JP2019505572A - 食品ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施態様の目的は、対象に持続満腹感を誘導またはシグナル伝達する新規ポリペプチドを提供することである。
AA1−AA2−AA3−K−AA5−AA6−AA7−AA8(式I、配列番号1)
を含む単離されたポリペプチドに関し、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。
R1−AA1−AA2−AA3−K−AA5−AA6−AA7−AA8−R2(式II、配列番号2)
からなる単離されたポリペプチドに関し、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;R1はN末端(−NH2)または保護基を規定し;R2はC末端(−COOH)を規定する。
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8(式III、配列番号3)
を含む、またはからなるポリペプチドを、それを必要とする対象に腸内投与することを含み、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、R、K、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA4はKおよびRから選択されるアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。
本開示において、「one」、「a」、「an」などの用語を使用する場合、これらは他の指示がない限り「少なくとも1つ」、または「1以上」を意味する。さらに用語「含む」は、「含有する」を意味することを意図しており、したがって明示的に記載された成分、特徴、条件または工程以外のそれらの存在を許容する。
本発明はまた、上述の本発明のポリペプチドを調製する方法に関する。その合成または調製方法は、限定されないが、組換え(cDNA、ゲノムDNA、合成DNAまたは核酸の他の形式のいずれかから作成される)、合成およびトランスジェニックな手法を含む。
本発明におけるポリペプチドの投与は、そのような処置を必要とする患者に、いくつかの投与経路(例えば、舌、舌下、頬側、口内、経口、胃腸内、経鼻、肺(例えば細気管支および肺胞またはそれらの組合せ)、表皮、真皮、経皮、膣、直腸、眼(例えば結膜)、尿管、および非経口)を介してなされ得る。
本発明の組成物は機能性食品であり得、または機能性食品に添加され得る。
特定の態様において、食料は好ましくはベーカリー製品(パン、デニッシュペストリー、ビスケットまたはクッキーなど)である。
本発明のある態様は、アミノ酸配列
AA1−AA2−AA3−K−AA5−AA6−AA7−AA8(式I、配列番号1)
を含む、単離したポリペプチドに関し、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8(式III、配列番号3)
を含む、またはからなるポリペプチドを、それを必要とする対象に腸内投与することを含み、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、R、K、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA4はKおよびRから選択されるアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。
LTERPWLI(配列番号646)、LTERPWLV(配列番号647)、LTERPWVL(配列番号648)、LTERPWVI(配列番号649)、LTERPWVV(配列番号650)、ISDKPYIL(配列番号651)、ISDKPYII(配列番号652)、ISDKPYIV(配列番号653)、ISDKPYLL(配列番号654)、ISDKPYLI(配列番号655)、ISDKPYLV(配列番号656)、ISDKPYVL(配列番号657)、ISDKPYVI(配列番号658)、ISDKPYVV(配列番号659)、ISDKPWIL(配列番号660)、ISDKPWII(配列番号661)、ISDKPWIV(配列番号662)、ISDKPWLL(配列番号663)、ISDKPWLI(配列番号664)、ISDKPWLV(配列番号665)、ISDKPWVL(配列番号666)、ISDKPWVI(配列番号667)、ISDKPWVV(配列番号668)、ISDRPYIL(配列番号669)、ISDRPYII(配列番号670)、ISDRPYIV(配列番号671)、ISDRPYLL(配列番号672)、ISDRPYLI(配列番号673)、ISDRPYLV(配列番号674)、ISDRPYVL(配列番号675)、ISDRPYVI(配列番号676)、ISDRPYVV(配列番号677)、ISDRPWIL(配列番号678)、ISDRPWII(配列番号679)、ISDRPWIV(配列番号680)、ISDRPWLL(配列番号681)、ISDRPWLI(配列番号682)、ISDRPWLV(配列番号683)、ISDRPWVL(配列番号684