JP2019505584A - 血管拡張性失調症及びRad3関連タンパク質(ATR)の阻害 - Google Patents
血管拡張性失調症及びRad3関連タンパク質(ATR)の阻害 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2016年1月11日に出願された米国仮特許出願第62/277,262号、2016年11月10日に出願された米国仮特許出願第62/420,258号、及び2017年1月9日に出願された米国仮特許出願第62/444,172号の優先権を主張し、これらの文献の各々は、あらゆる目的のために、その全体を参照として本出願に援用する。
本開示は、がんの治療に有用な方法及び化合物を含む、血管拡張性失調症及びRad3関連タンパク質(ATR)を阻害する化合物及び関連する方法に関する。
本発明者らは、血管拡張性失調症及びRad3関連(ATR)キナーゼの阻害ならびにがんの治療に有用な新規化合物、ならびに所望の特性(例えば、血液循環系における半減期の延長及び腫瘍の治療における有効性)を有するATRタンパク質キナーゼの特定の阻害剤のリポソーム製剤を見出した。本発明は、ATRタンパク質キナーゼを阻害するための特定の新規化合物、ならびにATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物の特定のリポソーム製剤の延長された血漿半減期及び増強された抗腫瘍効果の発見に部分的に基づいている。
式中、Rc及びRdは、それぞれ独立して、C1−C4アルキルである。
ATRタンパク質キナーゼを阻害するための新規化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、式(I):
スクロースオクタ硫酸(当量144.8)は、すべてのヒドロキシル基が硫酸エステルを形成しているスクロース誘導体のナトリウム塩である。60gのスクロースオクタ硫酸(SOS)ナトリウム塩を150mlの脱イオン水に溶解し、50℃の水浴を振とう(旋回)させながら加熱した。この溶液を、スルホン化ポリスチレンジビニルベンゼンコポリマー陽イオン交換樹脂ビーズ(Dowex 50Wx8−100−200メッシュ、Dow Chemical Co.)を充填したカラムに通した。このカラムを3〜3.6MのHCl水溶液で予め平衡化して樹脂を水素形態にし、流出量が導電率<1μS/cmを示すまで、脱イオン水で洗浄した。導電率検出器を用いて溶離液をモニタリングした。導電率ピークに対応してSOS画分を集め、すぐに純粋なトリエチルアミン(TEA)溶液でpH6〜6.5に滴定した。この溶液に対し、ナトリウム感受性電極を用いた電位差測定によって残留ナトリウムを、及び屈折計を用いてSOS濃度を分析した。0.25%未満の残留ナトリウムを有する溶液を脱イオン水で希釈して、SOSの終濃度1.1Mとし、次いでMillipore製0.22μm Steri−Topフィルターを用いて滅菌濾過した。
図5は、リポソームATR阻害剤の血液薬物動態を示すグラフである。ATR阻害剤のリポソーム製剤を実施例7に記載したように調製した。リポソームを、3匹の7〜9週齢の雌CD−1マウス(Charles River)(体重約25g)に20mg薬物/kgの用量で静脈内投与した。0.08、1.5、4、8及び24時間の時点で、伏在静脈からの出血により、血液試料をリチウムヘパリン管に収集した。10000rpm、5分間の遠心分離によって、血漿を細胞画分から分離した。メタノール中の1%酸性酸(1%Ac/MeOH)200μlの存在下で、血漿試料を少なくとも2時間、−80℃でインキュベーションすることにより、薬物を抽出した。血漿タンパク質を、15000rpm、20分間の遠心分離によってスピンダウンさせた。75μlの上清をHPLCバイアル(Thermo Scientific、カタログ番号C4011−LV1)に移し、さらに75μlの1%Ac/MeOHを加えた。薬物含量をHPLCで分析し、各試料を2回測定した。データは、注入後の時間に対してプロットした注入用量(%)として表した。図5に示すように、化合物1、化合物3及び化合物2のリポソーム製剤は、循環器系において不安定であり、リポソーム化合物1及び化合物3は24時間時点でのHPLC分析で検出不能であり、リポソーム化合物2は8時間時点ですでに検出不能であった。2つのリポソーム製剤化合物6及び化合物5は、24時間後において初期注入用量の16%を上回っており、循環器系での良好な寿命を有する。以下の表2は、血液PK曲線をまとめたものである。リポソーム化合物6及び化合物5は、他のリポソームの実施例に比べて最も高い血漿半減期を示す。
