Cは、核受容体PPARγによって脂肪生成の調節を調整すると知られ、胚性幹細胞中の自己再生の調節に関係すると知られている。
KDM5AまたはRBP2とも呼ばれるJARID1Aは、最初に、網膜芽細胞腫(Rb)タンパク質の結合パートナーとして見つけられた。JARID1Aは、続いて、トリ−およびジ−メチル化されたH3K4のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化および分化を阻害しながら、細胞成長を促進することが分かった。例えば、マウス細胞からのJARID1Aの抑止は、細胞成長を阻害し、老化および分化を誘発し、およびインビトロで胚性幹細胞の多分化能の損失を引き起こす。JARID1Aは、胃癌において過剰発現されることが分かり、JARID1Aの損失は、マウスの癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かった。さらに、研究によって、網膜芽細胞腫結合タンパク質2(RBP2)ヒストンデメチラーゼの損失が、Rb1またはMen1を欠損するマウスにおける腫瘍形成を抑制することが実証され(Lin etal. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,August 16,2011,108(33),13379−86; doi: 10.1073/pnas.1110104108)、RBP2阻害薬が癌抗活性を有するだろうという結論につながった。
KDM5BおよびPLU1とも呼ばれるJARID1Bは、HER2チロシンキナーゼによって調節された遺伝子を発見する実験において元来見つけられた。JARID1Bは、一貫して、乳癌細胞株で発現されることが分かったが、精巣を例外として、JARID1Bの制限が、正常な成人組織において見られた。さらに、浸潤性腺管癌の90%は、JARID1Bを発現することが分かった。さらに、JARID1Bは、良性の前立腺中の発現がより限定されるなかで、前立腺癌においてアップレギュレートされることが分かり、膀胱癌および肺癌(SCLCおよびNSCLCの両方)においてアップレギュレートされることも分かった。JARID1Bは、BRCA1、CAV1および14−3−3σなどの癌抑制遺伝子を抑圧することも分かり、JARID1Bのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたH3K4のレベルを増加されることが分かった。
さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(III)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(V)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(VI)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(VII)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(VIII)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(IX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(X)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、該方法は、ヒストンデメチラーゼ酵素を式(XI)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む。
さらなる実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための方法があり、ここでヒストンデメチラーゼ酵素は、十文字ドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここでヒストンデメチラーゼ酵素はJMJD2Cである。
さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(III)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(V)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(VI)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(VII)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(VIII)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(IX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(X)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、被験体において癌を処置するための方法があり、該方法は、式(XI)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。
さらなる実施形態では、腫瘍の成長を阻害するための方法があり、該方法は、式(I)−(XI)のいずれか1つから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、ここで腫瘍は、網膜芽細胞腫遺伝子(RB1)機能の損失によって特徴付けられる。
さらなる実施形態では、腫瘍の成長を阻害するための方法があり、該方法は、式(I)−(XI)のいずれか1つから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含み、ここで腫瘍は、多発性内分泌腫瘍1型遺伝子(Men1)機能の損失によって特徴付けられる。
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の例示として提供され、いかなる方法でも本発明を限定するようには解釈されないものとする。
1.化学合成
別段の定めのない限り、商業供給者から受け取った試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び/又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはppm(δ)で与えられ、結合定数(J)はヘルツ(Hertz)で報告されている。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
調製物I:2−クロロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
工程A:ピリド[3,4−d]ピリジン−2,4(1H,3H)−ジオン
THF(100mL)中の3−アミノピリジン−4−カルボキサミド(5g、36.5mmol)の溶液に、トリホスゲン(11.9g、40.1mmol)およびTEA(7.4g、73mmol)を加えた。反応混合物を2時間還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物を水中で粉砕した。固形物を、濾過し、水およびTHFで洗浄した。固形物を、乾燥して、4.1g(70%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 11.62(s,1H),11.58(s,1H),8.66(s,1H),8.40(d,1H,J = 5.2Hz),7.80(d,1H,J = 5.2 Hz)。
工程B:2,4−ジクロロピリド[3,4−d]ピリミジン
トルエン(50mL)中のピリド[3,4−d]ピリジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2g、12.3mmol)の混合物に、DIEA(3.15g、25mmol)およびPOCl3(9.5g、61.4mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流させた。溶液を真空内で濃縮し、残留物を、酢酸エチル中に取り込み、水性のNaHCO3およびブラインで洗浄した。有機物を、乾燥して、濾過した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(25%のEA:PE)によって精製して、1g(41%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 9.50(s,1H),8.90(d,1H,J = 5.2Hz),8.02(d,1H,J = 5.2Hz)。
工程C:2−クロロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
THF(20mL)中の2,4−ジクロロピリド[3,4−d]ピリミジン(1g、5mmol)の溶液に、水(20mL)中のNaOH(0.5g、12.5mmol)の溶液を加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した。溶液を、5N HClを使用してpH=2に調節し、結果として生じる沈澱物を、濾過し、水およびTHFで洗浄し、乾燥して、0.8g(88%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 13.61(s,1H),8.99(s,1H),8.69(d,1H,J = 5.2 Hz ),7.94(d,1H,J = 5.2 Hz)。
調製物1A:(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル−アミン
トルエン(30mL)中の2−ブロモ−ピリジン(2.00g、12.7mmol)、4−メトキシ−フェニルアミン(1.56g、12.7mmol)、Pd(OAc)2(290mg、1.27mmol)、BINAP(791mg、1.27mmol)およびt−BuOK(2.84g、25.3mmol)の混合物を、125℃で4時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA 15:1)によって精製し、1.78g(70%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.81(s,3H),6.47(s,1H),6.67−6.68(m,2H),6.88−6.92(m,2H),7.21−7.26(m,2H),7.41−7.45(m,1H),8.14(d,J = 4.0 Hz,1H)。[M+H] Calc’d for C19H15N5O2、201;Found、201。
調製物1B:(4−メトキシ−フェニル)−メチル−ピリジン−2−イル−アミン
DMF(20mL)中の(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イル−アミン(1.78g、8.9mmol)の溶液に、0℃でt−BuOK(2.0g、17.8mmol)を加えた。30分間撹拌した後に、MeI(2.53g、17.8mmol)を、10分間にわたって滴下で加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(30mL*3)で抽出した。組み合わせた有機質層を、水(150mL*3)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、1.47g(77%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.42(s,3H),3.83(s,3H),6.37(d,J = 8.8 Hz,1H),6.54−6.57(m,1H),6.93−6.95(m,2H),7.16−7.19(m,2H),7.26−7.28(m,1H),8.19−8.21(m,1H)。[M+H] Calc’d for C13H14N2O、215;Found、215。
調製物1C:4−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−フェノール
DCM(12mL)中の(4−メトキシ−フェニル)−メチル−ピリジン−2−イル−アミン(600mg、2.8mmol)の溶液に、0℃でBBr3(28mL、28mmol、DCM中に1M)を滴下で加えた。反応混合物を、30分間撹拌し、0℃でMeOHを用いて慎重にクエンチした。揮発性物質を真空内で濃縮した。残留物を、DCM(20mL)中に溶解し、飽和したNaHCO3溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、450mg(80%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.41(s,3H),6.41(d,J = 8.8 Hz,1H),6.56−6.59(m,1H),6.85−6.87(m,2H),7.08−7.11(m,2H),7.29−7.33(m,1H),8.17−8.19(m,1H)。[M+H] Calc’d for C12H12N2O、200;Found、201。
実施例1:2−[4−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
DMF(5mL)中の2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール(408mg、2.25mmol)、4−(メチル−ピリジン−2−イル−アミノ)−フェノール(450mg、2.25mmol)、Cs2CO3(734mg、2.25mmol)、およびCuI(428mg、2.25mmol)の混合物を、一晩窒素雰囲気下において130℃で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、HPLCによって精製して、156mg(20%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 3.43(s,3H),6.63(d,J = 7.2 Hz,1H),6.70−6.73(m,2H),7.38−7.40(m,4H),7.48−7.52(m,1H),8.02−8.11(m,1H),8.17(d,J = 4.0 Hz,1H),8.62−8.7(m,1H),13.14(s,1H)。[M+H] Calc’d for C19H15N5O2、346;Found、346。
調製物2A:5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール
0℃でのDMF(20mL)中の5−ベンジルオキシ−1H−インドール(2.23g、10mmol)の溶液に、NaH(480mg、鉱油、60%、12mmol)を小分けにして加え、混合物を30分間撹拌した。その後、MeIを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(30mL*3)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA 50:1)によって精製し、1.97g(83%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.77(s,3H),5.11(s,2H),6.39(d,J = 3.2 Hz,1H),6.97(dd,J = 2.4,8.8 Hz,1H),7.01(d,J = 3.2 Hz,1H),7.17(d,J = 2.0 Hz,1H),7.22(J = 10.8 Hz,1H),7.31(t,J = 7.2 Hz,1H),7.39(t,J = 7.2 Hz,2H),7.48(d,J = 7.2 Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C16H15NO、238;Found、238。
調製物2B:1−メチル−1H−インドール−5−オール
EtOH中の5−ベンジルオキシ−1−メチル−1H−インドール(1.97g、8.31mmol)およびPd/C(0.5g、10%の湿気)の混合物を、H2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、1.2g(98%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.75(s,3H),6.35(d,J = 2.8 Hz,1H),6.80(dd,J = 2.4,8.8 Hz,1H),7.01−7.03(m,2H),7.17(d,J = 8.8 Hz,1H)。[M+H] Calc’d for C9H9NO、148;Found、148。
実施例2:2−(1−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−メチル−1H−インドール−5−オールから2.5%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.83 (s, 3H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40−7.43 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C16H12N4O2、293;Found、293。
調製物3A:5−ベンジルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール
DMSO(25mL)中の5−ベンジルオキシ−1H−インドール(3.0g、13.5mmol)、(2−ブロモ−エチル)−ベンゼン(3.0g、16.1mmol)およびKOH(2.7g、40.4mmol)の混合物を、一晩100℃で撹拌した。反応混合物を、水(50mL)で希釈し、EA(20mL×3)で抽出した。有機質層を、組み合わせ、水(30mL*3)で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA 50:1)によって精製して、1.9g(43%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.08(t,J = 7.2 Hz,2H),4.29(t,J = 7.2 Hz,2H),5.10(s,2H),6.33(d,J = 2.8 Hz,1H),6.88(d,J = 2.8 Hz,1H),6.94(dd,J = 2.8,8.8 Hz,1H),7.07(d,J = 6.8 Hz,2H),7.16(d,J = 2.4 Hz,1H),7.21−7.26(m,4H),7.31(t,J = 7.2 Hz,1H),7.38(t,J = 7.2 Hz,2H),7.47(d,J = 7.6 Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C23H21NO、328;Found、328。