)、ISDRPWVI(配列番号685)、ISDRPWVV(配列番号686)、ISEKPYIL(配列番号687)、ISEKPYII(配列番号688)、ISEKPYIV(配列番号689)、ISEKPYLL(配列番号690)、ISEKPYLI(配列番号691)、ISEKPYLV(配列番号692)、ISEKPYVL(配列番号693)、ISEKPYVI(配列番号694)、ISEKPYVV(配列番号695)、ISEKPWIL(配列番号696)、ISEKPWII(配列番号697)、ISEKPWIV(配列番号698)、ISEKPWLL(配列番号699)、ISEKPWLI(配列番号700)、ISEKPWLV(配列番号701)、ISEKPWVL(配列番号702)、ISEKPWVI(配列番号703)、ISEKPWVV(配列番号704)、ISERPYIL(配列番号705)、ISERPYII(配列番号706)、ISERPYIV(配列番号707)、ISERPYLL(配列番号708)、ISERPYLI(配列番号709)、ISERPYLV(配列番号710)、ISERPYVL(配列番号711)、ISERPYVI(配列番号712)、ISERPYVV(配列番号713)、ISERPWIL(配列番号714)、ISERPWII(配列番号715)、ISERPWIV(配列番号716)、ISERPWLL(配列番号717)、ISERPWLI(配列番号718)、ISERPWLV(配列番号719)、ISERPWVL(配列番号720)、ISERPWVI(配列番号721)、ISERPWVV(配列番号722)、ITDKPYIL(配列番号723)、ITDKPYII(配列番号724)、ITDKPYIV(配列番号725)、ITDKPYLL(配列番号726)、ITDKPYLI(配列番号727)、ITDKPYLV(配列番号728)、ITDKPYVL(配列番号729)、ITDKPYVI(配列番号730)、ITDKPYVV(配列番号731)、ITDKPWIL(配列番号732)、ITDKPWII(配列番号733)、ITDKPWIV(配列番号734)、ITDKPWLL(配列番号735)、ITDKPWLI(配列番号736)、ITDKPWLV(配列番号737)、ITDKPWVL(配列番号738)、ITDKPWVI(配列番号739)、ITDKPWVV(配列番号740)、ITDRPYIL(配列番号741)、ITDRPYII(配列番号742)、ITDRPYIV(配列番号743)、ITDRPYLL(配列番号744)、ITDRPYLI(配列番号745)、ITDRPYLV(配列番号746)、ITDRPYVL(配列番号747)、ITDRPYVI(配列番号748)、ITDRPYVV(配列番号749)、ITDRPWIL(配列番号750)、ITDRPWII(配列番号751)、ITDRPWIV(配列番号752)、ITDRPWLL(配列番号753)、ITDRPWLI(配列番号754)、ITDRPWLV(配列番号755)、ITDRPWVL(配列番号756)、ITDRPWVI(配列番号757)、ITDRPWVV(配列番号758)、ITEKPYIL(配列番号759)、ITEKPYII(配列番号760)、ITEKPYIV(配列番号761)、ITEKPYLL(配列番号762)、ITEKPYLI(配列番号763)、ITEKPYLV(配列番号764)、ITEKPYVL(配列番号765)、ITEKPYVI(配列番号766)、ITEKPYVV(配列番号767)、ITEKPWIL(配列番号768)、ITEKPWII(配列番号769)、ITEKPWIV(配列番号770)、ITEKPWLL(配列番号771)、ITEKPWLI(配列番号772)、ITEKPWLV(配列番号773)、ITEKPWVL(配列番号774)、ITEKPWVI(配列番号775)、ITEKPWVV(配列番号776)、ITERPYIL(配列番号777)、ITERPYII(配列番号778)、ITERPYIV(配列番号779)、ITERPYLL(配列番号780)、ITERPYLI(配列番号781)、ITERPYLV(配列番号782)、ITERPYVL(配列番号783)、ITERPYVI(配列番号784)、ITERPYVV(配列番号785)、ITERPWIL(配列番号786)、ITERPWII(配列番号787)、ITERPWIV(配列番号788)、ITERPWLL(配列番号789)、ITERPWLI(配列番号790)、ITERPWLV(配列番号791)、ITERPWVL(配列番号792)、ITERPWVI(配列番号793)、ITERPWVV(配列番号794)、VSDKPYIL(配列番号795)、VSDKPYII(配列番号796)、VSDKPYIV(配列番号797)、VSDKPYLL(配列番号798)、VSDKPYLI(配列番号799)、VSDKPYLV(配列番号800)、VSDKPYVL(配列番号801)、VSDKPYVI(配列番号802)、VSDKPYVV(配列番号803)、VSDKPWIL(配列番号804)、VSDKPWII(配列番号805)、VSDKPWIV(配列番号806)、VSDKPWLL(配列番号807)、VSDKPWLI(配列番号808)、VSDKPWLV(配列番号809)、VSDKPWVL(配列番号810)、VSDKPWVI(配列番号811)、VSDKPWVV(配列番号812)、VSDRPYIL(配列番号813)、VSDRPYII(配列番号814)、VSDRPYIV(配列番号815)、VSDRPYLL(配列番号816)、VSDRPYLI(配列番号817)、VSDRPYLV(配列番号818)、VSDRPYVL(配列番号819)、VSDRPYVI(配列番号820)、VSDRPYVV(配列番号821)、VSDRPWIL(配列番号822)、VSDRPWII(配列番号823)、VSDRPWIV(配列番号824)、VSDRPWLL(配列番号825)、VSDRPWLI(配列番号826)、VSDRPWLV(配列番号827)、VSDRPWVL(配列番号828)、VSDRPWVI(配列番号829)、VSDRPWVV(配列番号830)、VSEKPYIL(配列番号831)、VSEKPYII(配列番号832)、VSEKPYIV(配列番号833)、VSEKPYLL(配列番号834)、VSEKPYLI(配列番号835)、VSEKPYLV(配列番号836)、VSEKPYVL(配列番号837)、VSEKPYVI(配列番号838)、VSEKPYVV(配列番号839)、VSEKPWIL(配列番号840)、VSEKPWII(配列番号841)、VSEKPWIV(配列番号842)、VSEKPWLL(配列番号843)、VSEKPWLI(配列番号844)、VSEKPWLV(配列番号845)、VSEKPWVL(配列番号846)、VSEKPWVI(配列番号847)、VSEKPWVV(配列番号848)、VSERPYIL(配列番号849)、VSERPYII(配列番号850)、VSERPYIV(配列番号851)、VSERPYLL(配列番号852)、VSERPYLI(配列番号853)、VSERPYLV(配列番号854)、VSERPYVL(配列番号855)、VSERPYVI(配列番号856)、VSERPYVV(配列番号857)、VSERPWIL(配列番号858)、VSERPWII(配列番号859)、VSERPWIV(配列番号860)、VSERPWLL(配列番号861)、VSERPWLI(配列番号862)、VSERPWLV(配列番号863)、VSERPWVL(配列番号864)、VSERPWVI(配列番号865)、VSERPWVV(配列番号866)、VTDKPYIL(配列番号867)、VTDKPYII(配列番号868)、VTDKPYIV(配列番号869)、VTDKPYLL(配列番号870)、VTDKPYLI(配列番号871)、VTDKPYLV(配列番号872)、VTDKPYVL(配列番号873)、VTDKPYVI(配列番号874)、VTDKPYVV(配列番号875)、VTDKPWIL(配列番号876)、VTDKPWII(配列番号877)、VTDKPWIV(配列番号878)、VTDKPWLL(配列番号879)、VTDKPWLI(配列番号880)、VTDKPWLV(配列番号881)、VTDKPWVL(配列番号882)、VTDKPWVI(配列番号883)、VTDKPWVV(配列番号884)、VTDRPYIL(配列番号885)、VTDRPYII(配列番号886)、VTDRPYIV(配列番号887)、VTDRPYLL(配列番号888)、VTDRPYLI(配列番号889)、VTDRPYLV(配列番号890)、VTDRPYVL(配列番号891)、VTDRPYVI(配列番号892)、VTDRPYVV(配列番号893)、VTDRPWIL(配列番号894)、VTDRPWII(配列番号895)、VTDRPWIV(配列番号896)、VTDRPWLL(配列番号897)、VTDRPWLI(配列番号898)、VTDRPWLV(配列番号899)、VTDRPWVL(配列番号900)、VTDRPWVI(配列番号901)、VTDRPWVV(配列番号902)、VTEKPYIL(配列番号903)、VTEKPYII(配列番号904)、VTEKPYIV(配列番号905)、VTEKPYLL(配列番号906)、VTEKPYLI(配列番号907)、VTEKPYLV(配列番号908)、VTEKPYVL(配列番号909)、VTEKPYVI(配列番号910)、VTEKPYVV(配列番号911)、VTEKPWIL(配列番号912)、VTEKPWII(配列番号913)、VTEKPWIV(配列番号914)、VTEKPWLL(配列番号915)、VTEKPWLI(配列番号916)、VTEKPWLV(配列番号917)、VTEKPWVL(配列番号918)、VTEKPWVI(配列番号919)、VTEKPWVV(配列番号920)、VTERPYIL(配列番号921)、VTERPYII(配列番号922)、VTERPYIV(配列番号923)、VTERPYLL(配列番号924)、VTERPYLI(配列番号925)、VTERPYLV(配列番号926)、VTERPYVL(配列番号927)、VTERPYVI(配列番号928)、VTERPYVV(配列番号929)、
