JP2019507749A - がん処置組合せ組成物、方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、2016年2月12日に出願された米国仮特許出願第62/294,497号に対する優先権を請求し、この出願は、全ての文章、表、配列表及び図面を含めて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
も挙げられる。
[0172]この実施例は、LHRH−クルクミンコンジュゲートがPanc−1細胞スフェロイド成長に対してクルクミン単独よりも有効であることを示すデータを含む。
[0176]この実施例は、LHRH処置がPanc−1細胞スフェロイド成長に対する阻害効果を有することを示すデータを含む。
[0178]この実施例は、LHRH−クルクミンコンジュゲート及びゲムシタビンの組合せがPanc−1スフェロイド成長に対してより有効であることを示すデータを含む。
[0182]この実施例は、低用量でのLHRH−クルクミンコンジュゲート及びゲムシタビンの組合せが、Panc−1、Mia−Paca−2及びAsPC−1のスフェロイド成長に対して、より有効であることを示すデータを含む。
1.モック
2.ゲムシタビン0.5uM
3.ゲムシタビン1uM
4.ゲムシタビン5uM
5.LHRH−クルクミン10.0uM
6.LHRH−クルクミン20.0uM
7.ゲムシタビン(0.5)+LHRH−c(10)
8.ゲムシタビン(1)+LHRH−c(10)
9.ゲムシタビン(5)+LHRH−c(10)
10.ゲムシタビン(0.5)+LHRH−c(20)
11.ゲムシタビン(1)+LHRH−c(20)
12.ゲムシタビン(5)+LHRH−c(20)
[0186]この実施例は、組合せLHRH−クルクミンコンジュゲート及び5FUが、Panc−1及びMia−Paca−2スフェロイド成長に対して、より有効であることを示すデータを含む。
[0190]この実施例は、LHRH−受容体が、Panc−1細胞スフェロイド成長に対するLHRH及びLHRH−クルクミンコンジュゲートの阻害効果に必要とされることを示すデータを含む。
[0193]この実施例は、LHRH受容体が、45kDの分子量を有するとともにごく一部だけが細胞表面にあるように見えることを示すデータを含む。
[0198]この実施例は、実施例9〜14において使用された様々な材料及び方法の簡単な記載を含む。
[0202]この実施例は、ゲムシタビンとLHRH−クルクミンとの組合せが、細胞増殖を阻害する及び/又は細胞死を誘発する際に、より効果的であることを示すデータを含む。
[0205]この実施例は、処置の24時間後の、アポトーシスマーカー(切断PARP)及びアポトーシスの阻害剤(XIAP及びcIAP2)の分析を含む。
1.ゲムシタビン1uM
2.ゲムシタビン5uM
3.ゲムシタビン10uM
4.ゲムシタビン20uM
5.DMSO
6.クルクミン10uM
7.クルクミン20uM
8.クルクミン50uM
9.クルクミン100uM
10.LHRH−クルクミン10uM
11.LHRH−クルクミン20uM
12.LHRH−クルクミン50uM
13.LHRH−クルクミン100uM
処置の24時間後、切断PARPの存在によって例示される通りにアポトーシスを惹起する。より高い用量のクルクミン及びLHRH−クルクミン、それぞれ50uM及び100uMは、処置の24時間後に細胞死を惹起する際に、より効果的である。
[0209]この実施例は、処置の24時間後のアポトーシスマーカー(切断PARP)及びアポトーシスの阻害剤(XIAP及びcIAP2)の分析を含む。
1.ゲムシタビン5uM
2.LHRH−クルクミン20uM
3.LHRH−クルクミン50uM
4.クルクミン20uM
5.クルクミン50uM
6.ゲムシタビン(5)+クルクミン(20)
7.ゲムシタビン(5)+クルクミン(50)
8.ゲムシタビン(5)+LHRH−クルクミン(20)
9.ゲムシタビン(5)+LHRH−クルクミン(50)
10.DMSO
[0212]この実施例は、処置の72時間後のアポトーシスマーカー(切断PARP、切断カスパーゼ−3)及びアポトーシスの阻害剤(XIAP及びcIAP2)の分析を含む。
1.モック
2.ゲムシタビン1uM
3.ゲムシタビン5uM
4.ゲムシタビン10uM
5.LHRH−クルクミン10.0uM
6.LHRH−クルクミン20.0uM
7.ゲムシタビン(1)+LHRH−c(10)
8.ゲムシタビン(5)+LHRH−c(10)
9.ゲムシタビン(10)+LHRH−c(10)
10.ゲムシタビン(1)+LHRH−c(20)
11.ゲムシタビン(5)+LHRH−c(20)
12.ゲムシタビン(10)+LHRH−c(20)
[0215]この実施例は、クルクミン、LHRH−クルクミン及びDMSO対照で処置されたPanc−1細胞におけるアポトーシスの阻害剤XIAP、cIAP1及びcIAP2のmRNAレベルの定量的PCR分析を示す。
[0218]この実施例は、HPNE正常膵臓細胞株及びがん膵臓細胞株(MiaPaca−2、Pnac−1、AsPC−1及びBxPC−3)におけるLHRHRタンパク質発現を示すデータを含む。
[0220]この実施例は、実施例16及び図15〜30に展開されたデータのために使用されたある特定の材料及び方法を列挙する。
