JP2019503356A - エンドソーマルgタンパク質共役受容体のトリパータイト・モジュレーター - Google Patents
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Abstract
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Description
本発明は、トリパータイト化合物及びそれらの使用、並びに特にエンドサイトーシスされた(endocytosed)Gタンパク質共役受容体に対するモジュレーターとして作用するトリパータイト化合物に関する。
Gタンパク質共役受容体 (GPCR)は、殆んどの病態生理学的プロセスに関与する、細胞表面受容体 (約850メンバー)の最大のファミリーであり、治療薬の約30%の標的である(Audet, M. & Bouvier, M. Nat Chem Biol 2008, 4, 397-403)。細胞表面GPCRは、細胞外リガンドと相互作用し、ヘテロ三量体のGタンパク質と共役し、セカンドメッセンジャーの形成、増殖因子受容体のトランス活性化、及びイオンチャネルの調節を含む、細胞膜に起源するシグナル伝達経路をトリガーする。
エンドソーマルGPCRシグナル伝達のモジュレーションにとって好適である、新規のトリパータイト化合物が提供される。本発明のトリパータイト化合物は、これらの受容体によって媒介される疾患及び病気の治療及び予防の新規の方法を提供し得る。
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターである。
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であり、Lは、式 (IVa)によって表される。
Zは、リピッドアンカーLAに対する、リンカーの結合基であり;Zは、以下:
a1) C1-C10アルキル-、-C2-C10アルケニル−、-C2-C10アルキニル−、-C1-C10アルキルC(O)-、-C2-C10アルケニルC(O)-若しくは-C2-C10アルキニルC(O)-;又は
b1) 隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるC末端がアミド化されたアミノ酸であり;該アミノ酸がその側鎖官能基を介してリピッドアンカーに結合する
により定義され;及び
Yは、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体 (NK1R)のモジュレーターである、モジュレーターXに対するリンカーの結合基であり、
a2) Yは、共有結合、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NH-C(O)-若しくは-C(O)S-によって定義され;又は
b2) Yは、隣接するアミド基とまとめられる場合、以下:
a. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるαアミノ酸;該αアミノ酸は任意選択で、前記αアミノ酸の少なくとも1の側鎖官能基を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合する;又は
b. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を含むβ、γ若しくはδアミノ酸;ここで、前記β、γ若しくはδアミノ酸は任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも1を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合する;又は
c. α、β、γ若しくはδアミノ酸から形成されるペプチドであって、該ペプチドが、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいてもまた見出される側鎖官能基を有する、少なくとも1のα、β、γ若しくはδアミノ酸を含み;又はそれらの組合せであり、前記ペプチドが任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも1を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合する;
によって定義され、
mは1若しくは2であり;
nは1〜20であり;
pは1〜8であり;及び
Xは、式 (Va)若しくは式(Vb)、任意選択で、式 (V)(Mは、R1を介して、リンカーLのYに共有結合する)によって定義される、構造X=M-R1-によって定義される、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体 (NK1R)のモジュレーターであり:
R1は、-F1-R2’-F2-によって定義され:
- Mは、F1を介してR2’に共有結合し (M-F1-R2’-)、及び
- R2’は、F2を介して、リンカーLのYに更に共有結合し (M-F1-R2’-F2-Y-)、及び
- F1とF2は、互いに独立してR2’に対して共有結合を有し;
R2’は以下:
a3)共有結合、
b3)任意選択で、置換基として5〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環基を有し、任意選択で、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を更に含み、並びに任意選択で、置換基として1若しくは2のオキソを有する、直鎖状又は分枝状のC1-4アルキル基、
c3)任意選択で、炭素原子以外に、1若しくは2の窒素原子を更に含み、並びに任意選択で、オキソ、直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルキル、フェニル、直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルキル-カルボニル及びC1-6アルキル-カルボニルアミノからなる群から選択される、1〜3の置換基を有する、5〜7員の非芳香族複素環基、
d3)任意選択で、以下:
(i) 炭素原子以外に、1〜4の窒素原子を含み、及び任意選択で、置換基として1若しくは2のオキソを有する、5〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環基
(ii) (i)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(iii) モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ基、並びに
(iv) C1-6アルコキシ基
からなる群から選択される、置換基(複数可)を有する、直鎖状又は分枝状のC1-6アルキル基;
e3)直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルコキシ基、
f3)任意選択で、C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基及びアミノ基からなる群から選択される、1若しくは2置換基を有する、C3-8シクロアルキル基、
g3)カルバモイル基、
h3)直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルコキシ-カルボニル基、
i3)C1-6アルキル-カルバモイル基;或いはそれらの組合せ;
によって定義され;
F1は、共有結合によって定義されるか、又は以下:
-C(=O)-、
-C(=O)-O-、
-C(=O)-N(R4’)、及び
-S(=O)2-N(R4’)-;R4’は、水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C12アルキルである;
からなる官能基のリストから選択される部分(moiety)によって定義され;
F2は、以下:
-C(=O)-、
-C(=O)-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2)n-C(=O)- (n=1〜12)、
-C(=O)-(CH2)n- (n=1〜12)、
-C(=O)-O-(CH2)n-C(=O)- (n=1〜12)、及び
-C(=O)-O-(CH2)n- (n=1〜12)
からなる官能基のリストから選択される部分によって定義され;
Mは、以下の置換基:
R2は、水素原子、直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルキル基であり、任意選択で、ハロゲン化され;
R3とR3’は、互いに独立して、水素原子若しくはメチルであり、又はR3とR3’は、任意選択で、それに結合した炭素原子と一緒になって環を形成するように互いに結合し;
R4は、塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチルであり;
R5は、塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチルであり;
並びに式:
によって定義され;
p = 0、1若しくは2であり;
q = 1若しくは2である。
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基で置換され;
R2a、R3a、R3b、R4b、R4c、R5、R6、R7a、R7b、R8a;R8b、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13、R14、R15a、R15b、R16a、R16bは、独立して、H若しくはC1-3アルキル;ヒドロキシル、アルコキシ若しくはアミノ;又は、
任意選択で、R3a R3b及び/若しくはR4b R4c、及び/若しくはR7aR7b、及び/若しくはR8a R8b、及び/若しくはR9a R9b、及び/若しくはR11aR11b、及び/若しくはR12a R12b、及び/若しくはR15a R15b、及び/若しくはR16aR16bは、一緒になって=O (酸素に対する二重結合)を与え;R4aはCH2、O、NH若しくはSであり;並びに
R2は、メチル若しくはシクロプロピルであり;
R3は、水素原子若しくはCH3であり;
R4とR5は、トリフルオロメチルであり;及び
によって表される官能基であり、以下の式によって表される官能基であり、
R6は、水素原子、メチル、エチル若しくはイソプロピルであり;
R7は、水素原子、メチル若しくは塩素原子;及び
R8は、水素原子、フッ素原子、塩素原子若しくはメチル;又は
3-メチルチオフェン-2-イルである。
R3は水素若しくは-CH3であり;R4は水素若しくはフッ素である。
R3は水素原子又はCH3であり;R4は水素又はフッ素である
からなる化合物のリストから選択される、及びそれらの組合せである。
R3は水素原子又は-CH3である
の構造からなる化合物のリストから選択される。
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターであり;
該リピッドアンカーは、4℃で非イオン性界面活性剤に不溶性である脂質膜に分配される。
LAは、式(IIa)又は(IIIa)によって表される、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーである。
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル基で置換され;
R2aとR3aは、独立してH若しくはC1-3アルキルであり;
R4aは、C、O、NH若しくはSであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー基であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターである。