図6は、実施例9Aに記載する、子宮頸部MS571異種移植片モデルにおける、MM−398と併用した場合のリポソーム化合物Aの抗腫瘍効力を示すグラフである。
腫瘍体積=[(長さ)×(幅)2]/2
を用いて、キャリパー測定により、週2回測定した。
実施例9A及び本明細書の他の箇所で使用するMM398は、多工程プロセスで調製可能なイリノテカンリポソームである。まず、脂質を加熱エタノールに溶解する。脂質は、3:2:0.015のモル比で混合したDSPC、コレステロール及びMPEG−2000−DSPEを含み得る。好ましくは、リポソームは、3:2:0.015のモル比で混合したDSPC、コレステロール及びMPEG−2000−DSPEからなるベシクルにイリノテカンスクロースオクタ硫酸(SOS)を封入してカプセル化することができる。得られるエタノール−脂質溶液を、溶解した脂質から形成されるベシクル中にカプセル化した置換アミン(アンモニウム型)及びポリアニオンを含有する適切なサイズ(例えば80〜120nm)の本質的に単層リポソームを形成するのに有効な条件下で、置換アミン及びポリアニオンを含む水性媒体中に分散させる。分散は、例えば、置換アミン及びポリアニオンを含有する水溶液とエタノール脂質溶液とを脂質転移温度、例えば60〜70℃を超える温度で混合し、得られる水和脂質懸濁液(多層リポソーム)を1つ以上のトラックエッチングされた、例えばポリカーボネート製の、例えば、50nm、80nm、100nm、または200nmの規定された孔径を有する膜フィルターを介して圧力下で押し出しすることによって実施することができる。置換アミンは、トリエチルアミン(TEA)であることができ、ポリアニオンは、約0.4〜0.5Nの濃度で、化学量論比(例えば、TEA8SOS)で混合したスクロースオクタ硫酸(SOS)であることができる。次いで、すべての、または実質的にすべての捕捉されなかったTEAまたはSOSを除去し(例えば、ゲル濾過、透析または限外濾過によって)、その後、リポソームに残留するTEAとの交換でイリノテカンをリポソームに封入可能とするのに有効な条件下でリポソームをイリノテカンと接触させる。この条件は:捕捉されたTEA−SOS溶液の浸透圧を平衡させ、及び/または、充填時の浸透圧によるリポソームの破裂を防止するための浸透圧剤(例えば、5%デキストロース)のリポソーム外部媒体への添加、充填工程中の薬物及び/または脂質の分解を低減するためのpHの調整及び/または選択(例えば、6.5への)、ならびにTEAとイリノテカンとの膜間交換を促進するためのリポソーム脂質の転移温度を超える温度への上昇(例えば60〜70℃まで)からなる群から選択される1つ以上の条件を含み得る。リポソームを隔てたTEAとの交換によるイリノテカンの充填は、好ましくは、すべての、または実質的にすべてのTEAがリポソームから除去され、それによってリポソームを隔てたその濃度勾配が枯渇するまで続く。好ましくは、イリノテカン対スクロオクタ硫酸のグラム当量比が、少なくとも0.9、少なくとも0.95、0.98、0.99もしくは1.0(または約0.9〜1.0、0.95〜1.0、0.98〜1.0もしくは0.99〜1.0の範囲)である限り、イリノテカンのリポソーム充填プロセスを継続する。好ましくは、TEAが、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%またはそれ以上がリポソーム内部から除去されるまで、イリノテカンのリポソーム充填プロセスを継続する。イリノテカンは、例えば、イリノテカンとスクロースオクタ硫酸を約8:1のモル比で、リポソーム内にイリノテカンスクロソフェートを形成することができる。次に、ゲル(サイズ排除)クロマトグラフィー、透析、イオン交換、または限外濾過法を用いて、残存するリポソーム外イリノテカン及びTEAを除去して、イリノテカンリポソームを得る。リポソーム外部媒体を、注射可能な薬理学的に許容可能な流体、例えば緩衝化等張性生理食塩水で置換する。最後に、リポソーム組成物を、例えば0.2μmの濾過によって滅菌し、投与バイアルに分注し、使用時まで、標識し、例えば2〜8℃の冷蔵庫に保存する。リポソーム外部媒体は、残存するリポソーム外イリノテカン及びTEAの除去と同時に、薬理学的に許容可能な流体で置換することができる。組成物のリポソーム外pHは、例えば、約6.5〜8.0のpH、またはその間の任意の適切なpH値(例えば、7.0〜8.0、及び7.25を含む)で組成物を調製することによって、所望の貯蔵安定性(例えば、4℃での180日超の保存中にリポソーム内のリゾPCの形成を減少させる)を提供するように調整または選択することができる。