VTERPWIL(配列番号930)、VTERPWII(配列番号931)、VTERPWIV(配列番号932)、VTERPWLL(配列番号933)、VTERPWLI(配列番号934)、VTERPWLV(配列番号935)、VTERPWVL(配列番号936)、VTERPWVI(配列番号937)、およびVTERPWVV(配列番号938)からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、または、を含む。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は発酵組成物である。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は乳製品である。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は栄養組成物である。
アッセイ:
Ca2+流動アッセイ:
細胞内カルシウムレベルの上昇を、蛍光カルシウムキレート色素Fluo−4 AM(ThermoFischer Scientific, Denmark)を用いて測定した。簡潔に述べると、細胞を、96ウェル組織培養プレート(Sarstedt, Germany)において、細胞培養の節で記述する適切な増殖培地中で、単層としてコンフルエンス付近まで増殖させた。アッセイの開始前に、細胞を、25mM HEPES(pH7.4)、1%BSA(Sigma-Aldrich, Denmark)、2%インク(Soluro GMBH, Germany)、0.01%プルロニックF−127(Sigma-Aldrich, Denmark)および1mMプロベネシド(Probenecide)(Sigma-Aldrich)を含むハンクス平衡塩溶液(HBSS、ThermoFischer Scientific, Denmark)を1:1で混合した完全培養培地中で、1.5μM Fluo−4 AMと共に、37℃で60分間インキュベートした。
細胞培養培地、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4(DPBS)、グルタミン、トリプシン−EDTAおよび抗生物質を、ThermoFischer Scientific (Denmark)から得た。ウシ胎児血清および他の全ての化学物質は、他に記述がない限り、Sigma-Aldrich (Denmark)から購入した。
GLP−1レベルを、サンドウィッチ酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて決定した。GLP−1に対する一次抗体(0.05M重炭酸/炭酸緩衝液中の2.5μg/mlマウスモノクローナル(HYB 147−06);BioPorto Diagnostics A/S, Gentofte, Denmark)を、平底96ウェルプレート(Sarstedt, Numbrecht, Germany)上に、4℃で少なくとも24時間被覆した。この一次抗体はペプチドのアミド化したC末端に特異的であり、GLP−1(7−36)、GLP−1(9−36)およびGLP−1(1−36)と反応するが、GLP−1(7−37)とは反応しない。プレートを4% w/v BSA(Sigma-Aldrich, Denmark)および0.1% v/v Tween20(Sigma-Aldrich)を含むPBS緩衝液を用いて1時間室温でブロックした後、プレートを0.1% v/v Tween20を含むPBS緩衝液で4回洗浄した。0pg/ml〜1000pg/mlの範囲のGLP−1ペプチド(ヒトGLP−1(7−36)、Sigma-Aldrich, Denmark)濃度での検量線を、0.5%BSAおよび0.05%Tween20を含むPBS緩衝液において作成し、試料を必要に応じて希釈した。試料および基準をマイクロタイタープレートに加え、一次抗体と共に室温で2時間インキュベートした。次いで、プレートを4回洗浄し、ウェルをGLP−1に対するビオチン化した二次抗体(1μg/ml;マウスモノクローナル(ABS 033−01)、BioPorto Diagnostics A/S, Gentofte, Denmark)と共に室温で2時間インキュベートした。さらなる洗浄の工程後、試料をストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(1:200、Dako A/S, Denmark)と共に45分間インキュベートし、次いでTMB溶液(3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジンおよびH2O2を含む、SMS-gruppen, Denmark)と共にインキュベートした。反応をH2SO4(0.2M)を加えることで停止し、黄色の最終生成物の吸光度をマイクロタイタープレート分光光度計(SpectraMax M5, Molecular Devices, USA)上で450nmにおいて測定した。試料濃度を、基準溶液の濃度に対する内挿によって決定した。