LAは、式(IIa)又は(IIIa)によって表される、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーである。
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル基で置換され;
R2aとR3aは、独立してH若しくはC1-3アルキルであり;
R4aは、C、O、NH若しくはSであり;
Lは、式(IVa)によって表される。
Zは、リンカーとリピッドアンカーとの間の結合基であり、-C1-C10アルキル-、-C2-C10アルケニル-、-C2-C10アルキニル-、-C1-C10アルキルC(O)-、-C2-C10アルケニルC(O)-若しくは-C2-C10アルキニルC(O)-であり;又は
Zは、隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるC末端がアミド化されたアミノ酸であり;該アミノ酸は、側鎖官能基を介して該リピッドアンカーに結合し;
Yは、該リンカーとエンドソーマルGPCRのモジュレーターとの間の結合基であり、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-若しくは-C(O)S-であり;又は
Yは、隣接するアミド基と一緒になって、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるアミノ酸であり;該アミノ酸は、その側鎖官能基を介してエンドソーマルGPCRのモジュレーターに結合し;
mは1若しくは2であり;
nは1〜20であり;
pは1〜8であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターである。
活性化時に、エンドソームに確実にトラフィックする(traffics)典型的なGPCRとして、物質P (SP)ニューロキニン1受容体 (NK1R)を研究することによって、エンドソーマルGPCRが、脊髄ニューロンにおける興奮及び侵害受容伝達の根底にある、持続シグナルを運搬するということが、現在示されている。これらの発見は、エンドソームにおけるGPCRのターゲティングが、最適な薬理学的介入に必要であることを示唆する。エンドソームが、病態生理学的に重要なプロセスの根底にある、区分化されたGPCRシグナル伝達のためのプラットフォームであるという概念は、受容体シグナル特異性及び治療ターゲティングのために意義がある。エンドソーマル・トラフィッキングによって、同じGタンパク質及びβarrを活性化する様々な受容体が、どのように反応を特異的に調節し得るかを、説明し得る細胞内区分化におけるシグナルを、GPCRが、生成することを可能にする。エンドソームに対するGPCRモジュレーターの運搬によって、有効性及び選択性の向上した疾患関連プロセスの根底にある、シグナルのターゲティングが可能となり得る。
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル基で置換され;
R2aとR3aは、独立してH又はC1-3アルキルであり;
R4aは、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-NH(CH2)aOPO3 --、-NH(CH2)aSO2CF2-、-NH(CH2)aSO2NH-、-NHCONH-、-NHC(O)O-、-NHCH(CONH2)(CH2)bC(O)O-、-NHCH(COOH)(CH2)bC(O)O-、-NHCH(CONH2)(CH2)bCONH-、-NHCH(COOH)(CH2)bCONH-、-NHCH(CONH)(CH2)4NH((CO)CH2O)e-又は-NHCH(COOH)(CH2)4NH((CO)CH2O)e-であり;
aは2〜3の整数であり;
bは1〜2の整数であり;
eは0〜1の整数であり;並びに
R4aは、上記の通りであり;
各々において出現する(each occurrence of)R5aは、独立して、-NH-、-O-、-S-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHCONH-、-NHC(O)O-又は-NHS(O2)-であり;
各々において出現するR6aは、独立して、C14-30アルキル基であり、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子によって置換され;
各々において出現するR7aは、独立して、NH2、NHCH3、OH、H、ハロゲン又はOであり、但し、R7aが、NH2、NHCH3、OH、H又はハロゲンである場合、
各々において出現するR8aは、独立して、H、OHであるか、又は
R9aは、C10-30アルキル基であり、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子によって置換され;並びに
各々において出現するR10aは、独立して、C24-40アルキレン基、C24-40アルケニレン基又はC24-40アルキニレン基、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子によって置換される。
各々において出現するR13aは、独立して、-O-又は-CO(CH2)a(CO)bO-であり、aは1〜3の整数であり、bは0〜1の整数であり;
R14aは、-O-又は-OC(O)-であり;
各々において出現するR15aは、独立して、C16-30アルキル基から選択され、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子で置換され;
R16aは、-PO3 -CH2-、-SO3CH2-、-CH2-、-CO2CH2-又は直接結合であり;
R17aは、-NH-、-O-、-S-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHCONH-、-NHC(O)O-又は-NHS(O2)-であり;
R18aは、NH2、NHCH3、OH、H、ハロゲン又はOであり;
R19aは、C16-30アルキル基であり、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子で置換され;並びに
各R20aは、C(O)C13-25アルキル基、任意選択で、以下の式の基で置換される。
R21aは、-PO3 -CH2-、-SO3CH2-、-CH2-、-CO2CH2-又は直接結合であり;
R22aは、-NH-、-O-、-S-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHCONH-、-NHC(O)O-又は-NHS(O2)-であり;
R23aは、-O-又は-OC(O)-であり;
各々において出現するR24aは、独立して、C16-30アルキル基から選択され、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子で置換され;
R25aは、-CO(CH2)a(CO)bO-又は-CO(CH2)a(CO)bNH-であり、aは1〜3の整数であり、bは0〜1の整数であり;並びに
R26aは、C4-20アルキル基であり、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子で置換される。
各々において出現するR27aは、独立して、-NH-、-O-、-NH(CH2)cOPO3 --、-NH(CH2)cSO2NH-、-NHCONH-、-NHC(O)O-、-CO(CH2)b(CO)aNH-、-CO(CH2)b(CO)aO-、-CO(CH2)bS-、-CO(CH2)bOPO3 --、-CO(CH2)bSO2NH-、-CO(CH2)bNHCONH-、-CO(CH2)bOCONH-、-CO(CH2)bOSO3-又は-CO(CH2)bNHC(O)O-から選択され、aは0〜1の整数であり、bは1〜3の整数であり、cは2〜3の整数であり;
各々において出現するR28aは、独立して、-CH2-又は-O-であり;
各々において出現するR29aは、独立して、H又はC16-30アルキル基から選択され、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子によって置換され;
各々において出現するR31aは、独立して、H又はC1-15アルキル基から選択され、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子によって置換され、又はC1-15アルコキシ基は、任意選択で、フッ素、任意選択で、1〜4のフッ素原子によって置換され;並びに
nは1〜2の整数である。
Zは、リピッドアンカーに対するリンカーの結合基であり、-C1-C10アルキル-、-C2-C10アルケニル-、-C2-C10アルキニル-、-C1-C10アルキルC(O)-、-C2-C10アルケニルC(O)-若しくは-C2-C10アルキニルC(O)-であり;又は
Zは、隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるC末端がアミド化されたアミノ酸であり;該アミノ酸は、側鎖官能基を介して該リピッドアンカーに結合し;
Yは、該リンカーとエンドソーマルGPCRのモジュレーターとの間の結合基であり、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-若しくは-C(O)S-であり;又は
Yは、隣接するアミド基と一緒になって、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるアミノ酸であり;該アミノ酸は、その側鎖官能基を介してエンドソーマルGPCRのモジュレーターに結合し;又は
Yは、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体 (NK1R)のモジュレーターである、モジュレーターXに対する、リンカーの結合基であり、ここで
a2) Yは、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NH-C(O)-若しくは-C(O)S-によって定義され;又は
b2) 隣接するアミド基とまとめられる場合、Yは、以下:
a. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるαアミノ酸;該αアミノ酸は、任意選択で、前記αアミノ酸の少なくとも1の側鎖官能基を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;或いは
b. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を含む、β、γ若しくはδアミノ酸;前記β、γ若しくはδアミノ酸は、任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも1を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;或いは
c. α、β、γ若しくはδアミノ酸から形成されるペプチドであって、該ペプチドは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を有する、少なくとも1のα、β、γ若しくはδアミノ酸を含み;又はそれらの組合せであって、前記ペプチドは、任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも1を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;
によって定義され、
mは1若しくは2であり;
nは1〜20であり;及び
pは1〜8である。
各々において出現するR11aは、独立して、天然で生じた、誘導体化又は官能化したアミノ酸残基の任意の側鎖であり;
mは3〜80の整数であり;及び
nは0〜1の整数である。
mは0〜40の整数であり;
nは0〜1の整数であり;