調製物3B:1−フェネチル−1H−インドール−5−オール
EtOH中の5−ベンジルオキシ−1−フェネチル−1H−インドール(1.9g、5.8mmol)およびPd/C(0.5g、10%の湿気)の混合物を、一晩H2雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、1.2g(87%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.08(t,J = 7.2 Hz,2H),4.29(t,J = 7.2 Hz,2H),6.29(d,J = 2.8 Hz,1H),6.79(dd,J = 2.4,8.8 Hz,1H),6.88(d,J = 2.8 Hz,1H),7.02(d,J = 2.4 Hz,1H),7.06−7.08(m,2H),7.16−7.29(m,5H)。[M+H] Calc’d for C16H15NO、238;Found、238。
実施例3:2−(1−フェネチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−フェネチル−1H−インドール−5−オールから6%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.10(t,J = 7.0 Hz,2H),4.44(t,J = 7.0 Hz,2H),6.43(s,1H),7.06(d,J = 7.6 Hz,1H),7.21−7.26(m,5H),7.39(s,1H),7.44(s,1H),7.56(d,J = 8.8 Hz,1H),7.87(t,J = 2.0 Hz,1H),8.48(d,J = 4.8 Hz,1H),8.63(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H18N4O2、383;Found、383。
調製物4A:1−ベンジル−5−メトキシ−1H−インドール
0℃でのDMF(20mL)中の5−メトキシ−1H−インドール(1.50g、10mmol)の溶液に、NaH(480mg、鉱油、60%、12mmol)を小分けにして加え、混合物を30分間撹拌した。その後、BnBr(2.09g、12mmol)を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(30mL*3)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA 20:1)によって精製して、2.40g(99%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C16H15NO、238;Found、238。
実施例4B:1−ベンジル−1H−インドール−5−オール
DCM(20mL)中の1−ベンジル−5−メトキシ−1H−インドール(2.40g、10mmol)の溶液に、0℃でBBr3(40mL、DCM中に1.0M、40mmol)を小分けにして加え、混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で希釈し、飽和したNa2CO3でpH5まで塩基化し、DCM(30mL*3)で抽出した。有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA 10:1)によって精製して、1.20g(53%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C15H13NO、224;Found、224。
実施例4:2−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−ベンジル−1H−インドール−5−オールから19%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ5.45(s,2H),6.53(d,J = 2.1 Hz,1H),7.04−7.08(m,1H),7.24−7.36(m,5H),7.49−7.55(m,2H),7.63(d,J = 1.5 Hz,1H),7.85−7.89(m,1H),8.15(brs,2H),13.04(s,1H)。[M+H] Calc’d for C22H16N4O2、369;Found、369。
調製物5A:4−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノール
トルエン(40mL)中の4−ブロモ−フェノール(2.00g、12mmol)、メチル−フェニル−アミン(1.48g、14mmol)、Pd2(dba)3(267mg、0.29mmol)および2−ジシクロヘキシホスフィノ−ビフェニル(121mg、0.35mmol)の懸濁液に、窒素雰囲気下でLiHMDS(25mL、THF中に1.0M、25mmol)を小分けにして加えた。反応混合物を、一晩65℃で撹拌し、1N HClでpH6まで酸性化し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム(PE:EA 10:1)によって精製して、2g(87%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C13H13NO、200;Found、200。
実施例5:2−[4−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノールから18%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.30(s,3H),6.97−7.08(m,5H),7.23−7.25(m,2H),7.30−7.34(m,2H),7.90−7.92(m,1H),8.51−8.78(m,2H),13.06(s,1H)。[M+H] Calc’d for C20H16N4O2、345;Found、345。
調製物6A:4−(ベンジル−メチル−アミノ)−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから41%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H15NO、214;Found、214。
実施例6:2−[4−(ベンジル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−(ベンジル−メチル−アミノ)−フェノールから5%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ3.04(s,3H),4.56(s,2H),6.75−6.77(m,2H),7.09−7.12(m,2H),7.20−7.36(m,5H),7.91−7.95(m,1H),8.47−8.96(m,2H),12.98(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H18N4O2、359;Found、359。
調製物7A:3−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、3−ブロモ−フェノールおよびメチル−フェニル−アミンから78%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C13H13NO、200;Found、200。
実施例7:2−[3−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび3−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノールから26%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.31(s,3H),6.79−6.86(m,3H),7.05(t,J = 7.2 Hz,1H),7.17−7.19(m,2H),7.32−7.36(m,3H),7.88−7.95(m,1H),8.45−8.73(m,2H),13.03(s,1H)。[M+H] Calc’d for C20H16N4O2、345;Found、345。
実施例8:2−(1−ベンジル−1H−インドール−6−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−ベンジル−1H−インドール−6−オールから16%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.41(s,2H),6.55(d,J = 2.8 Hz,1H),6.98−7.01(m,1H),7.23−7.32(m,5H),7.50−7.52(m,1H),7.57−7.62(m,2H),7.87−7.94(m,1H),8.52−8.63(m,2H),13.07(s,1H)。[M+H] Calc’d for C22H16N4O2、369;Found、369。
調製物9A:3−(ベンジル−メチル−アミノ)−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、3−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから24%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H15NO、214;Found、214。
実施例9:2−[3−(ベンジル−メチル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび3−(ベンジル−メチル−アミノ)−フェノールから19%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.03(s,3H),4.59(s,2H),6.55−6.57(m,1H),6.64−6.69(m,2H),7.23−7.32(m,7H),7.92−8.20(br,2H),13.02(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H18N4O2、359;Found、359。
調製物10A:3−フルオロ−4−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−3−フルオロ−フェノールおよびメチル−フェニル−アミンから18%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C13H12FNO、218;Found、218。
実施例10:2−[3−フルオロ−4−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例5の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび3−フルオロ−4−(メチル−フェニル−アミノ)−フェノールから4%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.32(s,3H),6.68−6.77(m,5H),7.17−7.20(m,4H),7.34−7.42(m,2H)。[M+H] Calc’d for C20H15FN4O2、363;Found、363。
調製物11A:1−ベンジル−6−メトキシ−1H−インダゾール
表題化合物を、調製物4Aの手順に従って、6−メトキシ−1H−インダゾールおよびブロモメチル−ベンゼンから62%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.85(s,3H),5.53(s,2H),6.76−6.78(m,1H),6.98(s,1H),7.26−7.37(m,5H),7.47−7.49(m,1H),7.78(s,1H)。[M+H] Calc’d for C15H14N2O、239;Found、239。
調製物11B:1−ベンジル−1H−インダゾール−6−オール
表題化合物を、調製物4Bの手順に従って、1−ベンジル−6−メトキシ−1H−インダゾールから69%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.51(s,2H),6.65−6.68(m,1H),6.79(s,1H),7.15−7.32(m,5H),7.54(d,J = 8.8 Hz,1H),7.91(s,1H),9.63(s,1H)。[M+H] Calc’d for C14H12N2O、225;Found、225。
実施例11:2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−6−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−ベンジル−1H−インダゾール−6−オールから16%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ5.64(s,2H),7.13−7.16(m,1H),7.25−7.33(m,5H),7.79−7.91(m,3H),8.17(m,1H),8.44−8.78(m,2H),13.20(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H15N5O2、370;Found、370。
調製物12A:2−ベンジル−6−メトキシ−1H−インダゾール
表題化合物を、調製物4Bの手順に従って、6−メトキシ−1H−インダゾールおよびブロモメチル−ベンゼンから31%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C15H14N2O、239;Found、239。
調製物12B:2−ベンジル−1H−インダゾール−6−オール
表題化合物を、調製物4Bの手順に従って、1−ベンジル−6−メトキシ−2H−インダゾールから74%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H12N2O、225;Found、225。
実施例12:2−(2−ベンジル−2H−インダゾール−6−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび2−ベンジル−1H−インダゾール−6−オールから1%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ5.66(s,2H),7.01−7.05(m,1H),7.29−7.37(m,5H),7.52(s,1H),7.79−7.88(m,2H),8.49−8.65(m,3H),13.11(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H15N5O2、370;Found、370。
調製物13A:4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]フェノール
トルエン(20mL)中の4−ブロモフェノール(2.0g、11.56mmol)およびメチル(2−フェニルエチル)アミン(1.88g、13.9mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(110mg、0.12mmol)およびジシクロヘキシル(2−フェニルフェニル)ホスフィン(98mg、0.28mmol)を加え、その後、LiHMDS(25.4mL、25.4mmol)を窒素下で加えた。混合物を、窒素下での65℃で一晩撹拌した。反応混合物を、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLCによって精製して、1.52g(58%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C15H17NO、228;Found、228。
実施例13:2−{4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]フェノキシ}ピリジノ[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]フェノールから17%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ2.82(t,J = 7.6 Hz,2H),2.90(s,3H),3.56(t,J = 7.8 Hz,2H),6.76(d,J = 9.2 Hz,2H),7.13(d,J = 8.8 Hz,2H),7.20−7.23(m,1H),7.28−7.31(m,4H),7.86(d,J = 4.8 Hz,1H),8.49(d,J = 4.8 Hz,1H),8.68(s,1H)。[M+H] Calc’d for C22H20N4O2、373;Found、373。
調製物14Aおよび15A:5−メトキシ−2−ベンジル−2H−インダゾールおよび5−メトキシ−1−ベンジル−1H−インダゾール
DMF(10mL)中の5−メトキシ−1H−インダゾール(1.0g、6.76mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.2g、6.76mmol)およびBnBr(1.38g、8.1mmol)を加えた。混合物を、3時間室温で撹拌し、水(100mL)で希釈し、EAで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取HPLCによって精製して、576mgの生成物14A(54%)および863mgの生成物15A(36%)を得た。14A:1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 3.81 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.25−7.28 (m, 2H), 7.31−7.37 (m, 3H), 7.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H)。15A:1H NMR(400MHz、CDCl3):δ3.84(s,3H),5.57(s,2H),7.00(dd,J = 2.8,6.4 Hz,1H),7.08(d,J = 2.0 Hz,1H),7.17−7.19(m,1H),7.21−7.29(m,5H),7.94(s,1H)。
調製物14B:2−ベンジル−2H−インダゾール−5−オール
表題化合物を、調製物1Cの手順に従って、5−メトキシ−2−ベンジル−2H−インダゾールから47%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H12N2O、225;Found 225。