図10A及び図10Bは、実施例10に記載するように、NCI−H2170(図10A)またはDMS−114(図10B)マウス異種移植片モデルにおけるMM−398と併用した場合のリポソーム化合物5の効力を示すグラフである。
腫瘍体積=[(長さ)×(幅)2]/2
を用いて、キャリパー測定により、週2回測定した。
図13A及び13Bは、Calu−6(図13A)またはCOLO−699(図13B)マウス異種移植片モデルにおけるMM−398と併用した場合のリポソーム化合物5の効力を示すグラフである。例えば、図13A及び図13B中のデータは、リポソームATR阻害剤化合物5が両方のモデルにおいてMM−398の抗腫瘍効力を有意に向上させたが、リポソーム中に製剤化した化合物Aは、COLO−699異種移植片モデルにおいてのみ活性であったことを示している。
腫瘍体積=[(長さ)×(幅)2]/2
を用いて、キャリパー測定により、週2回測定した。
図14Aは、肺癌細胞株のパネル中の化合物6及び化合物5のin vitro単剤療法による細胞殺傷度を示すグラフである。化合物5は、化合物6よりも効力が高く、IC50が約3(=100.5)倍低い。図14Bは、3つの化学療法剤(カルボプラチン、ゲムシタビン、化合物B)と併用した場合の、化合物5と化合物6の効果を示すグラフである。この図は、化学療法剤と1μg/ mlの化合物6または化合物5との組合せのIC50をlog(μM)で比較する。試験したすべての細胞傷害剤及び1つを除くすべての細胞株において、化学療法剤への化合物5の添加は、化合物6よりも強力(より低いIC50)であった。
CELLTITER−GLO発光細胞生存率アッセイ(Promega)をCorningカタログ番号3707 384ウェル White Clear底プレートと共に使用して、in vitroでの有効性試験を行った。細胞を384ウェルフォーマットでプレーティングし(1000細胞/ウェル)、37℃で24時間インキュベートした。24時間の時点で単剤治療薬を添加し、次いで37℃で24時間インキュベートした。48時間の時点で、培地中の薬物を除去し、PBSで洗浄し、新鮮な培地を添加した。次いで、細胞を37℃で72時間インキュベートした。併用試験については、細胞をカルボプラチンまたは化合物Bまたはゲムシタビンに24時間曝露した後、化学療法剤を除去し、細胞を第二の化合物(ATR阻害剤)に24時間曝露した。細胞を新鮮な培地でさらに48時間培養した。
Matlab(Mathworks、Natick MA)を使用して開発された社内アルゴリズムを使用してデータを分析した。要約すると、4つの複製ウェルについて平均CTG発光値を計算した。外れ値検出は、変動係数(CV>20%)を計算することにより行い、外れ値は平均値から除外した。対照未処理ウェルに基づいてCTG値を正規化した。マイクロモル濃度(μM)中の薬物濃度を対数変換し、4パラメータのロジスティック曲線にフィッティングした。
基質としてGST標識完全長p53を用いたEurofins ATR/ATRIP HTRFアッセイにおける線形の酵素濃度を用いて、キナーゼATR/ATRIP(h)に対する供給された化合物セットについてEC50測定を実施した。
推定されるIC50値は以下の通りである(STANDARD KINASEPROFILERを用いて得られる):
図17に示すように:肺癌細胞DMS−114を、ゲムシタビン[16nM]またはATR阻害剤(化合物Aまたは化合物5[1μM])のいずれか単独または組合せにin vitroで曝露した。1、3、6及び24時間後に、2%SDS含有細胞溶解緩衝液を用いて全細胞タンパク質溶解物を生成し、ウェスタンブロット分析のために全試料を回収し、同時に実行するまでの間、−80℃で保存した。関心対象の以下のタンパク質及びリンタンパク質を、Cell Signaling Technology(以下の方法及び材料の部を参照)から購入した抗体によって検出した:全ATR及びリン酸化ATR(S428)、ホスホCHK1(S317及びS345)、γH2AX、βアクチン。
U2OS及び他のすべての細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)及び抗生物質を添加した(RPMI)で増殖させた。イメージング及び低速度撮影に適合するNucLight赤血球株を、Essen Bioscience Inc.によって推奨されるように、レンチウイルス粒子、感染及びピューロマイシン選択プロトコールを使用して生成した。