各々において出現するoは、独立して、1〜5の整数であり;
各々において出現するR11aは、独立して、天然で生じた、誘導体化若しくは官能化したアミノ酸残基の任意の側鎖であり;及び
SO2末端はリピッドアンカーに結合し、N末端はエンドソーマルGPCRのモジュレーターに結合する。
mは0〜40の整数であり;
nは0〜1の整数であり;
各々において出現するoは、独立して、1〜5の整数であり;
各R12aは、独立して、NH若しくはOであり;
各々において出現するR11aは、独立して、天然で生じた、誘導体化若しくは官能化したアミノ酸残基の任意の側鎖であり;及び
C(O)末端はリピッドアンカーに結合し、R12a末端はエンドソーマルGPCRのモジュレーターに結合する。
a) LAは、コレステロール、コレスタノール、スフィンゴ脂質、GPIアンカー又は飽和脂肪酸誘導体から選択されるリピッドアンカーである。
b) LAは、式 (IIa)、(IIIa)、(VIIa)、(VIIIa)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)及び(IXa)の部分から選択されるリピッドアンカーである。
c) LAは、式 (IIa)又は(IIIa)の部分から選択されるリピッドアンカーである。
d) Lは、1以上のサブユニットを含むリンカー部分であって、ポリエチレングリコール単位、アミノ酸残基、誘導体化若しくは官能化したアミノ酸残基、ポリエーテル、尿素、カルバミン酸塩及び/又はスルホンアミドを含む。
e) Lは、式 (IVa)、(XXa)、(XXIa)又は(XXIIa)によって表されるリンカー部分である。
f) Lは、式 (IVa)によって表されるリンカー部分である。
g) Xは、エンドソーマルGPCRのアゴニスト、任意選択で、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体のアゴニストである。
h) Xは、エンドソーマルGPCRのアンタゴニスト、任意選択で、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体のアンタゴニストである。
LAは、式 (IIa)又は(IIIa)によって表される、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーである。
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル基で置換され;
R2aとR3aは、独立してH若しくはC1-3アルキルであり;
R4aは、C、O、NH若しくはSであり;及び
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー基であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターであり、任意選択で、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体である。
LAは、式 (IIa)又は(IIIa)によって表される、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーである。
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル基で置換され;
R2aとR3aは、独立してH若しくはC1-3アルキルであり;
R4aは、C、O、NH若しくはSであり;
Lは、式 (IVa)によって表されるリンカーである。
Zは、リンカーとリピッドアンカーとの間の結合基であり、-C1-C10アルキル-、-C2-C10アルケニル-、-C2-C10アルキニル-、-C1-C10アルキルC(O)-、-C2-C10アルケニルC(O)-若しくは-C2-C10アルキニルC(O)-であり;或いは
Zは、隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるC末端がアミド化されたアミノ酸であり;該アミノ酸は、側鎖官能基を介して該リピッドアンカーに結合し;
Yは、該リンカーとエンドソーマルGPCRのモジュレーターとの間の結合基であり、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-若しくは-C(O)S-であり;或いは
Yは、隣接するアミド基と一緒になって、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるアミノ酸であり;該アミノ酸は、その側鎖官能基を介して該エンドソーマルGPCRのモジュレーターに結合し;或いは
Zは、リピッドアンカーLAに対するリンカーの結合基であり;Zは以下:
a1) C1-C10アルキル-、-C2-C10アルケニル-、-C2-C10アルキニル-、-C1-C10アルキルC(O)-、-C2-C10アルケニルC(O)-若しくは-C2-C10アルキニルC(O)-;又は
b1) 隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるC末端がアミド化されたアミノ酸であり;該アミノ酸が、その側鎖官能基を介してリピッドアンカーに結合し;
によって定義され、並びに
Yは、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体 (NK1R)のモジュレーターである、モジュレーターXに対する、リンカーの結合基であり、
a2) Yは、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NH-C(O)-若しくは-C(O)S-によって定義され;或いは
b2) 隣接するアミド基とまとめられる場合、Yは、以下:
a. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるαアミノ酸;該αアミノ酸は、任意選択で、前記αアミノ酸の少なくとも1の側鎖官能基を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;又は
b. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン又はスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を含む、β、γ又はδアミノ酸;前記β、γ又はδアミノ酸は、任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも1を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;又は
c. α、β、γ又はδアミノ酸から形成されるペプチドであって、該ペプチドが、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン又はスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を有する、少なくとも1のα、β、γ又はδアミノ酸を含み;又はそれらの組合せであって、前記ペプチドが、任意選択で、少なくとも1の前記側鎖官能基を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;
によって定義され、
mは1若しくは2であり;
nは1〜20であり;
pは1〜8であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターである。
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であり;及び
Xは、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターであり;
本発明の好ましい実施形態においては、該リピッドアンカーは、4℃で非イオン性界面活性剤に不溶性である脂質膜に分配される。
Aは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であり;及び
Xは、エンドソーマル CGRP-Rのモジュレーターであり;
本発明の好ましい実施形態においては、リピッドアンカーは4℃で非イオン性界面活性剤に不溶性である脂質膜に分配される。
以下の実施例は、本発明の代表的なものであり、例示的な本発明の化合物を調製するための詳細な方法を提供する。
本発明のトリパータイト化合物は、以下の実験手順によって、調製されている。
HRMS:計算されたm/z;C89H137Cl2F6N7O20[M + H]+ 1809.9306、[M+ 2 H]2+ 905.4689;観測された:[M + H]+ 1809.9361、[M+ 2 H]2+ 905.4735。
エンドソーマルNK1Rシグナル伝達は、ニューロン活性化及び痛覚過敏の根底にある細胞内シグナルを生成する。一時的な受容体潜在的なバニロイド1アゴニストである、カプサイシンを含む、痛みを伴うプロ炎症性の刺激は、後角ラミナI、IIにおける一次感覚性侵害受容器からの物質P (SP)放出を刺激し、そこではSPが、脊髄ニューロンにおいてNK1Rエンドサイトーシスを刺激する。
氷冷したスクロースベースの人工CSF (sACSF)(mM:100 スクロース、63 NaCl、2.5 KCl、1.2 NaH2PO4、1.2 MgCl2、25 グルコース、25 NaHCO3;95%O2/5%CO2)中において、ラット脊髄の腰椎領域から、ビブラトームを使用して、側矢状の切片 (340〜400μm)を調製する。切片を、N-メチル-D-グルカミン (NMDG)ベースの回収ACSF (rACSF)(mM:93 NMDG、93 HCl、2.5 KCl、1.2 NaH2PO4、30 NaHCO3、20 HEPES、25 グルコース、5 アスコルビン酸Na、2 チオウレア、3 ピルビン酸Na、10 MgSO4、0.5 CaCl2;95%O2/5%CO2、15分、34℃)に移す。切片を、10μM MK-801を含む通常ACSF (mM:125 NaCl、2.5 KCl、1.25 NaH2PO4、1.2 MgCl2、2.5 CaCl2、25 グルコース、11 NaHCO3;95%O2/5%CO2)に移し(45分、34℃)、次いで室温で維持する。
以下の実施例は、本発明の代表的なものであり、例示的な本発明の化合物を調製するための詳細な方法を提供する。
SPPSのためのFmoc-PAL-PEG-PSレジンをApplied Biosciencesから取得した。PEGアミノ酸(Fmoc-PEG3-OH及びFmoc-PEG4-OH)をPolypeptide Group (France)から取得した。Fmoc-Asp(OChol)-OH及びFmoc-Asp(OEt)-OHは、標準的な化学(側鎖のエステル化、それにC末端の酸脱保護を続ける)を使用して、市販されているFmoc-Asp-Ot-Buから合成した。全ての他のFmocアミノ酸 (好適な保護基を有する)は、Chem-Impex又はAuspepから取得した。カップリング剤 (HBTU、HCTU)及び溶媒は、受け取ったままで使用した。
脱保護混合液としてDMF中の20%v/v ピペリジン及び活性化混合液としてDMF中の7%v/v DIPEAを使用して、標準的な方法によって、Rainin PS3装置を使用して、自動化SPPSを行った。カップリング剤としてのHCTU (3等量)と共に、Fmoc保護アミノ酸 (レジンロードに比べて、3等量)をバイアル中でプレミックスし、50分の標準的なカップリング時間を使用した。
化合物1
保護された直鎖状のペプチドDArg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-DTrp-Phe-DTrp-Leu-Leu-NH2(スパンタイドI)を、N-脱保護したFmoc-PAL-PEG-PSレジンを用いて開始し、上記のように自動化SPPSによって合成した(278 mg、0.18 mmol/g、50.0μmol)。最後のN-脱保護工程の後、材料部分をレジンから切り出し、完全な側鎖の脱保護がなされるように、0.1%TFAを含むACN/H2Oの1:1混合液に懸濁した粗残渣を得た。半予備的なHPLC (20〜90%のバッファーB、35分超)によって、この粗産物を精製することによって、スパンタイドIを得て、マススペクトロメトリー(C75H110N20O13[M + 2H+]についての計算されたm/z:749.5;観測された:m/z 749.4)によって確認した。