ミンチした肉を蒸留水で1〜10倍希釈し、塩酸でpHを1〜3に調製し、0.01〜10%ペプシン(w/w)と共に、4〜40℃で30分〜12時間、適切に混合しながらインキュベートした。不溶性物質を100〜1000xgで3〜30分遠心することによって除去し、上清をNaOHで中和した。無菌条件を用いて、上清中の低分子量ペプチドを4〜40℃で30分〜12時間のタンジェンシャル超遠心(tangential ultrafiltration)によって回収し、過剰量の水を25〜50℃で最大で12時間蒸発させた。濃縮した透析液を細胞での生理活性についてテストし、HPLCによるさらなる精製のために使用した。
濃縮した透析液を、緩衝液B(20mMリン酸緩衝液pH8.25/10%ACN)および緩衝液A(同一の緩衝液における60%ACN)の0〜40%の勾配を用いて調整用C18カラム上で分画した。分画を生理活性についてテストし、等張の0.1%FA中の4.5%ACNを含むEVO C18カラムを用いて、30分間の定組成溶離によってさらに精製した。分画にMSの特徴付けを行い、m/z453.75(+2)での支配的なピークが観察された。抽出したイオンクロマトグラムは、このピークが全ての活性分画に存在することを示す。453.75のピークのデノボシーケンス(de novo sequencing)は、[A]SDKPY[I,L][I,L]を与える。N末端のAは親イオン−A7から計算される。IおよびLは等分子量のため、MSでは分離されない。タンパク質配列の検索はマッチとしてASDKPYILのみを与える。ASDKPYILは、主要な筋タンパク質であるアルファ−アクチニン2においてのみ発見される。
ペプチドは消化管におけるプロテアーゼによって分解される。しかしながら、この分解の速度はペプチドの配列に依存する。ASDKPYILペプチドシリーズの安定性を測定し、例えばRRKPYILと比較するために、10または50mg(湿重量)のマウスまたはラットの腸組織(回腸遠位部)を、V底24ウェルプレートにおいて800μl HBSS、25mM HEPES、pH7.4中、37℃で、350rpmで振盪しながら平衡化した。同一量の種々のペプチド(1μg/mlの終濃度)を腸の断片に添加し、インキュベーションを継続した。種々の時点において、100μlのアリコートを取り出し、プロテアーゼ活性と非特異的に競合する乳清タンパク質加水分解物(10mg/mlの終濃度)中に希釈した。次いで、ペプチド溶液を希釈し、生理活性をテストした(図8)。同一の条件であるが腸の非存在下でインキュベートされたペプチドは、対照(分解なし)として役立つ。組織による単純な不活化を仮定すると、細胞の刺激についてのEC50の決定は、回収されたペプチドの計算(図9)を可能にする。
1)構造−活性相関および安定性(SAR)
a.伸長型
b.置換型
2)マウスにおけるインビボ研究
c.飼料摂取に対する急性効果(持続満腹感)
d.体重に対する長期効果が決定され得る
合成ペプチド:
天然ホルモンニューロテンシン(QLYENKPRRPYIL)、生理活性のニューロテンシンフラグメントNT(8−13)(RRPYIL)および同定された生理活性オクタペプチドDC7−2(ASDKPYIL)の配列に基づいて、オクタペプチド(X−SDKPYIL)、ヘプタペプチド(X−DKPYIL)、ヘキサペプチド(X−KPYIL)およびペンタペプチド(X−PYIL)のN末端アミノ酸の体系的な置換を伴う合成ペプチドを標準的な技術(Schafer-N, Denmark)を用いて合成した。全てのペプチドを、HPLCグレードの純水に溶解し、−20℃で保存した。
濃度決定:
合成ペプチド(Schafer-N, Denmark)、NT(Sigma-Aldrich, Denmark)、NT(8−13)(Sigma-Aldrich, Denmark)のタンパク質濃度を、Costar(登録商標)96ウェルUV透過性プレート(Corning, Sigma-Aldrich, Denmark)において280nmの吸光度を測定することによって決定した。各ペプチドを、25mM HEPES(pH7.4)(Sigma-Aldrich, Denmark)を含むハンクス平衡塩溶液(HBSS、ThermoFischer Scientific, Denmark)中への希釈による4種の濃度において測定した。安定性アッセイのために、全てのペプチドを、HBSS;25mM HEPES(Ph7.4)中において3x10−5Mに希釈し、+4℃で保存した。
20匹の雄性Swiss Webster由来の小腸を、スピードを5に設定したIKA(登録商標)ベーシック18Ultra-Turrax組織ホモジナイザーを用いて、350mlのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)(ThermoFischer Scientific, Denmark)中でホモジナイズし、次いで100μmのナイロンメッシュフィルターを用いて濾過した。タンパク質濃度を、ビシンコニン酸アッセイ(ThermoFischer Scientific, Denmark)および基準としてウシ血清アルブミンを用いて6mg/mlとした。腸ホモジネートを25mM HEPES(pH7.4)を含むHBSSで10倍希釈し、ペプチドと共にインキュベートする前に、さらに30X、90X、270X、810Xまたは2430X希釈した。全ての溶液を、ペプチド溶液と混合する前に37℃まで予熱した。