[0221]雄性SCID/bgマウス(5週齢;Taconic Biosciences、NY)を、12時間の明暗サイクル下にて一定温度及び湿度で維持された部屋における標準的なマウスPlexiglasケージに収容した。実験プロトコールは、LSUHSC Shreveportにて動物実験委員会によって審査及び承認された。
[0222]Mia−PaCa−2細胞をトリプシン処理後に細胞培養から収集した。細胞を血清フリー培地中で1回洗浄し、HBSS中に再懸濁した。>90%生存能を有する単一細胞からなる懸濁液だけを注射のために使用した。マウスに、26Gaシリンジで50%マトリゲル/HBSS中5×106のMIA−PaCa細胞(ATCC、VA)を右後側腹部にs.c.で注射した。
[0223]21日目に、腫瘍細胞移植後、100〜200mm3の間の腫瘍を担持するマウスを、以下の処置群に無作為化した(n=8):ビヒクル対照;ゲムシタビン処置(50mg/kg又は100mg/kg);LHRH−クルクミン処置(20mg/kg又は40mg/kg);ゲムシタビン/LHRHクルクミン処置する。処置を100μLのPBS中で行い、4週間、ゲムシタビンについては毎週1回及びLHRH−クルクミンについては毎週2回、注射によって腹腔内に与えられた。ビヒクル処置群は、同等量のPBSを受けた。腫瘍体積を週1回ノギスで測定し、マウスの体重を週1回測定した。腫瘍体積を式:V(mm3)=(長さ×幅*2)/2によって算出し、ここで、幅はミリメートルで最も短い測定値であった。低用量処置について最終処置の10日後(無作為化後35日目及び腫瘍細胞移植から55日目)又は高用量処置について最終処置の2日後(無作為化後28日目及び腫瘍細胞移植から48日目)に、マウスを剖検した。腫瘍を解剖し、秤量し、写真を撮った。
[0224]腫瘍組織の試料を秤量し、次いで、液体窒素中で3〜5分冷却されたBessman Tissue Pulverizerを使用して微粉砕した。その結果得られた粉末を次いでガラス均質化チャンバーに入れ、20%溶液にPBS中で混合し、破砕することで、最終ホモジネートを生成した。200ΜlアリコートのホモジネートをAxygenの2mLクリアマイクロチューブ中に分注した(Part番号:MCT−200−C−S)。各試料を1mLの10%メタノール/90%酢酸エチルで抽出し、ボルテックスし、冷室にて遠心分離によって14,000rpmで30分回転させた。上部有機相層を次いで除去し、別々の微量遠心機チューブに入れた。該手順を反復し、Savant SpeedVacを使用して、プールした腫瘍抽出物を濃縮した。試料を1mMアスコルビン酸性MeOH(pH4.6)100μL中で再構成し、超音波処理浴中で2分間混合し、75μLをオンカラムで注射した。周囲温度で操作されるThermo ODS Hypersil 5μm 250mm×4.6mm分析カラム(Part番号:30105−252130)を用いる逆相HPLC(Agilent 1100シリーズ)を使用することで、腫瘍中のクルクミンを定量化した。移動相は、0.1%TFA(移動A)、及び0.08%TFAとのアセトニトリル(移動B)であった。90%移動A/10%移動Bで出発し、0〜15分で35%移動A/65%移動Bに、及び最終的に25分で31.4%A/68.6%Bに増加する勾配を使用して、抽出された腫瘍試料を溶出した。20分間100%移動B中のイソプロパノール100μLの注射を使用して、カラムから残留のクルクミンを清浄した。0.5mL/minの流量及びEx 420nm及びEm 524nmでの蛍光検出で行われた全ての分析を用いて、クルクミンが約16.5分で溶出した。
[0225]膵臓がん細胞をトリプシン処理後に回収し、処置の前24時間の間96ウェルプレート中に播種した。図の説明に記載されている通りに、処置を行った。処置に続いて、「Phase Object Confluence」IncucyteZOOMソフトウェアのモジュールを使用して、細胞増殖を分析した。
[0226]膵臓がん細胞をトリプシン処理後に回収し、処置の前24時間の間12ウェルプレートに播種した。図の説明に記載されている通りに、処置を行った。処置に続いて、全細胞可溶化物をラエムリ緩衝液中に回収し、ウエスタンブロットによって分析した。以下の一次抗体を使用した:切断PARP、c−IAP2、XIAP、切断Parp−1(全てCell Signalingから)、アクチン(Santa Cruz)。
[0227]Roche Universal Library Probeプロトコールを使用する定量的リアルタイムPCRによって、Smad3、SNAI1、SNAI2、TGFBRI、TGFBRII、GADD45及びXIAPのmRNAレベルを決定した。以下の条件下で、RocheからのLightCycler96システムを使用して、熱サイクリングを実施した:10分間95℃、並びに15秒間95℃及び60秒間55℃で40サイクル。任意の所与の遺伝子についてのmRNA発現は、対照処置細胞との比較として表される。GAPDHを参照のハウスキーピング遺伝子として使用した。
[0228]この実施例は、腫瘍成長を強く阻害した、組合せで投与された低い及び高い用量のゲムシタビン及びLHRH−クルクミンのインビボ研究の結果の記載である。
[0237]この実施例は、膵臓がん患者由来異種移植片(PDX)モデルにおけるLHRH−クルクミン単独又は組合薬剤の抗腫瘍活性を検証するさらなる研究の記載である。