すべての標的及びリン特異的抗体は、Cell Signaling及び/またはEpitomicsから購入し、1:1000希釈で使用した。すべての抗体のリストを表6に示す。標準的な抗体に基づくウェスタンブロット及び免疫組織化学プロトコールを使用した。簡潔に述べると、2%SDSに基づく細胞溶解緩衝液を使用して、ウェスタンブロッティング用の全細胞溶解物を回収した。LiCor Biosciences及び/またはBD Bioscienceに関して、二次抗体及び染色プロトコールを購入及びそれに従った。
細胞を増殖させ、6cmディッシュスケールで処置した。細胞を採取するために、培地を除去し、迅速に氷冷PBSで置換した。次いでPBSを250μLの2%SDS溶解緩衝液に交換した。インキュベーションの5分後、溶解した細胞をこすり落とし、細胞溶解物ホモジナイザー微量遠心分離スピンカラム(QIAshredder、Qiagen、カタログ番号79656)に充填した。次いで、濾液を0.2μmの遠心フィルターカラム(Nanosep MF 0.2_m、Pall、カタログ番号ODM02C34)上に充填した。次いで、溶解物を−80℃で保存した。
359個のうち、主にヒットしたものは:ALK、ARK、c−MER、CLK1、DYRK、GSK3a、GSK3b、FLT2、FLT3、MLK1、SIK2、TNIK、及びYSK4であった。
様々な濃度の化合物A及びゲムシタビンを併用して、U2OS細胞中で細胞死及び増殖アッセイを実施した。その結果を、2つの化合物の併用による細胞増殖及び細胞死の予測と比較した(図18A)。生存細胞及びアポトーシス細胞の数もまた、USO2細胞中の化合物A(1μM)及びゲムシタビン(0.04μM)の設定濃度で測定した(図18B)。結果は、化合物Aとゲムシタビンとの併用が、いずれかの化合物単独よりも細胞死の促進において優れていることを示している。
U2OS、H358、及びA549細胞株内で、化合物Aまたは化合物5とゲムシタビンとを様々な濃度で組み合わせ、in vitroでの細胞死及び増殖アッセイを実施した。結果は、細胞死を誘発するのに必要とされる各化合物及びゲムシタビンの濃度を示す(図21A)。化合物5とゲムシタビンまたは化合物Aとゲムシタビンの設定濃度をUSO2及びH358細胞においても同様に試験した。すべての場合において、相対的な細胞増殖は、薬物単独に比べて併用によって低下する(図21B〜C)。
様々なATR阻害剤を、ATR(オンターゲット)及びATM(オフターゲット)を阻害する能力について試験した。阻害は、nMにおけるIC50として報告される(図25A)。さらなる「オフターゲット」キナーゼを化合物Aまたは化合物5を用いて同様に試験した(図25B)。
DMS−114肺異種移植片モデルを使用して、MM398と併用したLs化合物AまたはLs化合物5の効果を測定した。2つの異なる用量の化合物Aまたは化合物5(20mpkまたは80mpk)とともに設定用量のMM398(5mpk)を使用した。CHK1 S345リン酸化のレベルを測定することによって、治療効果をアッセイした(図29)。
MM−398(リポソームイリノテカン)と併用したATR阻害剤化合物5を充填したリポソームの抗腫瘍効力を、ヒトSUM−149(三種陰性乳癌)細胞株のモデルにおいて試験した。
腫瘍体積=[(長さ)×(幅)2]/2
を用いて、キャリパー測定により、週2回測定した。
DNA損傷経路に関与する様々なタンパク質について、蛍光標識した細胞株パネルを特性決定した。がん細胞の親株に、NucLight Redレンチウイルスで形質導入し、ピューロマイシンで選択した。基底タンパク質レベルを測定し、ウェスタンブロット分析によって定量化した。定量化を実施した際、PDマーカーシグナルをβアクチンシグナルに対して正規化した。タンパク質レベルは、化合物5に対するin vitro細胞応答及び化学療法併用処置の尺度である細胞株の「積分スコア」と相関していた。積分スコアは以下のように計算することができる:
図40〜44に示すように:SN38と併用した様々な用量の化合物5または化合物Aにがん細胞株を曝露した後、ウェスタンブロットによって薬力学的マーカーpChk1、pRPA2、pATR、pDNAPK、pChk2及びγH2AXを定量化した。HCC70、DMS114、MDAMB468、NCIH1299及びNCIH460細胞を12ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした後、SN38及び/またはATR阻害剤に曝露した。薬物曝露の24時間後、細胞をウェスタンブロッティング用に溶解した。定量化を行った際、PDマーカーシグナルをβアクチンシグナルに対して正規化した。