化合物1は、マススペクトロメトリー(C139H223N24O31[M + 3H+]についての計算されたm/z:908.9;観測された:m/z 908.2;C139H223N24O31[M + 2H+]についての計算されたm/z:1362.7;観測された:m/z 1361.8)によって確認した。
上記のように手動SPPSによって、0.025 mmolのスケール(147 mgのレジン)で、Fmoc-PAL-PEG-PSレジン (Life Technologiesから入手の0.17 mmol/gをロード)を用いて開始し、合成を行った。それぞれFmoc-Asp(OChol)-OH、Fmoc-PEG4-OH、Fmoc-PEG3-OH及びFmoc-PEG4-OHを使用して、カップリング/脱保護のサイクルを合計4回繰り返した。
上記の通り、N-脱保護したFmoc-PAL-PEG-PSレジンから開始して、自動化したSPPSによって、NK1RアゴニストGR73632 [Ava-Phe-Phe-Pro-N-MeLeu-Met-NH2]を調製した。最後のN-脱保護後、所望のアゴニストペプチドを得るために、TFA溶液(95:2.5:2.5 TFA:TIPS:H2O)を使用して、レジンから材料の一部を切り出した。生成物を、マススペクトロメトリー:m/z 766.4(calcd for C40H59N7O6S [M + H+] m/z 766.4)によって確認した。
上記で説明したように、手動のSPPSによって、保護された直鎖状ペプチド VTHRLAGLLSRSGGVVKDNFVPTNVGSEAF-NH2 (CGRP8-37)の合成を行った。合成は、0.18 mmolのスケール (1 gのレジン)で、NovaSyn(登録商標)TGRRレジン (0.18 mmol/gをロード)を用いて開始した。レジン (100 mg)上で完成したCGRP8-37ペプチドの一部分を切り出し、濾過し、2 mLの切り出し溶液を用いて洗浄し、窒素流下で溶媒を除去した。粗ペプチドをRP-HPLC精製に供し、7 mgの収量で、不定形の白色固体としてCGRP8-37を得た。ESI-MS分析によって、正確な分子量を有するものとして、化合物を確認した。計算されたm/z (モノアイソトピック);C139H230N44O38[M + 2H]2+ 1563.83、[M+ 3H]3+1042.89、[M + 4H]4+ 782.42、[M + 5H]5+ 626.14;観測された:[M + 2H]2+1563.85、[M+ 3H]3+ 1043.00、[M + 4H]4+ 782.55、[M + 5H]5+626.30。
化合物4、計算されたm/z (モノアイソトピック):C199H336N46O55[M+ 3H]3+ 1418.84、[M + 4H]4+1064.38、[M + 5H]5+ 851.71、[M+ 6H]6+ 709.92;観測された:[M+ 3H]3+1418.85、[M + 4H]4+ 1064.45、[M + 5H]5+ 851.80、[M+ 6H]6+710.05。
生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)を使用して、HEK293細胞における、GPCRトラフィッキング (βarr)の鍵調節因子、並びに血漿(Kras)及び早期エンドソーマル膜(Rab5a)の滞留タンパク質に対する、NK1Rの近接を定量的に評価した(図1A)。物質P (SP、1、10nM)は、NK1R-RLuc8及びβarr1-YFP及びβarr2-YFP間のBRETを刺激した (図1B、C)。SPは、NK1Rエンドサイトーシスと一致して、NK1R-RLuc8/KRas-Venus BRETを低減し、付随してNK1R-RLuc8/Rab5a-Venus BRETを増大した(図1D)。ダイナミン阻害剤Dyngo 4a (Dy4)、クラスリン阻害剤PitStop 2 (PS2)及びドミナントネガティブダイナミンK44Eの発現の全てが、NK1R-RLuc8/KRas-Venus BRETにおける減少及びNK1R-RLuc8/Rab5a-Venus BRETにおける増加をブロックしたので(図1E、F)、エンドサイトーシスはダイナミン及びクラスリンに依存的であった。不活性型Dy4 (Dy4(inact))、不活性型PS2 (PS2(inact))及び野生型 (WT)ダイナミンは、効果が無かった。ダイナミンK44Eは、NK1R-RLuc8/βarr1-YFP及びβarr2-YFP BRETを増大した。このことは、エンドサイトーシスが、NK1R/βarrの解離を開始することを示唆している。
NK1Rトラフィッキングとシグナル伝達との間の関連性を研究するために、NK1R及びForster共鳴エネルギー移動 (FRET)バイオセンサーは、細胞質内で (CytoEKAR)又は核内で活性化したERK (NucEKAR、図2A)、細胞膜で (pmCKAR)又は細胞質内で活性化したPKC (CytoCKAR、図2C)、並びにHEK293細胞内で発現した細胞膜で (pmEpac2)又は細胞質内でのcAMP (CytoEpac2、図2E)、を標的として検出した。SP (1 nM)は、急速かつ一時的に、細胞質ERKを活性化し (非表示)、核ERKの遅延し、かつ持続した活性化を引き起こした(図2B)。SPは、細胞膜PKC活性(非表示)に影響しなかったが、細胞質PKC活性においては、急速かつ持続した増加を引き起こした(図2D)。SPは、一時的に、細胞膜cAMPを増大させ(非表示)、細胞質cAMPにおける持続した増大を引き起こした(図2F)。不活性対照は無効にしなかったが、PS2及びDy4は、核ERK (図2B)、細胞質PKC (図2D)及び細胞質cAMP (図2F)のSP刺激を無効にした。PS2及びDy4は、細胞質ERK又は細胞膜cAMPのSP活性化を抑制しなかったが、両方の反応が維持されるようにした。PS2及びDy4は、細胞膜PKC活性を増幅した。ダイナミンWTは、核ERKのSP活性化を拡大した一方で、ダイナミンK44Eは核ERKの活性化を無効にした(図2G)。ダイナミンK44Eは、細胞質ERKの活性化をブロックしなかったが、維持させるようにする反応を引き起こした。ダイナミン及びクラスリンsiRNAは発現を阻害し、核ERKのSP活性化を抑制した (図2H)。従って、クラスリン及びダイナミン依存的なNK1Rエンドサイトーシスが核ERKの活性化に必要とされ、それはまたβarrに依存し、細胞質PKC及びcAMPの活性化にも必要である。
カプサイシン (一時的な受容体潜在的なバニロイド1アゴニスト)を含む、痛みを伴うプロ炎症性の刺激は、後角ラミナI、IIにおける一次感覚性侵害受容器からのSP放出を引き起こし、そこでSPは脊髄ニューロン10,11におけるNK1Rエンドサイトーシスを刺激する。SPは、脊髄ニューロンの持続的なNK1R依存性の興奮を引き起こす20。
NK1Rエンドソーマル・シグナル伝達がこの維持された活性化を媒介するかを評価するために、ラット脊髄の切片において、後角のラミナIにおけるNK1R陽性ニューロンから、セルアタッチ・パッチクランプレコーディングを作製した。SP (1μM、5分)は、Dy4によって抑制されたNK1Rエンドサイトーシスを刺激した (図4A)。SP (1μM、2分)は、洗い流した後も維持された、活動電位の急速な発火を引き起こした (図4B、C、D)。Dy4(不活性)では起こらなかったが、Dy4は、最初の興奮には影響しなかったが、SP除去後も維持した、持続的な活動電位の放電を抑制し(図6B、C、D)、NK1Rエンドサイトーシスを阻害した。これらの発見は、持続的なニューロンの興奮における、NK1Rエンドサイトーシスについての役割をサポートする。
Dy4は、ラット脊髄の切片における、グルタミン性の一次求心性シナプス伝達又はシナプスの疲弊に影響しなかった(非表示)。PS2及びDy4は、マウス背脊髄のセグメントからのSP-IR及びCGRP-IRの基礎的な又はカプサイシン刺激性の放出に影響しなかった。
in vivoでのNK1Rエンドサイトーシスにおけるダイナミン及びクラスリンの関与を決定するために、ビヒクル (Veh)、Dy4、Dy4(不活性)、PS2又はPS2(不活性)を用いて、Sprague-Dawleyラット (雄性、3〜8週)の髄腔内 (L3/L4)に注射した。ビヒクル又はカプサイシンの足底内注射を、30分後に左の後ろ脚に行った。NK1Rの位置を見出すために、10分後に、脊髄を回収した。対照(髄腔内、足底内ビヒクル)においては、NK1R-IRは、殆んどがラミナIニューロンの神経細胞体及び神経突起の細胞膜にあった (神経細胞体の細胞膜の0.5μm以内に、総NK1R-IRの80.7±1.6%)。カプサイシンは、NK1Rエンドサイトーシスを刺激した (細胞膜に、NK1R-IRの42.1±5.6%、対照に対してP<0.001;図4A)。Dy4(不活性)又はPS2(不活性)は阻害しなかったが、Dy4又はPS2は、カプサイシン刺激性NK1Rエンドサイトーシスを阻害した (%膜:Dy4 59.6±0.2、Dy4(不活性) 49.9±0.8、P<0.001;PS2 69.0±1.1、PS2(不活性) 51.9±1.3、P<0.05;図4A)。
エンドソーマルNK1Rが、ニューロンの活性化及び持続的な痛覚過敏の根底にある区分化されたシグナルを生成するという発見は、エンドソームにおけるNK1Rの拮抗作用が疼痛に対する効果的な治療を得得ることを示唆していた。このアプローチの有用性を探索するために、本発明の化合物に加えて、脂質コレスタノール又はエチルエステル (対照、膜アンカーなし)、ポリエチレングリコールリンカー及び蛍光色素Cyanine 5 (Cy5)を含むトリパータイト・プローブを合成した。HEK293細胞を用いてインキュベーション後、細胞膜に5分でCy5-コレスタノールを挿入し、プローブの50%超が内在化する時間である30〜60分で、エンドソームにおいて検出された一方で、Cy5-エチルエステルは細胞外液中に残った(図7B)。4時間後、Cy5-コレスタノールは、細胞膜から、NK1R-GFPを含むRab5a陽性早期エンドソームに再分配された。
従って、エンドソーマルを標的とし、膜にアンカーされたNK1Rアンタゴニストは、効果的に脊髄ニューロンの持続的なSP誘導性の活性化をブロックし、長く続く鎮痛を引き起こす。スパンタイド及び化合物1は、同様に4時間超で、ヒトCSF内で安定であるが、マウスの髄腔内に注射した後、スパンタイドは広く代謝される一方で、化合物1は安定していた(非表示)。エンドソーマル・ターゲティング及び保持は、スパンタイド-コレスタノールのin vivoでの安定性に貢献し得る。
CGRP及びSPは、共に一時感覚ニューロンから放出され得、疼痛及び神経性の炎症を誘発する。CGRPが、CLRのβarr依存性エンドサイトーシスを刺激することが示されているという事実を考慮して、エンドソームからのCLRシグナルに関する調査を行った。CGRP (1 nM)は、CLRエンドサイトーシスと一致して、CLR-RLuc8/KRas-Venus BRETを低減し、CLR-RLuc8/Rab5a-Venus BRETを増大することが見出された(非表示)。PS2及びダイナミンK44Eは、これらの効果を阻害した。CGRPは、核及び細胞質ERKを刺激した。Dy4及びダイナミンK44Eは、核の活性化を抑制したが、細胞質ERKは抑制しなかった。CLRアンタゴニストCGRP8-37を含む化合物4は、HEK-CLR/RAMP1細胞において、CGRP刺激性のCa2+シグナル伝達と効果的に拮抗することが見出された。HEK293細胞を用いて、30分間プレインキュベーション後、CGRP8-37及び化合物4の両方が、核及び細胞質ERKのCGRP刺激性の活性化を阻害した(データ非表示)。アンタゴニストを用いて、細胞を30分間パルスインキュベートし、洗浄し、次いで4時間後にCGRPを用いて刺激した場合、化合物4のみが核ERKを強力に阻害し、いずれのアンタゴニストも細胞質ERKを強力に阻害しなかった。