実施例14:2−[2−ベンジル−2H−インダゾール−5−イルオキシ]ピリジノ[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび2−ベンジル−2H−インダゾール−5−オールから16%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ5.66(s,2H),7.19(d,J = 7.2 Hz,1H),7.32−7.37(m,5H),7.59(d,J = 1.6 Hz,1H),7.66(d,J = 9.6 Hz,1H),7.84(d,J = 4.8 Hz,1H),8.45(d,J = 4.8 Hz,1H),8.52(s,1H),8.62(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H15N5O2、370;Found、370。
調製物15B:1−ベンジル−1H−インダゾール−5−オール
表題化合物を、調製物1Cの手順に従って、5−メトキシ−1−ベンジル−1H−インダゾールから75%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H12N2O、225;Found、225。
実施例15:2−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イルオキシ)−ピリジノ[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−ベンジル−1H−インダゾール−5−オールから16%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ5.71(s,2H),7.22−7.41(m,9H),7.78−7.83(m,2H),7.16(s,1H),13.12(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H15N5O2、370;Found、370。
調製物16A:4−[(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物5Aに従って、4−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから34%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H15NO2、230;Found、230。
実施例16:2−{4−[(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−ベンジル−1H−インダゾール−5−オールから15%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.26 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.12−7.16 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 13.02 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C21H18N4O3、375;Found、375。
調製物17A:4−[(3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよびベンジル−メチル−アミンから34%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H15NO2、230;Found、230。
実施例17:2−{4−[(3−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−ベンジル−1H−インダゾール−5−オールから5%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.29(s,3H),3.73(s,3H),6.54−6.61(m,3H),7.08−7.27(m,5H),7.89(s,1H),8.52(s,1H),8.71(s,1H),13.08(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H18N4O3、375;Found、375。
調製物18A:メチル−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン
HCOOH(40mL)中の4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(4g、22.5mmol)の溶液を、一晩110℃で加熱した。溶液を、水(100mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。有機物を、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。0℃でのTHF(100mL)中の残留物に、2MのLiAlH4溶液(33mL)を加え、混合物を2時間室温で撹拌した。H2O(3mL)を0℃で加え、その後、10%のNaOH溶液(6mL)を加えた。混合物を濾過し、濾液をDCM(50mL×2)で抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA 2:1)によって精製して、4g(93%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C11H16N2O、193;Found、193。
調製物18B:4−[メチル−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよびメチル−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから34%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H20N2O2、285;Found、285。
実施例18:2−{4−[メチル−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[メチル−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミノ]−フェノールから2%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ3.05−3.10(m,4H),3.19(s,3H),3.73−3.78(m,4H),6.75(d,J = 9.2 Hz,2H),6.97(d,J = 9.2 Hz,2H),7.06 −7.12(m,4H),7.86(d,J = 5.2 Hz,1H),8.49−8.53(m,1H),8.69(s,1H),13.03(s,1H)。[M+H] Calc’d for C24H55N5O3、430;Found、430。
調製物19A:メチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン
表題化合物を、調製物18の手順に従って、3−モルホリン−4−イル−フェニルアミンから90%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C11H16N2O、193;Found、193。
調製物19B:4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミノ]−フェノール
表題化合物を、5Aの調製物の手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよびメチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミンから45%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H20N2O2、285;Found、285。
実施例19:2−{4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[メチル−(3−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミノ]−フェノールから3%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ3.06−3.09(m,4H),3.29(s,3H),3.71−3.73(m,4H),6.53−6.55(m,1H),6.62−6.64(m,2H),6.97−6.99(m,2H),7.16−7.21(m,3H),7.87(d,J = 5.2 Hz,1H),8.51(d,J = 4.8 Hz,1H),8.69(s,1H),13.03(s,1H)。[M+H] Calc’d for C24H55N5O3、430;Found、430。
調製物20:4−(メチル−p−トリル−アミノ)−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよびメチル−p−トリル−アミンから53%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H15NO、214;Found 214。
実施例20:2−[4−(メチル−p−トリル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−(メチル−p−トリル−アミノ)−フェノールから18%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ2.33(s,3H),3.26(s,3H),6.90(d,J = 8.8 Hz,2H),6.99(d,J = 9.6 Hz,2H),7.15−7.22(m,4H),7.86(d,J = 5.2 Hz,1H),8.50(d,J = 4.8 Hz,1H),8.69(s,1H),13.07(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H18N4O2、359;Found、359。
調製物21:4−(メチル−m−トリル−アミノ)−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよびメチル−m−トリル−アミンから53%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H15NO、214;Found 214。
実施例21:2−[4−(メチル−m−トリル−アミノ)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−(メチル−m−トリル−アミノ)−フェノールから15%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ2.28(s,3H),3.29(s,3H),6.82−6.88(m,3H),7.01(d,J = 8.8 Hz,2H),7.19−7.23(m,3H),7.87(d,J = 4.8 Hz,1H),8.51(d,J = 4.8 Hz,1H),8.71(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H18N4O2、359;Found、359。
調製物22A:(3−クロロ−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン
トルエン中の(3−クロロ−フェニル)−メチル−アミン(10g、71mmol)の溶液に、1−ブロモ−4−メトキシ−ベンゼン(14.0g、74.5mmol)、ビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(270mg、0.71mmol)、Pd2(dba)3(650mg、0.71mmol)、およびt−BuOK(12.0g、106.5mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、50:1)によって精製して、15g(86%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C14H14ClNO、248;Found、248。
調製物22B:(4−メトキシ−フェニル)−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン
トルエン中の((3−クロロ−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン(2.0g、8.1mmol)の溶液に、1−メチル−ピペラジン(0.97g、9.7mmol)、ビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(155mg、0.4mmol)、Pd2(dba)3(450mg、0.48mmol)、t−BuOK(2.5g、22.3mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、20:1)によって精製して、1.1g(48%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C19H25N3O、312;Found、312。
調製物1C:4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミノ}−フェノール
DCM(10mL)中の(4−メトキシ−フェニル)−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン(1.0g、3.2mmol)の溶液に、−20℃でBBr3(20mL、1M)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。その後、混合物を、0℃に暖め、MeOHでクエンチし、溶液のPHを、水性のNaHCO3で中和した。有機質層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、10:1)によって精製して、370mg(39%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C18H23N3O、298;Found、298。
実施例22:2−(4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
DMF(10mL)中の2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール(200mg、1.1mmol)、4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミノ}−フェノール(370mg、1.24mmol)、Cs2CO3(400mg、1.22mmol)およびCuI(230mg、1.22mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において130℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、30mg(6%)の表題生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ2.24(s,3H),2.47−2.49(m,4H),3.10−3.12(m,4H),3.26(s,3H),6.49(d,J = 10.0 Hz,1H),6.60(d,J = 9.2 Hz,2H),6.96−7.17(m,5H),7.84(d,J = 6.8 Hz,1H),8.46(d,J = 6.8 Hz,1H),8.67(s,1H)。[M+H] Calc’d for C25H26N6O2、443;Found、443。
調製物23A:(1−{3−[(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン中の((3−クロロ−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン(3.0g、12.1mmol)の溶液に、ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.65g、18.2mmol)、S−Phos(250mg、0.61mmol)、Pd2(dba)3(670mg、0.73mmol)、t−BuOK(2.74g、24.5mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で95℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、10:1)によって精製して、0.65g(27%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C24H33N3O3、412;Found、412。
調製物2B:4−{[3−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノール
DCM(10mL)中の(1−{3−[(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(650mg、1.58mmol)の溶液に、−20℃でBBr3(10mL、1M)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。その後、混合物を、0℃に暖め、MeOHでクエンチし、溶液のPHを、水性のNaHCO3で中和した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、10:1)によって精製して、760mg(71%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C18H23N3O、298;Found、298。
調製物23B:(1−{3−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
MeOH(5mL)中の化合物4−{[3−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノール(360mg、1.21mmol)の溶液に、1N NaOH(2.42mL)および(Boc)2O(287mg、1.32mmol)を加え、混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、DCM(3×)で抽出した。有機物を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、5:1)によって精製して、400mg(83%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C23H31N3O3、398;Found、398。