図45〜50に示すように:ATR阻害剤及び/またはゲムシタビンに曝露した後のDNA損傷経路に関与する様々なタンパク質について、6つの蛍光標識した細胞株を特性決定した。がん細胞の親株に、NucLight Redレンチウイルスで形質導入し、ピューロマイシンで選択した。16nMのゲムシタビンと併用した様々な用量の化合物5または化合物Aにがん細胞株を曝露した後、薬力学的マーカーpChk1、pATR及びγH2AXをウェスタンブロットによって定量化した。A549、NCIH23、DMS114、U20S、HCC827及びNCIH460細胞を12ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした後、SN38及び/またはATR阻害剤に曝露した。薬物曝露の6時間または18時間後、細胞をウェスタンブロッティング用に溶解した。定量化を行った際、PDマーカーシグナルをβアクチンシグナルに対して正規化した。
Claims (15)
- 式(Ia)のATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化合物5の式の化合物:
- 化合物6の式の化合物:
- ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容可能な塩をリポソームに封入して含み、実施例8に従って測定する、マウスにおいて少なくとも約5時間の血漿半減期を有する、リポソーム組成物。
- 前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物が化合物Aである、請求項4に記載のリポソーム組成物。
- 前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物が、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項4に記載のリポソーム組成物。 - 前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物が、以下からなる群:
- 前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物が、以下からなる群:
- 前記リポソームが、水素化ダイズホスファチジルコリン(HSPC)及びコレステロールを含む、請求項4〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記リポソームが、PEG(2000)−ジステアロイルグリセロール(PEG−DSG)をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記リポソームが、約3:2:0.15のモル比で、HSPC、コレステロール及びPEG−DSGを含む、請求項10に記載の組成物。
- a.リン脂質及びコレステロールを含むベシクル中にカプセル化したスクロースオクタ硫酸をカプセル化するリポソームを形成し;及び
b.前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤を前記リポソームに充填するのに有効な条件下で、工程(a)の前記リポソームを前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤と接触させる工程を含むプロセスによって得られる、請求項4〜11のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記リポソームを前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物と接触させる前に、硫酸アンモニウムが約1.1Mの濃度を有する、請求項12に記載の組成物。
- 前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物が化合物Aである、請求項4に記載のリポソーム組成物。
- 前記ATRタンパク質キナーゼ阻害剤化合物が化合物1である、請求項4に記載のリポソーム組成物。
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