これらの結果は、エンドソーマルCLRシグナル伝達が、脊髄ニューロンの興奮及び疼痛の伝達を調節することを示唆する。
GR73632 [Ava-Phe-Phe-Pro-N-MeLeu-Met-NH2]は、エンドセリン変換酵素1による切断に対して感受性が無いニューロキニン1受容体アゴニストである (Hagan R.M.ら、Neuropeptides 1991, 19, 127-35)。可撓性のPEGリンカーを介して、GR73632をコレスタノール (化合物3)又はエチルエステル (GR73632-エチルエステル)に結合した。次いで、NK1Rを発現するHEK293細胞におけるこれらの化合物の影響を調べた。
これらの結果は、化合物3がエンドソーマルNK1Rの選択的アゴニストであることを示す。
Alexa568-SP
DMF (500μl)中において、SP (1.48μmol)及びトリエチルアミン(2.9μmol)を用いて、AlexaFluor568 NHSエステル (Invitrogen、Carlsbad、CA;6.3μmol)をインキュベートした (15時間、室温)。逆相HPLCによってAlexa568-SPを精製した。マススペクトロメトリー:m/z 1012.8(calcd for C96H127N19O24S3 [M + 2H+] m/z 1012.9)によって、生成物を確認した。
BRETプローブ、NK1R-RLuc8、KRas-Venus、Rab5a-Venus、βarr1-YFP、βarr2-YFP、Gαq-RLuc8及びGγ2-Venusは記載されている(Kocan, M.ら、Frontiers in Endocrinology, 2010, 1, 12;Lan, T. H.ら、Traffic, 2012, 13, 1450-1456)。CytoEKAR及びNucEKAR及びCytoCKAR及びpmCKARは、Addgene由来であった (それぞれプラスミド18680、18681、14870、14862)。CytoEpac2-campsはM Lohse (Wurzburg大学)から入手し、pmEpac2-campsはD Cooper (Cambridge大学)から入手した。GFP-ダイナミン及びGFP-ダイナミンK44Eは、記載されている(Schmidlin, F.ら、J. Biol Chem, 2001, 276, 25427-25437)。細胞外N末端Snap-Tag(登録商標)を付したヒトNK1RをCisbioから入手した。完全長及びトランケートδ312ラットHA-NK1Rは、記載されている (Dery, O., Defea, K. A. & Bunnett, N. W., American Journal of Physiology, 2001, 280, C1097-1106)。PCRによって終止コドンを除去し、pcDNA3.1-RLuc8ベクターにサブクローニングすることによって、RLuc8を融合したこれらのコンストラクトを生成した。HA-CLR及びMyc-RAMP1は、記載されている (Cottrell, G. S.ら、J Biol. Chem., 2007, 282, 12260-12271)。CLR-RLucは、M. Bouvier (Montreal大学)から入手した。
N末端HA11エピトープを有するラットNK1Rを安定して発現するHEK293細胞は、記載されている (Roosterman, D.ら、P.N.A.S., 2007, 104, 11838-11843)。ポリエチレンイミン(Polysciences)又はFuGene (Promega)を使用して、HEK293細胞を一時的にトランスフェクトした。5%FBSを補充したDulbecco改変Eagle培地 (DMEM)中で、細胞を増殖させた(37℃、5%CO2)。
以下のcDNAを用いてHEK293細胞をトランスフェクトした:1μg NK1R-RLuc8若しくは1μg CLR-RLuc8 + 1μg Myc-RAMP1 + 4μg KRas-Venus、4μg Rab5a-Venus、4μg βarr1-YFP、又は4μg βarr2-YFP;或いは、1μg NK1R + 0.5μg Gαq-RLuc8 + 1μg Gβ1 + 4μg Gγ2-Venus;或いは、1μg NK1R + 0.5μg Gαq-RLuc8 + 1μg Gβ1 + 1μg Gγ2 + 4μg Rab5a-Venus。48時間後、Hank平衡塩類溶液(HBSS)中で37℃で細胞を平衡化し、RLuc基質のセレンテラジンhを用いてインキュベートした(5μM、15分)。SP (0.1〜10 nM)又はビヒクル (dH2O)を用いてチャレンジする前及び後に、マイクロプレートリーダーLUMIstar Omega (BMG LabTech)を使用して、BRET比を決定した。
1ウェル当たり55 ngのN末端HA.11エピトープタグを有するラットNK1R (HA-NK1R)又はCLR plus RAMP1、及び1ウェル当たり40 ngのFRETバイオセンサーを用いて、HEK293細胞をトランスフェクトした。血清制限(0.5%FBS終夜)後、トランスフェクションの48時間後に、FRETを評価した。クラスリン又はダイナミンsiRNAを使用した実験のために、1ウェル当たり55 ngのラットHA-NK1R、1ウェル当たり40 ngのFRETバイオセンサー、及び1ウェル当たり25 nMの混合クラスリン又はダイナミンON-TARGETplus SMARTプールsiRNA (GE Dharmacon)を用いて、細胞をトランスフェクトした。血清制限(0.5%FBS終夜)後、トランスフェクションの72時間後に、FRETを評価した。HBSS中、37℃で細胞を平衡化し、GE Healthcare INCell 2000 Analyzerを使用して、FRETを分析した。GFP/RFP発光比分析のために、FITCフィルター (490/20)を使用して、細胞を順次励起し、dsRed (605/52)及びFITC (525/36)フィルターを使用して発光を測定し、FITC/dsRedフィルター・ペア (Quad4)のためにポリクロニック(polychronic)に最適化した。CFP/YFP発光比分析のために、CFPフィルター (430/24)を使用して、細胞を順次励起し、YFP (535/30)及びCFP (470/24)フィルターを使用して発光を測定し、CFP/YFPフィルター・ペア (Quad3)のためにポリクロニック(polychronic)に最適化した。細胞を1分毎に画像化したことにより、1分毎に14ウェルの画像取り込みが可能となる。ベースラインとなる発光比の画像を4分間キャプチャした。SP (1 nM)、GGRP (1 nM)又はビヒクルのEC50濃度で、細胞をチャレンジし、画像を20分間キャプチャした。次いで、陽性対照 (ERKに対しては、200 nMホルボール 12,13-ジブチレート;PKCに対しては、200 nMホルボール 12,13-ジブチレートとホスファターゼ阻害剤カクテル;cAMPに対しては、10μMフォルスコリン、100μM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、100 nM PGE1)を使用して、10分間、細胞を刺激し、最大となる増加を生成し、陽性の発光比の画像を4分間キャプチャした。記載したようにデータを分析し、各細胞について、ベースラインに対する相対的な発光比(F/F0)で表した。陽性対照を用いて刺激後の、F/F0において10%超で変化した細胞を、分析のために選択した。
1ウェル当たり50ngの細胞外N末端Snap-Tag(登録商標)を有するNK1Rを用いて、HEK293細胞をトランスフェクトした。48時間後、SNAP-SurfaceTM 549光安定性蛍光基質 (New England Biolabs)を用いて、細胞表面NK1Rを標識した(0.5%BSAを含むDMEM中、1μM、30分、37℃)。細胞を洗浄し、DMEM中において、30分間掛けて回収し、SPを用いて刺激し(10 nM、30分、37℃)、NK1Rエンドサイトーシスを誘導した。Cy5-コレスタノールを用いて細胞をインキュベートした(200 nM、37℃)。Cy5-コレスタノールの添加の前及び後に、Argon (514 nm)/HeNe (633 nm)レーザーを用いた順次の興奮、並びに570〜620 nm (SNAP-549ドナー)及び670〜750 nm (Cy5 FRET及びCy5アクセプター)での発光を使用して、共焦点顕微鏡法によって、SNAP-549/Cy5感作性発光FRETを分析した。対照は、トランスフェクトしていないHEK293細胞 (アクセプターのみ)及びCy5-コレスタノールで処理していないHEK293細胞 (ドナーのみ)を含んでいた。記載されるようにFRETを分析し、対照に対する相対的な発光比(F/F0)で表した。
記載されるように (Jensen, D. D.ら、J Biol Chem, 2014, 289, 20283-20294)、[Ca2+]iを測定した。Fura2-AM (2μM)を用いて、HA-NK1又はHA-CLR/Myc-RAMP1を一時的に発現するHEK293細胞をロードした。スパンタイド、化合物1、L-733,060、化合物2、CGRP8-37又は化合物4のアンタゴニスト能力を比較するために、アンタゴニストを用いて30分間プレインキュベートし、次いでSP (3 nM、EC80)又はCGRP (10 nM、EC80)を用いてチャレンジした。
HA-NK1R又はHA-NK1Rδ312を用いて、一時的にトランスフェクトしたHEK293細胞をPFA中で固定した (30分)。トータルでの発現の分析のために、固定後に、TBS中の0.5%NP-40を使用して細胞を透過処理した (30分)。ブロッキングバッファー(1%スキムミルク粉末、0.1M NaHCO3)中で、細胞をインキュベートし(4時間、室温)、次いで抗HA (1:5,000、Sigma)を用いてインキュベートした(終夜、4℃)。細胞を洗浄し、抗マウス・セイヨウワサビ・ペルオキシダーゼ結合抗体を用いてインキュベートした (1:2,000、2時間、室温)。細胞を洗浄し、SIGMAFAST OPD基質 (SigmaAldrich)を使用して染色した。EnVisionプレートリーダー (PerkinElmer Life Sciences)を使用して、490 nmでの吸収を測定した。pcDNA3を用いてトランスフェクトしたHEK293細胞、又は未処理の細胞に対して、値を標準化した。
HEK-NK1R細胞を、ポリ-D-リジンでコートしたガラス製チャンバースライド又はカバースリップ上にプレーティングし、48時間培養した。蛍光SPの取り込みを試験するために、Alexa568-SPを含むHBSS中で、細胞をインキュベートし (100 nM、20分、4℃)、洗浄し、37℃で30分間インキュベートし、4%パラホルムアルデヒド、100 mM PBS pH 7.4中で固定した (PFA、20分、4℃)。共焦点顕微鏡法によって、細胞を調べた。NK1R及びGαqのトラフィッキングを試験するために、SP (100 nM)又はビヒクルを含むHBSS中で細胞をインキュベートし(15分)、固定した。PBS、0.2%サポニン、3%通常ヤギ血清中で細胞をブロックした (1時間、室温)。一次抗体:ラット抗HA (1:1,000;Roche)、ウサギ抗Gαq (1:2,000、C-19;Santa Cruz Biotechnology)、マウス抗EEA1 (1:100、610457;BD Biosciences)中で細胞をインキュベートした(終夜、4℃)。細胞を洗浄し、ロバ抗ラットAlexa488 (1:500)、ロバ抗ウサギAlexa568 (1:1,000)及びロバ抗マウスAlexa647 (1:1,000)(Life Technologies又はJackson ImmunoResearch)を用いてインキュベートした(1時間、室温)。超解像顕微鏡法によって、細胞を調べた。