実施例23:2−(4−{[4−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
DMF(10mL)中の2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール(150mg、0.83mmol)、(1−{3−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(400mg、1.24mmol)、Cs2CO3(300mg、0.92mmol)、およびCuI(175mg、0.92mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において130℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、10:1)によって精製して、30mgのboc保護された生成物を得て、これを続いてDCM(10mL)中に取り込んだ。TFA(2mL)を溶液に加え、混合物を1時間室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、10mg(3%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C25H26N6O2、443;Found、443。
調製物24A:N−(4−メトキシ−フェニル)−N−−メチル−2−フェニル−アセトアミド
フェニル酢酸クロライド(2.0g、1.31mmol)を、0℃でDCM(20mL)中の(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン(1.5g、1.1mmol)およびTEA(2.2g、2.2mmol)の溶液に加えた。混合物を、2時間室温で撹拌し、NH4Clでクエンチした。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、5:1)によって精製して、2.0g(71%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C16H17NO2、256;Found、256。
調製物24B:N−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−−メチル−2−フェニル−アセトアミド
DCM(20mL)中のN−(4−メトキシ−フェニル)−N−メチル−2−フェニル−アセトアミド(2.0g、10mmol)の溶液に、0℃でBBr3(40mL、DCM中に1.0M、40mmol)を小分けにして加え、混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を、水(30mL)で希釈し、飽和したNa2CO3でpH5まで塩基化し、DCM(30mL*3)で抽出した。組み合わせた有機物を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、2:1)によって精製して、1.5g(94%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C15H15NO2、242;Found、242。
実施例24:N−[4−(4−ヒドロキシ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イルオキシ)−フェニル]−N−−メチル−2−フェニル−アセトアミド
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよびN−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−2−フェニル−アセトアミドから28%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.20(s,2H),3.44(s,3H),7.05−7.40(m,9H),7.87(d,J = 6.8 Hz,1H),8.50(d,J = 6.8 Hz,1H),8.67(s,1H),13.07(s,1H)。[M+H] Calc’d for C22H18N4O3、387;Found、387。
調製物25A:1−(4−メトキシ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジン
トルエン中の1−ブロモ−4−メトキシ−ベンゼン(0.5g、2.9mmol)の溶液に、3−フェニル−ピペリジン(0.5g、3.2mmol)、S−Phos(60mg、0.15mmol)、Pd2(dba)3(160mg、0.17mmol)、およびt−BuOK(0.81g、7.23mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下において95℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、0.5g(52%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C18H21NO、268;Found、268。
調製物25B:4−(3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−フェノール
表題化合物を、調製物22Cの手順に従って、1−(4−メトキシ−フェニル)−3−フェニル−ピペリジンから53%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H19NO、254;Found 254。
実施例25:2−[4−(3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−(3−フェニル−ピペリジン−1−イル)−フェノールから15%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.62−1.94(m,4H),2.72−2.83(m,3H),3.69−3.76(m,2H),7.00(d,J = 12.0Hz,2H),7.13(d,J = 12.0Hz,2H),7.19−7.35(m,5H),7.84(d,J = 7.6 Hz,1H),8.47(d,J = 7.2 Hz,1H),8.65(s,1H)。[M+H] Calc’d for C24H22N4O2、399;Found、399。
調製物26A:4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−フェニル−モルホリン
表題化合物を、調製物25Aの手順に従って、2−フェニルモルホリンおよび1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼンから80%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C23H23NO2、346;Found、346。
調製物26B:4−(2−フェニル−モルホリン−4−イル)−フェノール
MeOH(20mL)中の4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−フェニル−モルホリン(1.5g、3.9mmol)の溶液に、Pd/C(0.15g)を加え、混合物をH2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、0.99g(99%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C16H17NO2、256;Found、256。
実施例26:2−[4−(2−フェニル−モルホリン−4−イル)−フェノキシ]−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−(2−フェニル−モルホリン−4−イル)−フェノールから32%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ2.25−2.63(m,1H),2.79−2.87(m,1H),3.27−3.86(m,3H),4.09−4.14(m,1H),4.62−4.66(m,1H),7.06(d,J = 12.8Hz,2H),7.17(d,J = 12.4Hz,2H),7.29−7.48(m,5H),7.84(d,J = 7.6 Hz,1H),8.47(d,J = 7.2 Hz,1H),8.65(s,1H),13.07(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H20N4O3、401;Found、401。
調製物27A:(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(10mL)中の(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.4g、12.5mmol)の溶液を、THF(15mL)中のNaH(0.75g、18.8mmol、鉱油中に60%)の溶液に加え、混合物を10分間室温で撹拌した。CH3I(2.13g、15.0mmol)を加え、混合物を2時間室温で撹拌した。反応物を、水性のNH4Clでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。有機物を、組み合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、2.7g(76%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C11H15BrN2O2、287;Found、287。
調製物27B:メチル−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン
トルエン中の(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.7mmol)の溶液に、モルホリン(120mg、1.4mmol)、BINAP(87mg、0.14mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.07mmol)、およびCs2CO3(2.5g、2.1mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、1:1)によって精製して、boc保護された生成物を得て、これをDCM(2mL)中に溶解した。TFAを溶液に加え、混合物を1時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、TFA塩として100mg(74%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C10H15N3O、194;Found、194。
調製物27C:4−[メチル−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよびメチル−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミンから34%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C16H19N3O2、286;Found、286。
実施例27:2−{4−[メチル−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[メチル−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミノ]−フェノールから10%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.12−3.13(m,4H),3.20(s,3H),3.71−3.73(m,4H),6.90(s,1H),7.07−7.09(m,2H),7.23−7.26(m,2H),7.75(s,1H),7.86−7.90(m,2H),8.49(s,1H),8.67(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H22N6O3、431;Found、431。
調製物28A:1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド
SOCl2(2mL)を、DCM(10mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(0.6g、3.4mmol)の溶液に加え、混合物を2時間還流させた。溶媒を濃縮し、残留物を、DCM(10mL)中の(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン(470mg、3.4mmol)およびTEA(2mL)の混合物に加えた。反応混合物を、5時間室温で撹拌し、1N HCl(10mL)でクエンチした。有機質層を、分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、4:1)によって精製して、630mg(63%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C19H21NO2、296;Found、296。
調製物28B:(4−メトキシ−フェニル)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−アミン
THF(10mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミド(600mg、2.0mmol)の溶液に、BH3(8mL、Me2S中に1N)を加えた。混合物を、2時間40℃で撹拌し、室温に冷却し、MeOHでクエンチした。溶液を、1N NaOHでPH=9に調整し、EA(3×)で抽出した。有機物を、組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、300mg(53%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C19H23NO、282;Found、282。
調製物28C:4−[メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールおよび(4−メトキシ−フェニル)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−アミンから82%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C18H21NO、268;Found、268。
実施例28:2−{4−[メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−アミノ]−フェノールから20%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.65−1.89(m,4H),2.67−2.74(m,2H),2.96(s,3H),3.29−3.56(m,3H),6.78(d,J = 11.2Hz,2H),7.07−7.22(m,6H),7.86(s,1H),8.49(s,1H),8.67(s,1H),12.99(s,1H)。[M+H] Calc’d for C25H24N4O2、413;Found、413。
調製物29A:2−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
THF中の(4−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル(1.0g、4.37mmol)の溶液に、N2雰囲気下において−78℃でLDA(4.4mL、1N)を加え、混合物を10分間この温度で撹拌した。CH3I(0.74g、5.2mmol)を加え、混合物を1時間室温で撹拌し、水性のNH4Clでクエンチし、EA(3×)で抽出した。有機物を、組み合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、20:1)によって精製して、0.6g(57%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C10H11BrO2、242;Found、242。
調製物29B:2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
トルエン中の2−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.6g、2.47mmol)の溶液に、(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミン(526mg、2.47mmol)、X−Phos(140mg、0.29mmol)、Pd(OAc)2(33mg、0.15mmol)、およびCs2CO3(3.2g、9.8mmol)を加え、混合物を一晩還流させた。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、0.7g(76%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C24H25NO3、376;Found、376。
調製物29C:2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロパン−1−オール
THF(15mL)中の2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル(0.7g、1.87mmol)の溶液に、N2雰囲気下において0℃でLAH(1.6mL、1N)を加え、混合物を2時間この温度で撹拌した。反応物を、室温に暖め、水でクエンチし、EA(3×)で抽出した。有機物を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、0.6g(92%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C23H25NO2、348;Found、348。
調製物29D:(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−メチル−アミン
DMF(20mL)中の2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロパン−1−オール(1.5g、4.3mmol)の溶液に、0℃でNaH(0.32g、7.8mmol、鉱油中に60%)を加えた。30分間撹拌した後に、MeI(0.92g、6.5mmol)を10分間にわたって滴下で加え、反応混合物を3時間室温で撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、EA(10mL*3)で抽出した。有機物を、組み合わせ、水(150mL*3)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、1.47g(77%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C24H27NO2、362;Found、362。