[0238]動物実験プロトコールは、The University of Texas MD Anderson Cancer Center(Houston、Texas)施設審査委員会によって、及び国立衛生研究所によって発表されたGuidelines for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って、審査及び承認された。前の刊行物に記載されている通りに、ヌードマウスにおいて、凍結保存された初期継代のPDXから、PDXを成長させた(Kim MP、ら、Nat Protoc 2009;4(11):1670〜80)。簡潔には、クリオストル(CryoStor)(商標)CS10貯蔵媒体に貯蔵された腫瘍試料を回収し、約2mm3の断片にカットし、マトリゲルに浸漬し、Balb/cヌードマウスの皮下空隙に移植した(5匹のマウス/PDX)。クワドルプリケートで薬物試験するための組織薄片を作製するため、腫瘍が直径1.5cmに達した時に腫瘍を収集した。
[0239]組織スライサーで1個の腫瘍移植片から約100個の組織薄片を生成し、前に確立された方法(Roife D、ら、Clin Cancer Res 2016)で96ウェルプレートにアレイ化した。2時間のインキュベーション後、組織薄片をLHRH−クルクミン(0μM、3μM、10μM及び30μM)、10μMのゲムシタビン、又は組合せで処置される。0.1% DMSOを有する同じ体積の培地を対照ウェルに添加した。72時間後、組織生存能をPrestoBlue方法で測定した。対照(DMSO処置)薄片の生存能に対する、阻害剤で処置された組織薄片の生存能の正規化を介して、生存能阻害を算出する。生存能の阻害をt試験でさらに分析した。p<0.05と平均で組織薄片生存能の少なくとも30%が阻害されたとの両方であったならば、組織を該処置に感受性であるとして定義した。
[0240]処置と対照との間の有意な差異をt試験で分析した。全ての統計分析をGraphPad 8.0で行った。
[0243]この実施例は、LHRH受容体発現を確かめるための研究の記載である。データは、LHRH受容体(LHRH−R)の発現がLHRH−クルクミンへの応答と関連することを示す。
[0244]LHRH−受容体発現を、臨床的な組織病理学コア実験室において、確立された方法で測定した。非発現には0、低い発現には1、中程度の発現には2、及び高い発現には3のスコアを使用して、LHRH−Rの染色を顕微鏡下で定量化した。
[0245]Pearson相関関係を使用することで、LHRH−Rの発現とLHRH−クルクミン又は組合せに対するPDXの感受性との間の相関関係を分析した。全ての統計分析をGraphPad 8.0で行った。
Claims (57)
- a)黄体化ホルモン放出ホルモン(LHRH)又はLHRH類似体;及び
b)クルクミン又はクルクミン類似体
ここで、前記LHRH又はLHRH類似体は、前記クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている;並びに
c)抗細胞増殖薬
を含む組合せ又は製剤。 - 前記LHRH類似体が、[D−Ala6]−LHRH;[DLys6]−LHRH;[D−Trp6]−LHRH;[Trp6]−LHRH;[D−Phe6]−LHRH;[D−Leu6]−LHRH;[D−Ser(t−Bu)6]−LHRH;[D−His(Bzl)6]−LHRH;[D−Nal(2)6]−LHRH;[Gln8]−LHRH;[His(3−メチル)2]−LHRH;[des−Gly10、D−Ala6]−LHRHエチルアミド;[−Me−Leu7]−LHRH;[des−Gly10、D−His2、D−Trp6、Pro9]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−His(Bzl)6]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−Phe6]−LHRHエチルアミド;[aza−Gly10]−LHRH;;[D−Ala6、N−Me−Leu7]−LHRH;[D−His(ベンジル)6]−LHRH断片3−9エチルアミド;[D−His(Bzl)6]−LHRH断片1−7;[D−His(Bzl)6]−LHRH断片2−9;[D−His(Bzl)6]−LHRH断片4−9;[DHis(Bzl)6]−LHRH断片5−9;[D−pGlu1、DPhe2,D−Trp3,6]−LHRH;[D−Ser4]−LHRH;[D−Trp6]−LHRH−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2;[des−Gly10、D−Ala6]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10,12D−His(Bzl)6]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−His2、D−Trp6、Pro9]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−Phe6]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−Ser4、D−His(Bzl)6、Pro9]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−Ser4、D−Trp6、Pro9]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−Trp6、D−Leu7、Pro9]