全てのペプチドを10−5Mで、ウシ胎児血清(FBA;66.7%の終濃度)(Sigma Aldrich, Denmark)と共に37℃で3時間インキュベートした。ペプチド分解を1Mリン酸(終濃度0.4M、pH約1.2)を用いて終結させ、腸細胞における活性をテストする前に、pH7.2〜7.4までNaOHで中和した。小腸ホモジネートに関して、各ペプチドは分解なしの対照を含んでいた。
DC7−2、NT、DKPYILおよびNT−(8−13)(10−6Mの終濃度)を、FBSまたは270X希釈した腸ホモジネートのいずれかと共に37℃で種々の時間、振盪しながらインキュベートした。分解を1Mリン酸で停止し、次いで試料を中和し、上述の腸細胞を用いて即座にテストした。各ペプチドは上述のように分解なしの対照を含んでいた。
体系的なN末端置換(X−KPYIL)(Schafer-N, Denmark)およびNT(8−13)を含む20種のヘキサペプチドを10−6Mで、FBSと共に10分間、または270X希釈した腸ホモジネートと共に30分間のいずれかにおいて、37℃で振盪しながらインキュベートした。分解を1Mリン酸で停止した。ペプチド溶液をNaOHで中和(pH7.2〜7.4)し、希釈し、マウス腸細胞を用いて生理活性について即座にテストした。細胞の刺激についてのEC50の決定は回収したペプチドの計算を可能にした。
持続満腹感に対するDC7−2の急性効果を図12、17〜20に示す。
Claims (56)
- アミノ酸配列
AA1−AA2−AA3−K−AA5−AA6−AA7−AA8(式I;配列番号1)
を含む単離されたポリペプチド、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。 - アミノ酸配列
R1−AA1−AA2−AA3−K−AA5−AA6−AA7−AA8−R2(式II、配列番号2)
からなる単離されたポリペプチド、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;R1はN末端(−NH2)または保護基を規定し;R2はC末端(−COOH)を規定する。 - AA1が存在しない、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- AA2が存在しない、請求項1〜3のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA3が存在しない、請求項1〜4のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA1が存在する、請求項1〜5のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA2が存在する、請求項1〜6のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA3が存在する、請求項1〜7のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA1がAである、請求項1〜8のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA2がSである、請求項1〜9のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA3がDである、請求項1〜10のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA4がKである、請求項1〜11のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA6がYである、請求項1〜12のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA7がIである、請求項1〜13のいずれかに記載のポリペプチド。
- AA8がLである、請求項1〜14のいずれかに記載のポリペプチド。
- アミノ酸配列が天然に見出されない、請求項1〜15のいずれかに記載のポリペプチド。
- アミノ酸配列が天然アミノ酸のみを含む、請求項1〜16のいずれかに記載のポリペプチド。
- 5〜50(5〜50、5〜49、5〜48、5〜47、5〜46、5〜45、5〜44、5〜43、5〜42、5〜41、5〜40、5〜39、5〜38、5〜37、5〜36、5〜35、5〜34、5〜33、5〜32、5〜31、5〜30、5〜29、5〜28、5〜27、5〜26、5〜25、5〜24、5〜23、5〜22、5〜21、5〜20、5〜19、5〜18など、5〜17など、5〜16など、5〜15など、5〜14など、5〜13など、5〜12など、5〜11など、5〜10など、5〜9など、5〜8など、5〜7など、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50など)アミノ酸長である、請求項1〜17のいずれかに記載のポリペプチド。