調製物29E:4−{[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノール
表題化合物を、調製物26Bの手順に従って、(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−メチル−アミンから100%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H21NO2、272;Found、272。
実施例29:2−(4−{[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−{[4−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノールから20%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.17 (t, J = 9.2 Hz,3 H), 2.91−2.95 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.35−3.38 (m, 2H), 6.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.01(m, J = 11.2 Hz, 2H), 7.16−7.19 (m, 4H), 7.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.67(s, 1H)。[M+H] Calc’d for C24H24N4O3、417;Found、417。
調製物30A:メタンスルホン酸2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピルエステル
DCM(20mL)中の2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロパン−1−オール(1.5g、4.32mmol)の溶液に、0℃でTEA(0.72g、6.5mmol)およびMsCl(0.65g、5.6mmol)を加え、混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を、水性のNH4Clで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、3:1)によって精製して、1.4g(76%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C24H27NO4S、426;Found、426。
調製物30B:3−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチロニトリル
DMSO(20mL)中のメタンスルホン酸2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピルエステル(1.35g、3.17mmol)の溶液に、KCN(0.4g、6.34mmol)および18−クラウン−6(0.84g、3.17mmol)を加え、混合物を65℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水でクエンチし、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、5:1)によって精製して、0.56g(50%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C24H24N2O、357;Found、357。
調製物30C:3−{4−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチロニトリル
表題化合物を、調製物26Bの手順に従って、3−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチロニトリルから88%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H18N2O、267;Found、267。
実施例30:3−(4−{[4−(4−ヒドロキシ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イルオキシ)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェニル)−ブチロニトリル
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび3−{4−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチロニトリルから17%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.28(d,J = 9.2 Hz,3H),2.77(d,J = 9.2 Hz,2H),3.05−3.09(m,1H),3.27(s,3H),6.95−6.99(m,4H),7.19−7.27(m,4H),7.86(d,J = 6.8 Hz,1H),8.49(d,J = 6.4 Hz,1H),8.70(s,1H)。[M+H] Calc’d for C24H21N5O2、412;Found、412。
調製物31A:1−シクロペンチル−5−メトキシ−1H−インドール
0℃でのDMF(20mL)中の5−メトキシ−1H−インドール(1.5g、10mmol)の溶液に、NaH(鉱油中に480mg、60%、12mmol)を小分けにして加え、混合物を30分間撹拌した。その後、ブロモ−シクロペンタン(2.3g、15mmol)を加え、混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、DCM(30mL*3)で抽出した。有機物を、組み合わせ、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、20:1)によって精製して、450mg(21%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C14H17NO、216;Found、216。
調製物31B:1−シクロペンチル−1H−インドール−5−オール
表題化合物を、実施例4Bの調製のための手順に従って、1−シクロペンチル−5−メトキシ−1H−インドールから21%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C13H15NO、202;Found、202。
実施例31:2−(1−シクロペンチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−シクロペンチル−1H−インドール−5−オールから3%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.72−1.76(m,2H),1.87−1.91(m,4H),2.15−2.21(m,2H),4.92(t,J = 6.4 Hz,1H),6.49(d,J = 3.2 Hz,1H),7.08(dd,J = 1.6,7.2 Hz,1H),7.45(d,J = 1.6 Hz,1H),7.54−7.59(m,2H),7.88(s,1H),8.51(brs,1H),8.64(brs,1H)。[M+H] Calc’d for C20H18N4O2、347;Found、347。
調製物32A:5−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−インドール
DMF(17mL)中のヨードベンゼン(1.83g、8.97mmol)、5−ベンジルオキシ−1H−インドール(2.0g、8.97mmol)、CuI(171mg、0.90mmol)およびCs2CO3(5.8g、17.94mmol)の混合物を、120℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA、15:1から10:1)によって精製して、1.29g(49%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C21H17NO、300;Found、300。
調製物32B:1−フェニル−1H−インドール−5−オール
EtOH(20mL)中の5−ベンジルオキシ−1−フェニル−1H−インドール(100mg、0.33mmol)の溶液に、Pd/C(20mg)を加え、混合物をH2雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライト上で濾過し、濃縮して、70mg(100%)の表題粗製生成物を得た。[M+H] Calc’d for C14H11NO、210;Found、210。
調製物32C:1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−オール
AcOH(10mL)中の1−フェニル−1H−インドール−5−オール(500mg、2.4mmol)の溶液に、NaBH3CN(1.2g、19.1mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水で希釈し、飽和したNa2CO3でpH8まで塩基化し、EA(3x)で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、200mg(40%)の表題粗製生成物を得た。[M+H] Calc’d for C15H15NO、226;Found、226。
実施例32:2−(1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−オールから16%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ3.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35−7.39 (m, 2H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 13.04 (brs, 1H)。[M+H] Calc’d for C21H16N4O2、357;Found、357。
調製物33A:6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
DCM(20mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−オール(1.0g、6.7mmol)およびイミダゾール(1.4g、20.1mmol)の溶液に、氷浴温度でTBSCl(1.7g、7.4mmol)を加え、反応物を3時間室温で撹拌した。反応物を、水で希釈し、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、20:1)によって精製して、1.7g(97%)の表題生成物を得た。
調製物33B:6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
トルエン(10mL)中の6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(100mg、0.38mmol)、ヨード−ベンゼン(78mg、0.38mmol)、BINAP(24mg、0.038mmol)およびCs2CO3(248mg、0.76mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下でPd2(dba)3(18mg、0.019mmol)を加えた。反応物を、還流で一晩撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)によって精製して、100mg(78%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C21H29NOSi、340;Found、340。
調製物33C:1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−オール
THF(20mL)中の溶液6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(700mg、2.1mmol)に、室温でTBAF(4.1mL、THF中に1.0M、4.1mmol)を加え、反応物を30分間室温で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、6:1)によって精製して、250mg(54%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C15H15NO、226;Found、226。
実施例33:2−(1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−オールから26%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.96−1.98(m,2H),2.80(t,J = 6.0 Hz,2H),3.57(t,J = 6.0 Hz,2H),6.61(d,J = 9.0 Hz,1H),6.84(d,J = 8.4 Hz,1H),6.98(s,1H),7.08−7.12(m,1H),7.24(d,J = 7.8 Hz,2H),7.34−7.39(m,2H),7.84(d,J = 2.7 Hz,1H),8.48(brs,1H),8.68(brs,1H)。[M+H] Calc’d for C22H18N4O2、371;Found、371。
調製物34A:2−クロロ−5−イソプロペニル−ピリジン
トルエン(10mL)中の2−クロロ−5−ヨード−ピリジン(100mg、0.42mmol)、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(75mg、0.42mmol)、S−Phos(17mg、0.042mmol)およびK3PO4(178mg、0.84mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下でPd2(dba)3(8mg、0.008mmol)を加えた。反応物を、還流で一晩撹拌し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、50:1)によって精製して、30mg(47%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C8H8ClN、154;Found、154。
調製物34B:(5−イソプロペニル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン
表題化合物を、調製物34Aの手順に従って、2−クロロ−5−イソプロペニル−ピリジンおよび(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンから77%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C16H18N2O、255;Found、255。
調製物34C:(5−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン
表題化合物を、調製物32Bの手順に従って、(5−イソプロペニル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンから99%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C16H20N2O、257;Found、257。
調製物34D:4−[(5−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物4Bの手順に従って、(5−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンから59%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C15H18N2O、243;Found、243。
実施例34:2−{4−[(5−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[(5−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ]−フェノールから28%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.16(d,J = 6.6 Hz,6H),2.77−2.82(m,1H),3.38(s,3H),6.62(d,J = 8.7 Hz,1H),7.34(s,4H),7.41(dd,J = 2.7,9.0 Hz,1H),7.87(d,J = 5.1 Hz,1H),8.04(d,J = 2.1 Hz,1H),8.51(d,J = 3.9 Hz,1H),8.72(s,1H),13.12(s,1H)。[M+H] Calc’d for C22H21N5O2、388;Found、388。
調製物35A:(4−イソプロピル−3−ニトロ−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン
表題化合物を、調製物27Bの手順に従って、(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンおよび4−ブロモ−1−イソプロピル−2−ニトロ−ベンゼンから81%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H20N2O3、301;Found、301。
調製物35B:4−イソプロピル−N1−(4−メトキシ−フェニル)−N1−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン
表題化合物を、調製物32Bの手順に従って、(4−イソプロピル−3−ニトロ−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンから96%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H22N2O、271;Found、271。