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−Trp6]−LHRHエチルアミド;[des−Gly10、D−Tyr5、D−Trp6、Pro9]−LHRHエチルアミド;[des−pGlu1]−LHRH;[His(3−メチル)2]−LHRH;[Hyp9]−LHRH;ホルミル−[D−Trp6]−LHRH断片2−10;LHRH断片1−2;LHRH断片1−4;LHRH断片4−10;LHRH断片7−10ジヒドロクロリド;[D−Trp6]−LHRH断片1−6;ナファレリン(シナレル(商標));デスロレリン;EHWSYGLRPG配列;リュープロリド;酢酸ロイプロリド(ルプロン(商標));ゴセレリン(ゾラデクス(商標));ヒストレリン(スプレリン(商標));トリプトレリン(トレルスター(商標));ブセレリン(スプレファクト(商標));セトロレリクス(セトロチデ(商標));ガニレリクス(アンタゴン(商標));アンチド(Ala−Phe−Ala−Ser−Lys−Lys−Leu−Lys−Pro−Ala);アバレリクス(プレナキス(商標));テベレリクス(アンタレリスク(商標));デガレリクス(フィルマゴン(商標));Nal−Glu(D−2−Nal−p−クロロ−D−Phe−ベータ−(3−ピリジル)−D−Ala−Ser−Arg−D−Glu−Leu−Arg−Pro−D−Ala);又はエラゴリクス(NBI−56418)を含む請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記LHRH又はLHRH類似体がナトリウム又はアセテート塩を含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記LHRH又はLHRH類似体が任意の残基でD−アミノ酸を有する、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記クルクミンが:
を含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。 - 前記クルクミン類似体が:テトラヒドロクルクミン;6−ヒドロキシジベンゾイルメタン;コーヒー酸;3,4−メチレンジオキシケイ皮酸;3,4−ジメトキシケイ皮酸;ケイ皮酸;ジンゲロン;4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−2−ブタノン;4−(ヒドロキシフェニル)−3−ブテン−2−オン;4’−ヒドロキシバレロフェノン;4−13ヒドロキシベンジルアセトン;4−ヒドロキシベンゾフェノン;1,5−ビス(4−ジメチルアミノフェニル)−1,4−ペンタジエン−3−オン;4−ヒドロキシフェネチルアルコール;4−ヒドロキシフェニルピルビン酸;3,4−ジヒドロキシヒドロケイ皮酸;2−ヒドロキシケイ皮酸;3−ヒドロキシケイ皮酸;4−ヒドロキシケイ皮酸又はオイゲノールを含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記クルクミン類似体が:
を含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。 - 前記LHRH又はLHRH類似体が、共有結合によって前記クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記LHRH又はLHRH類似体が、ペプチド又は非ペプチドリンカーによって前記クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記ペプチドリンカーが1〜25個のアミノ酸残基の長さを有する、請求項8の組合せ又は製剤。
- 前記LHRH又はLHRH類似体が、1個又は複数のA、S又はGアミノ酸残基を含むペプチドリンカーによって前記クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記LHRH又はLHRH類似体が:GSGGS(配列番号)又はASAAS(配列番号)を含む又はからなるペプチドリンカーによって前記クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記LHRH又はLHRH類似体が、直鎖状炭素鎖によって前記クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 請求項1に記載の組合せ又は製剤を含む医薬組成物。
- 前記抗細胞増殖薬が、抗がん薬又は抗腫瘍薬を含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記抗細胞増殖薬が、アルキル化剤、抗代謝物、植物抽出物、植物アルカロイド、ニトロソ尿素、ホルモン、ヌクレオシド類似体又はヌクレオチド類似体を含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記抗細胞増殖薬が、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリンA、プレドニゾロン、メルファラン、クロランブシル、メクロレタミン、ブスルファン、メトトレキセート、6−メルカプトプリン、チオグアニン、シトシンアラビノシド、AZT、5−アザシチジン(5−AZC)、ブレオマイシン、アクチノマイシンD、ミトラマイシン、マイトマイシンC、カルムスチン、ロリムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、ミトタン、プロカルバジン、ダカルバジン、タキソール(パクリタキセル)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ジブロモマンニトール、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド又はペメトレキセドを含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- a)LHRH又はLHRH類似体に結合する受容体を発現する細胞を、クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされているLHRH又はLHRH類似体と接触させるステップ;及び