- 配列が5〜50(6〜50など、7〜50など、8〜50など、9〜50など、10〜50など、11〜50など、12〜50など、13〜50など、14〜50など、15〜50など、16〜50など、17〜50など、18〜50など、19〜50など、20〜50など、21〜50など、22〜50など、23〜50など、24〜50など、25〜50など、26〜50など、27〜50など、28〜50など、29〜50など、30〜50など、31〜50など、32〜50など、33〜50など、34〜50など、35〜50など、36〜50など、37〜50など、38〜50など、39〜50など、40〜50など、41〜50など、42〜50など、43〜50など、44〜50など、45〜50など、46〜50など、47〜50など、48〜50など、49〜50など)アミノ酸長である、請求項1〜18のいずれかに記載のポリペプチド。
- ASDKPYIL、SDKPYIL、DKPYIL、およびKPYILから選択される配列を有し、または含むポリペプチド。
- ASDKPYIL、AGDKNYIL、AGDKNYIT、AGDKSYIT、ADGKPYIV、AEDKDFIT、AADKPYIL、ATDKPYIL、AGDKPYIT、ASEKPYIL、ADGKPYVT、AGDKPYIL、ASDKPNIL、ASDKPYIT、AADKPFIL、ASDKAYIT、AGDKAYIT、ANGKPFIT、AGDKNFIT、ASDKSYIT、ASDKTYIT、ASDKNYIT、AGDKKYIT、AGDKNYIS、AADKNYIT、AGDKNYIM、AADKNFIM、AADKNFIT、およびAGDKGIRSから選択される配列を有し、または含むポリペプチド。
- 単離されたポリペプチドである、請求項1〜21のいずれかに記載のポリペプチド。
- 合成的に作成された、請求項1〜22のいずれかに記載のポリペプチド。
- 精製されたフラグメントである、請求項1〜23のいずれかに記載のポリペプチド。
- 動物源から精製される、請求項24に記載のポリペプチド。
- 動物源からタンパク質の酵素的処理によって作製される、請求項24または25に記載のポリペプチド。
- N末端のアセチル化または他の保護基によって修飾されている、請求項1〜26のいずれかに記載のポリペプチド。
- 請求項1〜27のいずれかに規定されるポリペプチドを含む組成物。
- 摂取により対象の持続満腹感を促進できる、請求項28に記載の組成物。
- 組成物中の前記ポリペプチドの量が、約10g未満(9g、8g、7g、6g、5g、4g、3g、2g、1g、900mg、800mg、700mg、600mg、500mg、400mg、300mg、200mg、150mg、100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、25mg、20mg、15mg、10mg、または5mg未満など)である、請求項28または29に記載の組成物。
- 組成物中の前記ポリペプチドの量が、少なくとも約5mg(少なくとも約10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、または10gなど)である、請求項28〜30のいずれかに記載の組成物。
- 細胞呼吸の過程に由来するエネルギー含量が、50キロジュール(kJ)未満(40kJ未満など、30kJ未満など、20kJ未満など、10kJ未満など、5000ジュール(J)未満など、1000J未満など、900J未満など、800J未満など、700J未満など、600J未満など、500J未満など、400J未満など、300J未満など、200J未満など、100J未満など、50J未満など)である、請求項28〜31のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が食品組成物である、請求項28〜32のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が発酵組成物である、請求項28〜33のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が乳製品である、請求項28〜34のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が医薬組成物である、請求項28〜35のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が栄養組成物である、請求項28〜36のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が経口投与用の形状である、請求項28〜37のいずれかに記載の組成物。
- 経口投与用の形状が、錠剤、カプセル剤、カプレット、スラリー、小袋、懸濁液、チューインガム、および液体に溶解し得る粉末製剤を含む群から選択される、請求項38に記載の組成物。
- 経口投与用の形状が懸濁液である、請求項39に記載の組成物。
- 経口投与用の形状が液体に溶解し得る粉末製剤である、請求項39に記載の組成物。
- 液体が水、ミルク、ジュースまたはヨーグルトである、請求項41に記載の組成物。
- 対象における持続満腹感を促進するのに使用するための、請求項1〜27のいずれかに規定されるポリペプチド。