調製物35C:(4−イソプロピル−3−モルホリン−4−イル−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミン
DMF(100mL)中の4−イソプロピル−N1−(4−メトキシ−フェニル)−N1−メチル−ベンゼン−1,3−ジアミン(2.0g、7.4mmol)、K2CO3(5.1g、37.1mmol)およびNaI(2.0g)の懸濁液に、1−クロロ−2−(2−クロロ−エトキシ)−エタン(1.1g、7.4mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水で希釈し、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、20:1)によって精製して、1.5g(60%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C21H28N2O2、341;Found、341。
調製物35D:4−[(4−イソプロピル−3−モルホリン−4−イル−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物4Bの手順に従って、(4−イソプロピル−3−モルホリン−4−イル−フェニル)−(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミンから59%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C15H23ClN4O2、327;Found、327。
実施例35:2−{4−[(4−イソプロピル−3−モルホリン−4−イル−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[(5−イソプロピル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ]−フェノールから23%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.17(d,J = 6.8 Hz,6H),2.78(t,J = 4.0 Hz,4H),3.28(s,3H),3.34−3.41(m,1H),3.72(t,J = 4.0 Hz,4H),6.84−6.86(m,2H),6.96(d,J = 8.0 Hz,2H),7.18−7.25(m,3H),7.88(d,J = 5.2 Hz,1H),8.51(d,J = 5.2 Hz,1H),8.70(s,1H),13.06(brs,1H)。[M+H] Calc’d for C27H29N5O3、472;Found、472。
調製物36A:1−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−エタノン
トルエン(200mL)中の1−(4−ブロモ−フェニル)−エタノン(10g、0.05mol)、4−ベンジルオキシ−フェニルアミン(12g、0.06mol)、X−Phos(1.2g、2.5mmol)、Pd2(dba)3(1.16g、1.26mmol)およびK3PO4(16g、0.075mol)の混合物を、N2雰囲気下で一晩還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、5:1)によって精製して、11.7gの表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C21H19NO2、318;Found、318。
調製物36B:1−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−エタノン
表題化合物を、調製物27Aの手順に従って、1−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−エタノンから68%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C22H21NO2、332;Found、332。
調製物36C:1−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−エタノール
表題化合物を、調製物29Cの手順に従って、1−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−エタノンから99%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C22H23NO2、334;Found、334。
調製物36D:(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−メチル−アミン
表題化合物を、調製物29Dの手順に従って、1−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−フェニル]−エタノンから45%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C23H25NO2、348;Found、348。
調製物36E:4−{[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノール
THF(20mL)中の(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−メチル−アミン(0.947g、2.73mmol)の溶液に、Pd/C(0.10g)を加え、混合物をH2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮して、0.34g(50%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C16H19NO2、258;Found、258。
実施例36:2−(4−{[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−{[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノールから23%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.41(d,J = 6.6 Hz,3H),3.07(s,3H),3.27(s,3H),4.23−4.25(m,1H),7.01−7.04(m,4H),7.20−7.24(m,4H),7.86(d,J = 5.1 Hz,1H),8.50(d,J = 5.1 Hz,1H),8.69(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H22N4O3、403;Found、403。
調製物37A:メタンスルホン酸2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピルエステル
表題化合物を、調製物30Aの手順に従って、2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロパン−1−オールから60%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C24H27NO4S、426;Found、426。
調製物37B:[4−(2−アミノ−イソプロピル)フェニル]メチル[4−(フェニルメトキシ)フェニル]アミン
NH3/THF(20mL)中のメタンスルホン酸2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピルエステル(3.5g、8.24mmol)の溶液を、封管中に一晩148℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、10:1)によって精製して、1.71g(60%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C23H26N2O、347;Found、347。
調製物37C:(2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(20 mL)中の[4−(2−アミノ−イソプロピル)フェニル]メチル[4−(フェニルメトキシ)フェニル]アミン(1.7g、4.91mmol)、(Boc)2O(1.29g、5.90mmol)およびTEA(744mg、7.37mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、1.67g(76%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C28H34N2O3、447;Found、447。
調製物29D:(2−{4−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を、調製物36Eの手順に従って、(2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから88%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C21H28N2O3、357;Found、357。
実施例37:2−(4−{[4−(2−アミノ−1−メチル−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例23の手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび(2−{4−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから3.3%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD−d4):δ 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.73−2.96 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.41−3.50 (m, 1H), 7.04−7.08 (m, 4H), 7.17−7.24 (m, 4H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C23H23N5O2、402;Found、402。
調製物38A:(4−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−イソプロピル}フェニル)メチル[4(フェニルメトキシ)フェニル]アミン
ACN(20mL)中のメタンスルホン酸2−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−プロピルエステル(1.22g、2.88mmol)、2−メトキシ−エチルアミン(1.08g、14.4mmol)およびNaHCO3(720mg、8.64mmol)の混合物を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH、10:1)によって精製して、1.14g(100%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C26H32N2O2、405;Found、405。
調製物38B:(4−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−イソプロピル}フェニル)メチル[4−(フェニルメトキシ)フェニル]アミン
表題化合物を、調製物27Aの手順に従って、(4−{2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−イソプロピル}フェニル)メチル[4(フェニルメトキシ)フェニル]アミンから25%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C27H34N2O2、419;Found、419。
調製物38C:4−[(4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−1−メチル−エチル}−フェニル)−メチル−アミノ]フェノール
表題化合物を、調製物36Eの手順に従って、(4−{2−[(2−メトキシエチル)メチルアミノ]−イソプロピル}フェニル)メチル[4−(フェニルメトキシ)フェニル]アミンから100%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C20H28N2O2、329;Found、329。
実施例38:2−{4−[(4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−1−メチル−エチル}−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[(4−{2−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−1−メチル−エチル}−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノールから23%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD−d4):δ1.12−1.14(m,3H),2.59−2.60(m,1H),2.72(s,3H),3.04−3.66(m,12H),6.94−7.12(m,8H),7.90−7.95(m,1H),8.34−8.35(m,1H),8.73−8.74(m,1H)。[M+H] Calc’d for C27H31N5O3、474;Found、474。
調製物39A:1−(4−ブロモ−フェニル)−1−シクロプロピル−エタノール
THF(10mL)中の(4−ブロモ−フェニル)−シクロプロピル−メタノン(225mg、1mmol)の溶液に、0℃でCH3MgBr(0.4mL(1.1mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を、水性のNH4Clでクエンチし、EA(3×)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、179mg(75%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C11H13BrO、241;Found、241。
調製物39B:1−ブロモ−4−(1−シクロプロピル−エチル)−ベンゼン
−78℃でのDCM(5mL)中の1−(4−ブロモ−フェニル)−1−シクロプロピル−エタノール(138mg、0.575mmol)の溶液に、N2雰囲気でEt3SiH(87mg、0.75mmol)およびTFA(131mg、1.15mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水性のNaHCO3でクエンチし、EA(3×)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)によって精製し、120mg(94%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C11H13Br、225;Found、225。
調製物39C:[4−(1−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−メチル−アミン
メチルアミン溶液(H2O中に40重量%、35mL)中の1−ブロモ−4−(1−シクロプロピル−エチル)−ベンゼン(3.7g、16.52mmol)およびCu(53mg、0.825mmol)の混合物を、封管中で一晩100℃で撹拌した。反応物を、室温に冷却し、H2Oで希釈し、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、440mg(15%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C12H17N、176;Found、176。
調製物39D:4−{[4−(1−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、[4−(1−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−メチル−アミンから35%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C18H21NO、268;Found、268。
実施例39:2−(4−{[4−(1−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−{[4−(1−シクロプロピル−エチル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノールから15%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ0.10−0.20(m,2H),0.35−0.38(m,1H),0.46−0.50(m,1H),0.89−0.93(m,1H),1.25(d,J = 6.9 Hz,3H),1.91−1.97(m,1H),3.23(s,3H),6.93(d,J = 9.0 Hz,2H),7.04(d,J = 8.7 Hz,2H),7.16−7.25(m,4H),7.86(d,J = 4.5 Hz,1H),8.49(d,J = 4.5 Hz,1H),8.69(s,1H),13.02(s,1H)。[M+H] Calc’d for C25H24N4O2、413;Found、413。
調製物40A:3−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾニトリル
表題化合物を、調製物1Aの手順に従って1−ブロモ−4−メトキシ−ベンゼンおよび3−アミノ−ベンゾニトリルから55%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H12N2O、225;Found、225。
調製物40B:3−[(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンゾニトリル
表題化合物を、調製物1Bの手順に従って、3−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾニトリルから67%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C15H14N2O、239;Found、239。
調製物40C:3−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンゾニトリル
表題化合物を、調製物4Bの手順に従って、3−[(4−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンゾニトリルから39%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C14H12N2O、225;Found、225。
実施例40:3−{[4−(4−ヒドロキシ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イルオキシ)−フェニル]−メチル−アミノ}−ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび3−[(4−ヒドロキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−ベンゾニトリルから37%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ3.30(s,3H),7.16−7.29(m,5H),7.35−7.44(m,3H),7.89(d,J = 5.1 Hz,1H),8.53(d,J = 4.8 Hz,1H),8.72(s,1H)。[M+H] Calc’d for C21H15N5O2、370;Found、370。
調製物41A:1−メチル−4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン
DMF(80mL)中の1−ブロモメチル−3−ニトロ−ベンゼン(5.0g、23mmol)、1−メチル−ピペラジン(2.3g、23mmol)およびK2CO3(6.4g、46mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物をEA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、さらなる精製なしで3.2g(59%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C12H17N3O2、236;Found、236。
調製物41B:3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミン
EtOH(40mL)中の1−メチル−4−(3−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン(3.20g、13.6mmol)、Fe(7.60g、136mmol)、NH4Cl(364mg、6.81mmol)およびH2O(10mL)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。混合物を、濃縮し、メタノール中に再溶解し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製なしで1.3g(46%)の表題生成物を得た。[M+H] Calc’d for C12H19N3、206;Found、206。
調製物41C:メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン
表題化合物を、調製物18Aの手順に従って、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミンから57%の収率で調製した。
調製物41D:(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン
トルエン(5mL)中のメチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミン(1.0g、4.6mmol)の溶液に、1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−ベンゼン(1.26g、4.79mmol)、ビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(16mg、0.046mmol)、Pd2(dba)3(42mg、0.046mmol)およびt−BuOK(767mg、6.85mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下において110℃で一晩撹拌した。反応混合物を、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、20:1)によって精製して、1.29g(70%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C26H31N3O、402;Found、402。
調製物41E:4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミノ}−フェノール
表題化合物を、調製物36Eの手順に従って、(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミンから36%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C19H25N3O、312;Found、312。
実施例41:2−(4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−{メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−アミノ}−フェノールから8%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ2.29(s,3H),2.38−2.57(m,8H),3.20(s,3H),3.44(s,2H),6.86−7.04(m,5H),7.16−7.26(m,3H),7.82(d,J = 5.1 Hz,1H),8.44(d,J = 5.1 Hz,1H),8.67(s,1H)。[M+H] Calc’d for C26H28N6O2、457;Found,457。
調製物42A:(4−ブロモ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シラン
表題化合物を、調製物33Aの手順に従って、4−ブロモ−フェノールから90%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C12H19BrOSi、288;
Found、288。
調製物42B:[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−(4−シクロプロピル−フェニル)−メチル−アミン
表題化合物を、調製物41Dの手順に従って、(4−ブロモ−フェノキシ)−tert−ブチル−ジメチル−シランおよび(4−シクロプロピル−フェニル)−メチル−アミンから38%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C22H31NOSi、354;Found、354。
調製物42C:4−[(4−シクロプロピル−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物33Cの手順に従って、[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−(4−シクロプロピル−フェニル)−メチル−アミンから28%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C16H17NO、240;Found、240。
実施例42:2−{4−[(4−シクロプロピル−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[(4−シクロプロピル−フェニル)−メチル−アミノ]−フェノールから3%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ0.60−0.63(m,2H),0.86−0.90(m,2H),1.86−1.88(m,1H),3.23(s,3H),6.88−7.16(m,8H),7.84−7.86(m,1H),8.47−8.49(m,1H),8.68(s,1H)。[M+H] Calc’d for C23H20N4O2、385;Found、385。
調製物114A:2,2,2−トリフルオロ−N−(4−イソプロピル−フェニル)−アセトアミド
DCM(60ml)中の4−イソプロピル−フェニルアミン(1.0g、7.4mmol)の溶液に、0℃でピリジン(1.8g、22.2mmol)およびTFAA(1.9g、8.9mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水性のNaHCO3でクエンチし、混合物をEA(80mL×3)で抽出した。組み合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、30:1)によって精製し、黄色油として表題化合物(1.6g、94%)を得た。[M+H] Calc’d for C11H12F3NO、232;Found、232。
調製物114B:(4−イソプロピル−フェニル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン
THF(70mL)中の2,2,2−トリフルオロ−N−(4−イソプロピル−フェニル)−アセトアミド(1.6g、7.0mmol)の溶液に、DMSB(7mL、14.0mmol)を加え、混合物を2時間還流させた。反応物を、H2O(70mL)でクエンチし、エーテル(80mL×3)で抽出した。組み合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。結果として生じる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc、50:1)によって精製し、黄色油として表題化合物(800mg、53%)を得た。[M+H] Calc’d for C11H14F3N、218;Found、218。
調製物114C:4−[(4−イソプロピル−フェニル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−フェノール
表題化合物を、調製物33Cの手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび(4−イソプロピル−フェニル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミンから73%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H18F3NO、310;Found、310。
実施例114:2−{4−[(4−イソプロピル−フェニル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−フェノキシ}−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−[(4−イソプロピル−フェニル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−フェノールから11%の収率で調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.20−1.22(m,6H),2.88−2.89(m,1H),4.59−4.62(m,2H),6.94(d,J = 5.4 Hz,2H),7.07−7.10(d,J = 8.4 Hz,2H),7.25(m,4H),7.86−7.88(d,J = 4.5 Hz,1H),8.51(d,J = 5.1 Hz,1H) ,8.70(s,1 H)。[M+H] Calc’d for C24H21F3N4O2、455;Found、455。
調製物115A:[4−(3−アミノ−1−メチルプロピル)フェニル]メチル[4−(フェニルメトキシ)フェニル]アミン
THF(10mL)中の3−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチロニトリル(1.0g、2.8mmol)の溶液に、0℃でLAH(2.3mL、2.4M)を加え、混合物を2時間室温で撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、0.68g(68%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C24H28N2O、361;Found、361。
調製物115B:(3−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
DCM(5mL)中の[4−(3−アミノ−1−メチルプロピル)フェニル]メチル[4−(フェニルメトキシ)フェニル]アミン(0.68g、1.9mmol)の溶液に、(Boc)2O(0.5g、2.3mmol)およびTEA(0.38g、3.8mmol)を加え、混合物を2時間室温で撹拌した。反応物を、水性のNH4Clでクエンチし、DCM(3x)で抽出した。組み合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、0.83g(95%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C29H36N2O3、461;Found、461。
調製物115C:(3−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
THF(20mL)中の(3−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.9g、4.1mmol)の溶液に、0℃でNaH(0.25g、6.15mmol)を加え、混合物を0℃で30分間室温で撹拌した。CH3I(0.7g、4.92mmol)を加え、混合物を2時間45℃で撹拌した。反応物を、水性のNH4Clでクエンチし、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA:PE、1:10)によって精製して、1.2g(61%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C30H38N2O3、475;Found、475。
調製物115D:4−{[4−(3−ジメチルアミノ−1−メチル−プロピル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノール
THF(10mL)中の(3−{4−[(4−ベンジルオキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−フェニル}−ブチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.89g、1.88mmol)の溶液に、0℃でLAH(1.2mL、2.4M)を加え、混合物を一晩還流させた。反応混合物を、水でクエンチし、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、MeOH中に溶解し、Pd/C(30mg)を加えた。混合物を、H2雰囲気下において室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH:DCM、1:10)によって精製して、0.4g(72%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C19H26N2O、299;Found、299。
実施例115:2−(4−{[4−(3−ジメチルアミノ−1−メチル−プロピル)−フェニル]−メチル−アミノ}−フェノキシ)−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよびN−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−−メチル−2−フェニル−アセトアミドから5%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.02(d,J = 8.4 Hz,3H),2.25−2.27( m,1H),2.44−2.52( m,1H),2.67−2.73( m,1H),2.88(d,J = 26.0 Hz,6H),3.04−3.08(m,2H),3.30( s,3H),7.00−7.20(m,8H),7.87(d,J = 6.8 Hz,1H),8.50(d,J = 6.8 Hz,1H),8.67(s,1H)。[M+H] Calc’d for C26H29N5O2、444;Found,444。
調製物116A:1−ブロモ−2−(2−メチル−アリルオキシ)−4−ニトロ−ベンゼン
アセトン(20mL)中の2−ブロモ−5−ニトロ−フェノール(0.5g、2.3mmol)の溶液に、3−ブロモ−2−メチル−プロペン(465mg、3.4mmol)およびK2CO3(633mg、4.6mmol)を加え、混合物を一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物を、EA中に溶解し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EA:PE、1:20)によって精製して、0.5g(80%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C10H10BrNO3、271;Found、271。
調製物116B:[4−ブロモ−3−(2−メチル−アリルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール(100mL)中の1−ブロモ−2−(2−メチル−アリルオキシ)−4−ニトロ−ベンゼン(3.1g、114mmol)の溶液に、鉄粉末(1.95g、343mmol)およびNH4Cl(2.0g、37mmol)を加え、混合物を一晩還流させ、溶媒を濃縮した。残留物を、水性のNaHCO3でPH〜8に調整し、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、乾燥し、濃縮した。残留物をTHF(50mL)中に溶解し、(Boc)2O(3.0g、137mmol)およびTEA(2.5g、228mmol)を加え、混合物を一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA:PE、1:20)によって精製して、3.0g(77%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C15H20BrNO3、342;Found、342。