b)前記細胞を抗細胞増殖薬と接触させるステップ
を含む、細胞の増殖を低減又は阻害するための方法。 - LHRH又はLHRH類似体に結合する受容体を発現する細胞を、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組合せ又は製剤と接触させるステップを含む、細胞の増殖を低減又は阻害するための方法。
- 細胞の増殖を低減又は阻害する方法における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組合せ又は製剤の使用。
- 前記細胞が対象中にある、請求項18〜20のいずれか一項に記載の方法。
- a)LHRH又はLHRH類似体に結合する受容体を発現する過剰増殖性障害の細胞を、クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされているホルモン(LHRH)又はLHRH類似体と接触させるステップ;及び
b)過剰増殖性障害の前記細胞を、抗細胞増殖薬と接触させるステップ
を含む、過剰増殖性障害を処置するための方法。 - LHRH又はLHRH類似体に結合する受容体を発現する過剰増殖性障害の細胞を、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組合せ又は製剤と接触させるステップを含む、過剰増殖性障害を処置するための方法。
- 過剰増殖性障害を処置する方法における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組合せ又は製剤の使用。
- a)クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされているLHRH又はLHRH類似体を対象に投与するステップ;及び
b)前記対象に抗細胞増殖薬を投与するステップ
を含む、LHRH又はLHRH類似体に結合する受容体を発現する新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍を処置するための方法。 - LHRH又はLHRH類似体に結合する受容体を発現する新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍を処置するための方法であって、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組合せ又は製剤を、前記新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍に投与するステップを含む方法。
- 新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍を処置する方法における、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組合せ又は製剤の使用。
- クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている前記LHRH又はLHRH類似体が、前記抗細胞増殖薬の投与より前に、実質的に同時に又は続いて投与される、請求項18、22又は25のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記LHRH又はLHRH類似体に結合する前記受容体がLHRH−受容体である、請求項18〜27のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記LHRH又はLHRH類似体に結合する前記受容体が前記細胞表面に存在する、請求項18〜27のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記LHRH又はLHRH類似体に結合する前記受容体が細胞内にある、請求項18〜27のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記細胞又は過剰増殖性障害が、肺、甲状腺、頭又は首、鼻咽腔、咽頭、鼻又は副鼻腔、脳、脊椎、乳房、副腎、下垂体、甲状腺、リンパ、胃腸、口、食道、胃、十二指腸、回腸、空腸、小腸、結腸、直腸、泌尿生殖路、子宮、卵巣、頸部、子宮内膜、膀胱、精巣、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、骨、骨髄、リンパ、血液、皮膚又は筋肉に存在する、請求項18〜24又は28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍が、肺、甲状腺、頭又は首、鼻咽腔、咽頭、鼻又は副鼻腔、脳、脊椎、乳房、副腎、下垂体