- 体重管理における使用のため、および/または対象における過体重および/または肥満の発生を予防または減少させるための、請求項1〜27のいずれかに規定されるポリペプチド。
- 循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、脂肪肝、がんおよび/または糖尿病を予防または減少させるのに使用するための、請求項1〜27のいずれかに規定されるポリペプチド。
- 対象における持続満腹感を促進する方法であって、アミノ酸配列
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8(式III、配列番号3)
を含む、またはからなるポリペプチドを、それを必要とする対象に腸内投与することを含み、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、R、K、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA4はKおよびRから選択されるアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。 - 対象における肥満の発生を予防し、または減少させる方法であって、アミノ酸配列
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8(式III、配列番号3)
を含む、またはからなるポリペプチドを、それを必要とする対象に腸内投与することを含み、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、R、K、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA4はKおよびRから選択されるアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。 - 循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、脂肪肝、がんおよび/または糖尿病を減少させ、または処置する方法であって、アミノ酸配列
AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6−AA7−AA8(式III、配列番号3)
を含む、またはからなるポリペプチドを、それを必要とする対象に腸内投与することを含み、ここでAA1はA、L、IおよびVから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA2はS、T、G、A、N、EおよびDから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA3はD、R、K、EおよびGから選択される省略可能なアミノ酸であり;AA4はKおよびRから選択されるアミノ酸であり;AA5はP、N、S、D、A、T、KおよびGから選択され;AA6はY、N、I、WおよびFから選択され;AA7はI、L、RおよびVから選択され;AA8はL、I、V、S、MおよびTから選択され;ポリペプチドは50アミノ酸長以下であり;または少なくとも80%の配列同一性を有する、そのバリアントである。 - 前記ポリペプチドが請求項1〜28のいずれかに規定されている、請求項46〜48のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列AVTEKKYILYDFSVTS、PRRPYIL、RRPYIL、RPYIL、RRPWIL、KRPYIL、KKPYIL、アダマントイル−KPYIL、およびH−Lys−psi(CH2NH)Lys−Pro−Tyr−Ile−Leu−OHのいずれも含まず、またはいずれか1つからなることはない、請求項46〜48のいずれかに記載の方法。
- 対象における持続満腹感を促進するのに使用するための、請求項28〜42のいずれかに規定される組成物。
- 体重管理における使用のため、および/または対象における肥満の発生を予防または減少させるための、請求項28〜42のいずれかに規定される組成物。
- 循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、脂肪肝、がんおよび/または糖尿病を予防または減少させるのに使用するための、請求項28〜42のいずれかに規定される組成物。
- 請求項28〜42のいずれかに規定される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における持続満腹感を促進する方法。
- 請求項28〜42のいずれかに規定される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における肥満の発生を予防または減少させる方法。
- 請求項28〜42のいずれかに規定される組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、脂肪肝、がんおよび/または糖尿病を減少させ、または処置する方法。
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