HEK293細胞を、ポリ-D-リジンでコートしたガラス製カバースリップ上にプレーティングした。CellLight(登録商標)Rab5a-RFP (Life Technologies)を用いて細胞を感染させ、又はラットNK1R-GFPを用いて細胞をトランスフェクトした。24時間後、細胞を、HBSS中で平衡化し、共焦点顕微鏡法によって37℃で画像化し、Cy5-コレスタノール又はCy5-エチルエステル (1.5μM)を用いてインキュベートした。NK1R-GFPを発現する細胞を、SP (10 nM)を用いてインキュベートした。
動物実験委員会は全ての研究について承認した。ラット(Sprague-Dawley、雄性、3〜8週)及びマウス (C57BL/6、雄性、6〜10週)は、Monash Animal Research Platform、Animal Resources Centre(Western Australia)及びHarlan Laboratoriesから得た。動物は、12時間の明/暗サイクルで、温度調節された環境で、餌料及び水を自由に摂取できるようにして維持した。過量の麻酔薬投与によって動物を屠殺し、開胸した。
氷冷したスクロースベースの人工CSF (sACSF)(mM:100 スクロース、63 NaCl、2.5 KCl、1.2 NaH2PO4、1.2 MgCl2、25 グルコース、25 NaHCO3;95%O2/5%CO2)中のラット脊髄の腰椎領域から、ビブラトームを使用して、側矢状の切片 (340〜400μm)を調製した。切片を、N-メチル-D-グルカミン (NMDG)ベースの回収ACSF (rACSF)(mM:93 NMDG、93 HCl、2.5 KCl、1.2 NaH2PO4、30 NaHCO3、20 HEPES、25 グルコース、5 アスコルビン酸Na、2 チオウレア、3 ピルビン酸Na、10 MgSO4、0.5 CaCl2;95%O2/5%CO2)に移した(15分、34℃)。切片を、10μM MK-801を含む通常ACSF (mM:125 NaCl、2.5 KCl、1.25 NaH2PO4、1.2 MgCl2、2.5 CaCl2、25 グルコース、11 NaHCO3;95%O2/5%CO2)に移し(45分、34℃)、次いで室温で維持した。
ラット脊髄の切片を、レコーディングチャンバーに移し、通常ACSFを用いて表面かん流した(2 ml/分、36℃)。Dodtコントラスト光学系を使用して、大きさ(キャパシタンス≧20 pF)、位置に基づいてラミナI内の推定NK1R陽性ニューロン、サイズ及びラミナIに限定された樹状突起を有する紡錘形を特定した。記録前に、Dy4又はDy4(不活性)(共に30μM、0.03%DMSO)を使用して、切片を10分間プレインキュベートし、化合物1、スパンタイド、化合物4又はCGRP8-37(全て、0.01%DMSO中、1μM)を用いて、60分間プレインキュベートし、洗浄し、アンタゴニスト-フリーのACSF中で、記録前に更に60分間、インキュベートした。電気生理学のために必要な低濃度のDMSO中において、PS2は可溶でなかった。記載されるように (Imlach, W. L.ら、Molecular Pharmacology, 2015, 88, 460-428)、大きさ、NK1R陽性、推定された侵害受容性ラミナIニューロンを視覚的に特定した。セルアタッチ設定(Multiclamp 700B, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)中で、10 kHzでサンプリングし、高域の1 Hzでフィルタリングして、自発電流を記録し、Axograph X、V 1.4.4 (Axograph)を使用して、容量的に結合した(capacitatively coupled)活動電位事象を分析した。パッチ電極(2.5〜3.5MΩの抵抗)は、ホールセル設定中におけるその後の活動電位特性の記録を容易にするために、KMESベースの内部溶液 (mM:105 KMES、20 NaCl、5 HEPES、10 BAPTA、1.5 MgCl2、4 MgATP、0.4 NaGTP、0.1%ビオシチン;285〜295 mosmol.l-1)を含んでいた。活動電位特性に対するシナプス前の影響を最小にするために、CNQX (6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオン)(10μM;AMPA/カイニン酸受容体アンタゴニスト)、ピクロトキシン (100μM;GABAA受容体アンタゴニスト)、ストリキニーネ (0.5μM;グリシン及びアセチルコリン受容体アンタゴニスト)、並びにAP5 ((2R)-アミノ-5-ホスホノ吉草酸;(2R)-アミノ-5-ホスホノペンタノエート)(100μM;NMDA受容体アンタゴニスト)の存在下で記録を行った。切片を、SP又はCGRP (1μM)を用いた2分間の表面かん流によってチャレンジした。CGRP及びSP受容体の共発現を確認するために、CGRPで刺激した切片を、実験の終わりにSPを用いてチャレンジした。10 kHzでサンプリングし、高域の1 Hzでフィルタリングして、記録を行い、発火率を2分間隔のビン(bins)で測定した。各セルアタッチ記録の終末に、通常の活動電位発火の保持を確認するために、電流クランプモード(current-clamp mode)でホールセル記録を行った。生きているニューロンが含まれることを確認するために、細胞が閾値を超える50 mV以上である活動電位強度を有した場合、分析中のデータのみを含めた。細胞をビオシチンで満たし、免疫蛍光によってNK1R発現を確認するために切片を処理した。各細胞についての発火率を、群間で有意に異ならなかった、2分の時点での反応に対して標準化した。最後の活動電位に対する応答の期間で、発火時間を決定した。シナプス伝達を評価するために、対照条件下、又はDy4若しくはDy4(不活性)に曝露後にホールセル設定の記録を行った;記載されるように(Imlach, W. L.ら、Molecular Pharmacology, 2015, 88, 460-428)、双極の刺激電極を後根進入部に配置し、電気的誘発性の興奮性シナプス後電流を記録した。NK1Rエンドサイトーシスを評価するために、SP(1μM)を用いて脊髄切片 (400μm)をインキュベートし(5分)、PFA中で固定し (4時間、室温)、凍結保護し、NK1Rの位置を見出せるように処理した。
マウス背脊髄(頸部、胸部、腰仙骨部が結び付いた)の切片 (0.4 mm)を、0.1%BSA、1μMホスホラミドン及び1μMカプトプリルを含むKrebs溶液 (mM:NaCl 119、NaHCO3 25、KH2PO41.2、MgSO4 1.5、CaCl22.5、KCl 4.7、D-グルコース 11 mM)を用いて、表面かん流した (0.4 ml/分;95%CO2/5%O2、37℃)。Dy4、PS2、不活性類似体 (30μM)又はビヒクル (0.3%DMSO/生理食塩水)を用いて、組織を30分間、表面かん流した。次いで、阻害剤又は対照の存在下で、カプサイシン (0.3μM)を用いて、組織を表面かん流した(10分)。カプサイシン刺激の前、最中及び後に、表面かん流液を回収し(10分回収、4 ml)、SP-IR及びCGRP-IR (Bertin Pharma)について分析した。エンドサイトーシス阻害剤は、免疫アッセイと干渉しなかった。アッセイの検出限界は、SP-IRについては2 pg.ml-1であり、CGRP-IRについては5 pg.ml-1であった。結果は、fmol.g-1/20分で表す。
Dy4、Dy4(不活性)、PS2、PS2(不活性)(全て50μM)、又はビヒクル (1%DMSO/生理食塩水)を、意識のあるラットの髄腔内に注射した (10μl、L3/L4)。30分後、ラットを鎮静化し (5%イソフルラン)、一方の後ろ脚の足底面に、カプサイシン (12.5μg)又はビヒクル (20%エタノール、10%Tween 80、70%生理食塩水)を皮下注射した (25μl)。10分後、PBSを用いて、次いで4%PFAを用いて、ラットを経心灌流した。脊髄を回収し、PFA中に浸漬して固定し(2時間、4℃)、凍結保護した (30%スクロース、PBS、24時間、4℃)。脊髄 (T12〜L4)をOCT中に包埋し、PBSを含む48ウェルプレート中に30μm連続冠状切片を切り落とした。10%通常ウマ血清を含むPBS中で、自然に浮かぶ切片をブロッキングした(1時間、室温)。3%通常ウマ血清を含むPBS中、マウス抗NeuN (1:20,000;AbCam)と、ウサギ抗NK1R (1:5,000、#94168)又はウサギ抗pERK (1:200;Cell SignalingTechnology)のいずれかとを用いて、切片をインキュベートした(48時間、4℃)。切片を洗浄し (PBS中、4×20分)、ロバ抗ウサギAlexa488 (1:8,000)及びロバ抗マウスAlexa568 (1:2,000;Life Technologies)を用いてインキュベートした (1時間、室温)。切片を洗浄し、DAPIを用いてインキュベートし(10μg/ml、5分)、Vectashield (Vector Laboratories)にマウントした。
実験前の連続した2日に、1〜2時間、マウスを実験装置及び環境に順応させた。段階的な太さのvon Freyフィラメントを用いて、後ろ脚の足底面の刺激に対して脚を逃避することによって、機械的な痛覚過敏を評価した。試験の前の日に、各動物についてのベースラインを確立するために、3回反復でvon Freyスコアを測定した。脚の浮腫を評価するために、処置の前及び後に、デジタルキャリパーを使用して、後ろ脚の厚さを測定した。足底内の注射のために、マウスを鎮静化した(5%イソフルラン)。カプサイシン(5μg)、完全フロイントアジュバント (CFA、2 mg/ml)、又はビヒクル (カプサイシン、20%エタノール、10%Tween 80、70%生理食塩水;CFA、生理食塩水)を、左の後ろ脚の足底面に皮下注射した(10μl)。カプサイシンの後30〜240分、及びCFAの注射後36〜40時間で、von Freyスコア (左及び右脚)、並びに脚の厚さ (左脚)を測定した。結果は、注射前の値の%で表した。生体防御行動の評価のために、マウスを鎮静化し、ホルマリン (4%、10μl)を左の後ろ脚の足底面に皮下注射した。マウスをPerspexコンテナ中に置き、生体防御行動 (注射した脚を縮める、舐める、噛む)を60分間記録した。防御イベントの総数を、急性段階(I、0〜10分)及び強直段階(II、10〜60分)に分けた。実験の終わりに、ラットについて記載したように、マウスをPBS及びPFAを用いて経心灌流し、脊髄を回収し、NK1Rの位置を見出すために、免疫蛍光によって処理した。調査者には、テスト剤について知らせなかった。
髄腔内注射は、意識のあるマウスに対して行った (5μl、L3/L4)。カプサイシン若しくはホルマリンを足底内に注射する30分前に、又はCFA注射後36時間で、Dy4、Dy4(不活性)、PS2、PS2(不活性)(全て50μM)、SR-140333 (15μM)、SM-19712 (8 mM)、U0126 (100μM)、又はビヒクル (1%DMSO/生理食塩水)を、髄腔内に注射した。カプサイシンを足底内に注射する3時間前若しくは注射の30分後、ホルマリン注射の3時間前、又はCFA注射後36時間で、スパンタイド (50μM)、化合物1 (50μM)、L-733,060 (100 nM)、化合物2 (100 nM)、CGRP8-37 (10μM)、化合物4 (10μM)、オルセゲパント (10μM)、又はCy5-コレスタノール (10μM)を、髄腔内に注射した。