、甲状腺、リンパ、胃腸、口、食道、胃、十二指腸、回腸、空腸、小腸、結腸、直腸、泌尿生殖路、子宮、卵巣、頸部、子宮内膜、膀胱、精巣、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、骨、骨髄、リンパ、血液、皮膚又は筋肉新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍を含む、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記新生物、腫瘍、がん又は転移が、ステージI、II、III、IV又はVの新生物、腫瘍、がん又は転移を含む、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記新生物、腫瘍、がん又は転移が、進行的に悪化している又は寛解中である、請求項25〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記細胞、過剰増殖性障害又は新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍が転移性である、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記細胞、過剰増殖性障害又は新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍が、固体細胞の新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍を含む、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記細胞、過剰増殖性障害又は新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍が、リンパ又は造血細胞の新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍を含む、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記造血性の新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍が、骨髄腫、リンパ腫又は白血病を含む、請求項38に記載の方法又は使用。
- 前記細胞、過剰増殖性障害又は新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍が、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、腺腫、腺癌腫、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、星状細胞腫、オリゴデンドロサイト、中皮腫、細網内皮新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍を含む、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記肉腫が、リンパ肉腫、脂質肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫又は線維肉腫を含む、請求項40に記載の方法又は使用。
- 前記抗細胞増殖薬が、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリンA、プレドニゾロン、メルファラン、クロランブシル、メクロレタミン、ブスルファン、メトトレキセート、6−メルカプトプリン、チオグアニン、シトシンアラビノシド、AZT、5−アザシチジン(5−AZC)、ブレオマイシン、アクチノマイシンD、ミトラマイシン、マイトマイシンC、カルムスチン、ロリムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、ミトタン、プロカルバジン、ダカルバジン、タキソール(パクリタキセル)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ジブロモマンニトール、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド又はペメトレキセドを含む、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記抗細胞増殖薬が、約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000〜25,000、5000〜50,000pg/kg;約50〜500、500〜5000、5000〜25,000又は25,000〜50,000ng/kg;及び約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000〜25,000、5000〜50,000μg/kgの用量で、前記対象に投与される、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- クルクミン又はクルクミン類似体に融合又はコンジュゲートされている前記LHRH又はLHRH類似体が、約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000〜25,000、5000〜50,000pg/kg;約50〜500、500〜5000、5000〜