調製物116C:(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン(10mL)中の[4−ブロモ−3−(2−メチル−アリルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(340mg、1mmol)の溶液に、AIBI(16.5mg、0.1mmol)および水素化トリブチルスズ(360mg、1.2mmol)を加え、混合物を110℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EAおよび10%のKF溶液を加え、混合物を2時間撹拌した。有機質層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA、10:1)によって精製して、150mg(57%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C15H21NO3、264;Found、264。
調製物116D:(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−メチル−アミン
DMF(10mL)中の(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、3.8mmol)の溶液に、0℃でNaH(0.23g、5.7mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。CH3I(0.65g、4.5mmol)を加え、混合物を、2時間室温で撹拌し、水性のNH4Clでクエンチし、EA(3×)で抽出した。組み合わせた有機物を、水で洗浄した、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をDCM(10mL)中に溶解し、TFA(2mL)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した。有機物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA:PE、1:20)によって精製して、600mg(94%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C11H15NO、178;Found、178。
調製物116E:4−[(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−メチル−アミノ]−フェノール
トルエン(10mL)中の(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−メチル−アミン(300mg、1.7mmol)、1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−ベンゼン(535mg、2.0mmol)、S−Phos(35mg、0.085mmol)、Pd2(dba)3(80mg、0.085mmol)、およびt−BuOK(475mg、4.25mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で一晩還流させた。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA:PE、1:20)によって精製して、(4−ベンジルオキシ−フェニル)−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−メチル−アミン(600mg、99%)を得た。このベンジル保護された生成物を順にTHF/MeOH中に溶解し、Pd/C(50mg)を加えた。混合物をH2雰囲気下において室温で一晩撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA:PE、1:10)によって精製して、430mg(94%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C17H19NO2、270;Found、270。
実施例116:(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−メチル−[4−(4−メチル−ピリド[3,4−d]ピリミジン−2−イルオキシ)−フェニル]−アミン
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよびN−(4−ヒドロキシ−フェニル)−N−メチル−2−フェニル−アセトアミドから48%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.26 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 6.46−6.57 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.8 Hz, 1H ), 7.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H ), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 13.04 (s, 1H)。[M+H] Calc’d for C22H18N4O3、387;Found、387。
調製物117A:4−(ベンジルオキシ)−N−(4−イソプロピルフェニル)アニリン
トルエン(150mL)中の4−(ベンジルオキシ)アニリン(7.8g、39.03mmol)、1−ブロモ−4−イソプロピルベンゼン(8.5g、42.93mmol)、X−Phos(2.3g、4.68mmol)、Pd(OAc)2(0.53g、2.34mmol)およびCs2CO3(50.9g、156.12mmol)の混合物を、N2でパージし、その後、一晩還流させた。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液をシリカカラムクロマトグラフイー(PE:EA、20:1)によって濃縮し精製して、7.1g(57%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.23(d,J = 6.9 Hz,6H),2.77−2.92(m,1H),5.04(s,2H),6.87−6.94(m,4H),7.01−7.04(m,2H),7.08−7.10(m,2H),7.31−7.46(m,5H)。[M+H] Calc’d for C22H23NO、318;Found、318。
調製物117B:4−(ベンジルオキシ)−N−−エチル−N−(4−イソプロピルフェニル)アニリン
DMF(5mL)中の化合物4−(ベンジルオキシ)−N−(4−イソプロピルフェニル)アニリン(0.5g、1.58mmol)の溶液に、NaH(189mg、4.73mmol)を加え、混合物を30分間0℃で撹拌した。その後、ヨードエタン(761mg、4.9mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、水性のNH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を、水(3×10mL)で洗浄し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、褐色液体として350mg(64%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.76−2.90 (m, 1H), 3.69 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.72−6.76 (m, 2H), 6.93−6.98 (m, 2H), 7.00−7.08 (m, 4H), 7.31−7.47 (m, 5H)。[M+H] Calc’d for C24H27NO、346;Found、346。
調製物117C:4−(エチル(4−イソプロピルフェニル)アミノ)フェノール
表題化合物を、調製物26Bの手順に従って、4−(ベンジルオキシ)−N−エチル−N−(4−イソプロピルフェニル)アニリンから85%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C17H21NO、256;Found、256。
実施例117:2−(4−(エチル(4−イソプロピルフェニル)アミノ)フェノキシ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−(エチル(4−イソプロピルフェニル)アミノ)フェノールから5%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.23−1.28(m,9H),2.87−2.94(m,1H),3.77(q,J = 6.8 Hz,2H),6.88(d,J = 8.0 Hz,2H),7.05−7.11(m,4H),7.20(d,J = 8.0 Hz,2H),8.01(brs,1H),8.59(brs,1H),8.93(s,1H),9.69(brs,1H)。[M+H] Calc’d for C24H24N4O2、401;Found、401。
調製物118A:N−(4−イソプロピルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
DMF(10mL)中の化合物4−イソプロピルアニリン(1.0g、7.4mmol)、およびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(1.5g、14.8mmol)の溶液に、AcOH(2mL)を加えた。30分間室温で撹拌した後に、反応混合物を0℃に冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(3.2g、14.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を、2時間室温で撹拌し、その後、0℃に冷却し、Na2CO3溶液でクエンチし、EA(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機物を、水(2×10mL)で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフイー(PE:EA=10:1)によって精製し、無色油として1.5g(93%)の表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.20(d,J = 7.2 Hz,6H),1.39−1.53(m,2H),2.00−2.05(m,2H),2.75−2.85(m,1H),3.41−3.55(m,3H),3.96−4.03(m,2H),6.57(d,J = 8.4 Hz,2H),7.04(d,J = 8.4 Hz,2H)。[M+H] Calc’d for C14H21NO、220;Found、220。
調製物118B:4−((4−イソプロピルフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェノール
表題化合物を、調製物5Aの手順に従って、N−(4−イソプロピルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンから30%の収率で調製した。[M+H] Calc’d for C20H25NO2、312;Found、312。
実施例118:2−(4−((4−イソプロピルフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェノキシ)ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オール
表題化合物を、実施例1の調製のための手順に従って、2−クロロ−ピリド[3,4−d]ピリミジン−4−オールおよび4−((4−イソプロピルフェニル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)フェノールから8%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ1.28(d,J = 6.8 Hz,6H),1.54−1.66(m,2H),1.91−1.92(m,2H),2.90−2.97(m,1H),3.50−3.57(m,2H),4.01−4.12(m,3H),6.71(d,J = 9.2 Hz,2H),6.97(d,J = 8.4 Hz,2H),7.08(d,J = 9.2 Hz,2H),7.24(d,J = 8.4 Hz,2H),8.02(d,J = 4.8 Hz,1H),8.58(d,J = 4.8 Hz,1H),8.90(s,1H),9.09(brs,1H)。[M+H] Calc’d for C27H28N4O3、457;Found,457。
II.生物学的評価
実施例1:インビトロでの酵素阻害アッセイ
このアッセイにより、JMJD2Cデメチラーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を判定する。バキュロウイルス発現のJMJD2C(GenBank Accession #BC143571、AA 2−372)を、BPS Bioscience(Cat#50105)から購入した。
<JMJD2Cアッセイ>
JMJD2Cの活性を阻害する試験化合物の能力を、以下の反応条件下で384ウェルプレートのフォーマットで判定した:0.3nMのJMJD2C、300nMのH3K9me3−ビオチン標識化ペプチド(Anaspec cat#64360)、50mM HEPESのアッセイ緩衝液中の2μMのアルファ‐ケトグルタル酸、pH7.3、0.005%のBrij35、0.5mMのTCEP、0.2mg/mlのBSA、50μMのL−アスコルビン酸ナトリウム、および2μMの硫酸鉄(II)アンモニウム。LANCE検出緩衝液(PerkinElmer)中の5mMのEDTAの存在下で、検出試薬Phycolinkストレプトアビジン−アロフィコシアニン(Prozyme)およびユウロピウム−抗−ジ−メチル化ヒストンH3リジン9(H3K9me2)抗体(PerkinElmer)を、それぞれ、50nMおよび1nMの終末濃度で加えた後に、反応生成物をTR−FRETによって定量的に測定した。
アッセイ反応を、以下によって開始させた:3%のDMSO中の2μlの11点(11−point)連続希釈した阻害剤と900nMのH3K9me3−ビオチン標識化ペプチドおよび6μMのα‐ケトグルタル酸の2μlの混合物を、プレートの各ウェルに加え、その後、0.9nMのJMJD2C2μlを加え、反応を開始させた。反応混合物を、30分間室温でインキュベートし、100nMのPhycolinkストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよび2nMのユウロピウム−抗−H3K9me2抗体を含有しているLANCE検出緩衝液に5mMのEDTA6μlを加えることによって終了させた。
プレートを、室温での1時間のインキュベーション後に、TR−FRETモード(320nmでの励起、615nmおよび665nmでの発光)でEnVisionMultilabel Readerによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し(665/615)、適合させて、阻害定数(IC50)を判定した。
デメチラーゼ活性を阻害する本明細書に開示される化合物の能力を定量化し、それぞれのIC50値を判定した。表3は、本明細書に開示される様々な化合物のIC50値を提供する。
<インビトロでの細胞ベースのアッセイ>
JMJD2C阻害のための主要な細胞アッセイは、168時間の化合物のインキュベーション後にブロモデオキシウリジン(BrdU)の取り込みによって細胞増殖を測定するアッセイである。試験される細胞株は、JMJD2C遺伝子増幅細胞株KYSE−150を含む。これは、細胞増殖の直接の読み出しとしてS相の間にBrdUのDNA取り込みを測定する定量的ELISAアッセイである。
アッセイ原理:これは、細胞増殖の定量化のための比色イムノアッセイである。試験化合物で168時間処理された細胞は、それらの増殖能の尺度としてS相を経験するそれらの能力のために分析される。
アッセイ方法:ヒトKYSE−150(SMAD4 mut、TP53 mut)食道癌細胞株を、96ウェルの組織培養処理したプレート上において2,000細胞/ウェルで播種した。一晩のインキュベーション後、細胞を、100μMから2nMの範囲の終末濃度を有する11点連続希釈での化合物により処理した。その後、細胞を、168時間化合物の存在下でインキュベートした。化合物のインキュベーション後、細胞を、BrdU Cell Proliferation ELISA(Roche)を使用して分析した。細胞を、最初に、2時間BrdU標識試薬でインキュベートした。2時間後、BrdUを取り込んだ細胞を、固定且つ変性させ、1.5時間抗BrdU−ペルオキシダーゼ抗体でプローブし(probed)、洗浄した。最終的に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質を、15分間各ウェルに加え、その後、H2SO4停止液を加えた。プレートを450nmで読み取り、生の光学密度データを、以下の式を使用して、IC50の計算のためにXLFit(IDBS)へと移した:fit=(D+((Vmax*(x^n))/((x^n)+(Km^n))))。
表4は、本明細書に開示される様々な化合物の細胞IC50値を提供する。
<インビボでの異種移植研究>
0.72mgの17−βエストラジオールを含有する時間放出ペレット剤を、nu/nuマウスに皮下注入する。MCF−7細胞を、5%のCO2、37℃で、10%のFBSを含有しているRPMIにおいて成長させる。細胞を、1×107細胞/mLで50%のRPMI(無血清)および50%のマトリゲルにおいて、遠心沈殿させ、再懸濁する。MCF−7細胞を、ペレットの埋め込みの2−3日後に右脇腹上に皮下注射し(100μL/動物)、腫瘍容積(長さ×幅2/2)を、隔週でモニタリングする。腫瘍が〜200mm3の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を開始する。動物を、4週間毎日、ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍体積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な分析のために採取する。
III.医薬剤形の調製
実施例1:経口錠剤
48重量%の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース、および2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の総重量を250−500mgに維持する。