siRNAを送達するために、カチオン性リポソーム及びアジュバントのアニオン性ポリマー(ポリグルタミン酸塩)を使用した。siRNAターゲティング・マウスダイナミン-1 (5'(S-S)UAA GUG UCA AUC UGG UCU C dTdT 3')若しくは対照siRNA (5'(S-S)CGU ACG CGG AAU ACU UCG AUU dTdT)、又はsiRNAターゲティング・マウスβ-arr1 (センス5' AGC CUU CUG CGC GGA GAA U dTdT 3'、アンチセンス5' dTdT U CGG AAG ACG CGC CUC UUA 5')及びマウスβ-arr2 (センス:5' CCU ACA GGG UCA AGG UGA A dT dT 3'、アンチセンス:5' UUC ACC UUG ACC CUG UAG G dT dT 3')若しくは対照siRNA (センス:5' AAG GCC AGA CGC GAA UUA U dT dT、3' アンチセンス:5' AUA AUU CGC GUC UGG CCU U dT dT 3')(Dharmacon)(50 ng、100 ng/μlのストックのうち0.5μl)を、0.5μlのアジュバント・ポリグルタミン酸塩(0.1μg/μlストック)及び1.5μlの無菌0.15 M NaClと混合した。リポソーム溶液、カチオン性脂質2-{3-[ビス-(3-アミノ-プロピル)-アミノ]-プロピルアミノ}-N-ジテトラデシル・カルバモイルメチル-アセトアミド (DMAPAP)及びL-α-ジオレオイル・ホスファチジルエタノールアミン (DOPE)(DMAPAP/DOPE、1/1 M:M)(200μMの2.5μl)をsiRNA/アジュバントに添加し、1分間ボルテックスし、インキュベートした (30分、室温)。髄腔内注射によって、siRNAリポプレックス(lipoplexes)を、マウスに投与した (L1〜L4、5μl)。行動試験後 (24〜48時間)、ウェスタンブロッティングによってダイナミン-1発現を分析し、q-PCRによってβ-アレスチン-1及びβ-アレスチン-2発現を分析するために、脊髄 (L1〜L4)を回収した。
細胞株
HALTプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含む、150μlのRIPAバッファー (Thermo Scientific)中で、HEK293細胞を溶解した。サンプルを氷上で超音波処理し、遠心分離し、10%SDS-PAGEによって上清 (20μg、タンパク質)を分画し、PVDF膜にトランスファーした。Odysseyブロッキングバッファー (LI-COR Biosciences)中で、膜をブロッキングし(1時間、室温)、PBS、0.2%Tween-20、50%Odysseyブロッキングバッファー中のヒツジ抗ダイナミン-154(1:1,000)又はウサギ抗クラスリン(1μg/ml、Abcam)抗体を用いてインキュベートした(16時間、4℃)。膜を洗浄し、ロバ抗ヤギ680又はヤギ抗ウサギ680 (1:10,000;LI-COR Biosciences)を用いてインキュベートした(1時間、室温)。膜を洗浄し、LI-COR Odyssey赤外線スキャナを用いて、画像化した。膜を細長く切り、ウサギ抗βアクチン (1:1,000;Cell Signaling Technology、16時間、4℃)を用いて再探索し(re-probed)、洗浄し、ヤギ抗ウサギ800を用いてインキュベートし (1:10,000、1時間、室温、LI-COR)、再度画像化した。ImageJ (NIH)を使用してシグナルを定量化した。
脊髄
脊髄の背側の半分を、HALTプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含む、100μlの氷冷したRIPAバッファー (Thermo Scientific)中に置いた。組織をホモジェナイズし、遠心分離し、10%SDS-PAGEによって上清 (20μg、タンパク質)を分離し、PVDF膜にトランスファーした。記載されるように、ダイナミン-1及びβアクチンを検出するために、膜を処理した。
マウス腰脊髄 (L1〜L4)をRNAlater (Qiagen)中に置き、RNeasy RNA Isolationキット (Qiagen)を使用してトータルRNAを単離した。SuperscriptTM III cDNA合成キット (Invitrogen)を使用して、トータルRNA (500 ng)を逆転写した。陰性の逆転写(rt)対照として、サンプルの1/3に水を添加した。Superscript III Reverse Transcriptaseを使用して、サンプルの残りの2/3は逆転写した。Eppendorf RealPlex Real Time PCRシステムを使用して、cDNAを増幅した。20μlの増幅反応液は、cDNAの鋳型、TaqMan Universal Master Mix、及び以下の遺伝子(カタログ番号):ARRB2 (Mm00520666_g1)、ARRB1 (Mm00617540_m1)、ACTB (Mm02619580_g1)、Gapdh (hs00363153_m1)の一つのためのTaqMan Gene Expression Assaysを含んでいた。全てのサンプルについて、3回反復で増幅した。以下の式:2ΔCTを使用した、ΔCt法に従って、各転写物の相対的な量(R)を見積もった。Ctは、蛍光の増加が指数関数的である、中間の臨界(mean critical)閾値である。PCR反応の効率が100%であると想定すると、PCRの各サイクルで、単位複製配列の量において2倍の増加に対応する。この想定で、2ΔCTを使用し、相対的な転写物の量を計算した。これらの値は、ハウスキーピング遺伝子(βアクチン及びGAPHD)の平均に対して標準化した。
実験前の連続した2日において、3回の試行によってマウスを順応させた。3つの連続する期間、マウスがローターロッドに留まるように訓練した。実験日、ベースラインとなる時間のための3回の試行(カットオフ:120秒)を記録した。Dy4、PS2、不活性類似体(50μM)、又はビヒクルを、髄腔内に注射した (5μl、L3/L4)。30分後、マウスを、最大120秒間、速度を加速させるローターロッド上に置いた。3回の連続した試行において時間を測定し、30、90及び120分で、落下までに留まる時間を決定した。
HCX PL APO 40x (NA 1.30)及びHCX PL APO 63x (NA 1.40)油浸対物レンズ(oil objectives)を使用した、Leica SP8共焦点顕微鏡を使用して、組織及び細胞を観察した。後角ラミナIにおけるNK1R陽性ニューロンのZスタック(Z stacks)を回収した。Imarisソフトウェア (Bitplane)を使用して、Zスタックのビデオ投影を作成した。ImageJを使用して、NK1Rエンドサイトーシス及びpERK発現を定量した。ラミナIニューロンにおけるNK1R内在化を定量するために、NeuN蛍光によってニューロンの神経細胞体の細胞質の境界を定義し、境界の5ピクセル(0.5μm)以内のNK1R蛍光を細胞膜関連受容体で定義した。細胞質に対する細胞膜のNK1R-IR蛍光の割合を、条件毎に6超のラミナIニューロンで決定した。ERK活性化を定量するために、ラミナIにおける総Neu-N陽性ニューロンに対するpERK-IRニューロンの数の割合を、条件毎に6超の視野(対物×40)で決定した。
脳脊髄液中における安定性を評価するために、スパンタイド又は化合物1 (10μg/ml)をヒト脳脊髄液中でインキュベートし (0〜4時間、37℃)、次いで瞬間凍結した。ACNを使用して、タンパク質を沈殿させた。脊髄中における安定性を評価するために、スパンタイド又は化合物1をマウスの髄腔内に注射した (10μM、5μl、L3/L4)。3時間後、注射部位のいずれかの側の5 mmの脊髄切片を回収し、瞬間凍結した。メタノール (30μl)及びEDTA/KF (60μl、0.1 M EDTA、4 g/l KF)の混合液中で、ガラス棒を用いて組織を破砕し、ボルテックスし、遠心分離して、脂質を除去した。該ペレットから、75%ACN/H2O (100μl)中の0.5%ギ酸を用いてペプチドを抽出した。Waters UPLCと組合せた、Waters Xevo TQ又はTQDトリプル四重極マススペクトロメーターを使用したLC/MSによってアッセイし、分析した。溶媒としてのH2O及びACN中の0.05%ギ酸を用いて、HPLC (Supelco Ascentis Express Peptide ES C18カラム、50×2.1 mm、2.7μm)によって、ペプチドを分離した。校正標準(50〜50,000 ng/ml)との比較によって、ペプチドを定量した。
データを平均±標準誤差で表した。2つの比較のために、StudentのT検定を使用して違いを評価した。多重比較のために、one-way又はtwo-way ANOVAに続けて、Dunnettの多重比較検定 (BRET、疼痛、ローターロッド、ウェスタンブロット)、Tukeyの多重比較検定 (FRET、NK1R内在化、脊髄ニューロン中のERK活性化、シナプス伝達)、Sidakの多重比較検定(脊髄ニューロンの平均発火率)、又はDunnの多重比較検定(脊髄ニューロンの発火反応期間)を使用して、違いを評価した。
Claims (29)
- エンドソーマルGPCRシグナル伝達をターゲティングする、式 (I)のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
前記式中、
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターである
トリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体 (NK1R)シグナル伝達をターゲティングする、式 (I)のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であって、Lは、式 (IVa)によって表され、
前記式中、
Zは、リピッドアンカー(LA)に対するリンカーの結合基であり;Zは以下:
a1) C1-C10アルキル-、-C2-C10アルケニル-、-C2-C10アルキニル-、-C1-C10アルキルC(O)-、-C2-C10アルケニルC(O)-若しくは-C2-C10アルキニルC(O)-;又は
b1) 隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるC末端がアミド化されたアミノ酸;該アミノ酸は、その側鎖官能基を介して、リピッドアンカーに結合する;
によって定義され、
Yは、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体 (NK1R)のモジュレーターである、モジュレーターXに対するリンカーの結合基Lであり、
a2) Yは、共有結合、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-NH-C(O)-若しくは-C(O)S-によって定義され;又は
b2) 隣接するアミド基とまとめられる場合、Yは以下:
a. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるαアミノ酸;該αアミノ酸は、任意選択で、前記αアミノ酸の少なくとも1の側鎖官能基を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;或いは
b. アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を含む、β、γ若しくはδアミノ酸;前記β、γ若しくはδアミノ酸は、任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも1を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;或いは