25,000又は25,000〜50,000ng/kg;及び約25〜250、250〜500、500〜1000、1000〜2500又は2500〜5000、5000〜25,000、5000〜50,000μg/kgの用量で前記対象に投与される、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記新生物、腫瘍、がん又は悪性腫瘍の再発又は進行を阻害又は低減する、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記新生物、腫瘍、がん若しくは悪性細胞の塊、体積、サイズ若しくは細胞数の部分的若しくは完全な破壊、新生物、腫瘍、がん若しくは悪性細胞の壊死、溶解若しくはアポトーシスを刺激、誘発若しくは増加させること、新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍の体積サイズ、細胞塊を低減すること、新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍の体積、塊、サイズ若しくは細胞数における進行若しくは増加を阻害又は防止すること、又は寿命を延長することをもたらす、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍、又は疼痛、不快感、吐き気、脱力若しくは嗜眠に関連する又は引き起こされる有害症状又は合併症の重篤度、持続期間又は頻度を低減又は減少させる、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 対象のエネルギー、食欲、改善された移動性又は心理的幸福を増加させる、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記細胞、過剰増殖性障害又は新生物、腫瘍、がん若しくは悪性腫瘍が哺乳動物に存在する、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 前記対象又は哺乳動物がヒトである、請求項21又は48に記載の方法又は使用。
- 前記対象又は哺乳動物が家庭又は農場(家畜)用動物である、請求項21又は48に記載の方法又は使用。
- 前記家庭動物がイヌ又はネコである、請求項51に記載の方法又は使用。
- クルクミン若しくはクルクミン類似体又は抗細胞増殖薬に融合又はコンジュゲートされている前記LHRH又はLHRH類似体が、対象又は哺乳動物に、局所に、領域に又は全身的に、或いは細胞、過剰増殖性障害若しくは新生物、腫瘍、がん又は転移に投与される、請求項18〜28のいずれか一項に記載の方法又は使用。
- 1種又は複数の追加の抗細胞増殖又は免疫増強薬を含む、請求項1に記載の組合せ又は製剤。
- 前記1種又は複数の追加の抗細胞増殖薬が、抗がん薬又は抗腫瘍薬を含む、請求項54に記載の組合せ又は製剤。
- 前記1種又は複数の追加の抗細胞増殖薬が、アルキル化剤、抗代謝物、植物抽出物、植物アルカロイド、ニトロソ尿素、ホルモン、ヌクレオシド又はヌクレオチド類似体を含む、請求項54に記載の組合せ又は製剤。
- 前記1種又は複数の追加の抗細胞増殖薬が、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル,シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリンA、プレドニゾロン、メルファラン、クロランブシル、メクロレタミン、ブスルファン、メトトレキセート、6−メルカプトプリン、チオグアニン、シトシンアラビノシド、AZT、5−アザシチジン(5−AZC)、ブレオマイシン、アクチノマイシンD、ミトラマイシン、マイトマイシンC、カルムスチン、ロリムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、ミトタン、プロカルバジン、ダカルバジン、タキソール(パクリタキセル)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ジブロモマンニトール、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド又はペメトレキセドを含む、請求項54に記載の組合せ又は製剤。
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A977 | Report on retrieval |
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A131 | Notification of reasons for refusal |
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A601 | Written request for extension of time |
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A601 | Written request for extension of time |
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A02 | Decision of refusal |
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