c. α、β、γ若しくはδアミノ酸から形成されるペプチドであって、該ペプチドはアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を有する、少なくとも1のα、β、γ若しくはδアミノ酸を含み;又はそれらの組合せであって、前記ペプチドは、任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも1を介して、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターに結合し;
によって定義され、
mは1若しくは2であり;
nは1〜20であり;
pは1〜8であり;及び
Xは式 (Va)若しくは式(Vb)によって定義される構造X=M-R1-によって定義される、エンドソーマル・ニューロキニン-1受容体 (NK1R)のモジュレーターであって、Mは、R1を介して、リンカーLのYに共有結合し:
前記式中、
R1は-F1-R2’-F2-によって定義され:
- MはF1を介して、R2’に共有結合し(M-F1-R2’-)、及び
- R2’はF2を介して、リンカーLのYに更に共有結合し(M-F1-R2’-F2-Y-)、及び
- F1とF2は互いに独立して、R2’に対する共有結合を有し;
R2’は以下:
a3) 共有結合、
b3) 任意選択で、置換基として、5〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環基を有し、任意選択で、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択される1〜4のヘテロ原子を更に含み、並びに任意選択で、1若しくは2のオキソを置換基として更に有する、直鎖状又は分枝状のC1-4アルキル基、
c3) 任意選択で、炭素原子以外に、1若しくは2の窒素原子を更に含み、並びに任意選択で、オキソ、直鎖状又は分枝状のC1-6アルキル、フェニル、直鎖状又は分枝状のC1-6アルキル-カルボニル及びC1-6アルキル-カルボニルアミノからなる群から選択される1〜3の置換基を有する、5〜7員の非芳香族複素環基、
d3) 任意選択で、以下:
(i) 炭素原子以外に1〜4の窒素原子を含み、及び任意選択で、1若しくは2のオキソを置換基として有する、5〜7員の芳香族若しくは非芳香族複素環基、
(ii) (i)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、
(iii) モノ-若しくはジ-C1-6アルキルアミノ基、並びに
(iv) C1-6アルコキシ基;
からなる群から選択される置換基(複数可)を有する直鎖状又は分枝状のC1-6アルキル基、
e3) 直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルコキシ基、
f3) 任意選択で、C1-6アルキル-カルボニルアミノ基、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基及びアミノ基からなる群から選択される1若しくは2置換基を有する、C3-8シクロアルキル基、
g3) カルバモイル基、
h3) 直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルコキシ-カルボニル基、
i3) C1-6アルキル-カルバモイル基;或いはそれらの組合せ;
によって定義され、
F1は、共有結合、或いは以下:
-C(=O)-、
-C(=O)-O-、
-C(=O)-N(R4’)、及び
-S(=O)2-N(R4’)-;R4’は水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のC1〜C12アルキルである;
からなる官能基のリストから選択される部分によって定義され、
F2は、以下:
-C(=O)-、
-C(=O)-C(=O)-、
-C(=O)-(CH2)n-C(=O)- (n = 1〜12)、
-C(=O)-(CH2)n- (n = 1〜12)、
-C(=O)-O-(CH2)n-C(=O)- (n = 1〜12)、及び
-C(=O)-O-(CH2)n- (n = 1〜12);
からなる官能基のリストから選択される部分によって定義され、
Mは、以下の置換基:
R2は、水素原子、任意選択で、ハロゲン化されている直鎖状若しくは分枝状のC1-6アルキル基であり;
R3とR3’は、互いに独立して、水素原子若しくはメチルであり、又はR3とR3’は、任意選択で、それらに結合した炭素原子と一緒になって環を形成するよう互いに結合し;
R4は、塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチルであり;
R5は、塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチルであり;
及び式:
によって表される官能基は、任意選択で、置換基(複数可)を有する芳香族基であり;
によって定義され、
p=0、1若しくは2;
q=1若しくは2;
である、請求項1に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - リピッドアンカーが、4℃で非イオン性界面活性剤に不溶性である脂質膜に分配される、請求項1又は2に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
- LAが、任意選択で、式(IIaa)、又は任意選択で、式 (IIa)若しくは式(IIIa):
前記式中、
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基で置換され;
R2a、R3a、R3b、R4b、R4c、R5、R6、R7a、R7b、R8a;R8b、R9a、R9b、R10、R11a、R11b、R12a、R12b、R13、R14、R15a、R15b、R16a、R16bは、独立して、H若しくはC1-3アルキル;ヒドロキシル、アルコキシ、若しくはアミノであり;又は
任意選択で、R3aR3b及び/若しくはR4b R4c、及び/若しくはR7a R7b、及び/若しくはR8aR8b、及び/若しくはR9a R9b、及び/若しくはR11a R11b、及び/若しくはR12aR12b、及び/若しくはR15a R15b、及び/若しくはR16a R16bは、一緒になって=O (酸素に対する二重結合)を与え;R4aはCH2、O、NH若しくはS;並びに
は、単結合若しくは二重結合を表し;
によって表される、細胞膜に前記化合物の挿入を促進するリピッドアンカーである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - エンドソーマルNK1Rのモジュレーターが、式 (VI)又は式 (Vb)に記載の少なくとも1の化合物から選択され、
R2は、水素原子、メチル若しくはシクロプロピルであり;
R3は、水素原子若しくはCH3であり;
R4及びR5は、トリフルオロメチルであり;並びに
によって表される基であり、該基は、以下の式によって表される基であり、
前記式中、
R6は、水素原子、メチル、エチル若しくはイソプロピルであり;
R7は、水素原子、メチル若しくは塩素原子;及び
R8は、水素原子、フッ素原子、塩素原子若しくはメチル;又は
3-メチルチオフェン-2-イルである、
請求項1〜4のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 部分構造:
が
であるか、又はR3が水素原子であり、及びR3’が水素原子である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - -F2-によって、リンカーLに共有結合する、部分-R2’-F1-Mは、以下の構造において示され:
前記式中、R3は水素又は-CH3である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - -F2-によって、リンカーLに共有結合する、以下の構造において示される部分-R2’-F1-Mは、以下の構造によって定義され:
前記式中、R3は水素若しくは-CH3である、
請求項1〜6のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - -F2-によって、リンカーLに共有結合する、以下の構造において示される部分-R2’-F1-Mは、以下の構造によって定義され:
- Yによって、リンカーLに共有結合する、以下の構造において示される部分-F2-R2’-F1-Mは、以下:
前記式中、R3は水素原子若しくはCH3である、
の化合物のリストから選択され、及びそれらの組合せである、
請求項1〜6のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - Yによって、リンカーLに共有結合する、以下の構造において示される部分-F2-R2’-F1-Mは、以下:
の化合物のリストから選択される、
請求項1〜5のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 以下の構造:
前記式中、R3は水素原子若しくは-CH3である、
からなる化合物のリストから選択される、
請求項1〜11のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物X−L−LA又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物のプロドラッグ。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物、又はそのプロドラッグを含む医薬組成物。
- タキキニン受容体アンタゴニストとして使用するための、請求項14に記載の医薬組成物。
- エンドソーマルNK1Rシグナル伝達によって媒介される疾患又は病気の治療のための、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
- 下部尿路疾患、胃腸疾患又は中枢神経系の疾患の予防又は治療における使用のための、請求項14〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 過活動膀胱、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、吐き気、うつ病、不安神経症、不安、全般性不安障害(GAD)、骨盤内臓痛又は間質性膀胱炎の予防又は治療のための、請求項14〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 化学療法誘発性悪心・嘔吐(CINV)、周期性嘔吐症候群、術後の悪心・嘔吐、情動性及び嗜癖性障害(うつ病及び不安を含む)、全般性不安障害(GAD)、炎症性腸疾患を含む胃腸障害、過敏性腸症候群、胃不全麻痺及び機能性ディスペプシア、関節炎を含む慢性炎症性障害、COPD及び喘息を含む呼吸器疾患、泌尿生殖器障害、感覚障害並びに体性痛及び内臓痛を含む疼痛、掻痒、ウイルス及び細菌感染並びに増殖性障害(がん)、並びにそれらの組合せのリストから選択されるエンドソーマルNK1Rシグナル伝達によって媒介される疾患又は病気の治療のための、請求項16に記載の医薬組成物。
- エンドソーマルNK1Rシグナル伝達によって媒介される疾患又は病気が、体性痛又は内臓痛である、請求項19に記載の医薬組成物。
- エンドソーマルNK1Rシグナル伝達によって媒介される疾患又は病気が、慢性的な疾患又は病気である、請求項19に記載の医薬組成物。
- エンドソーマルNK1Rシグナル伝達によって媒介される疾患又は病気の治療における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物。
- 治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩を、少なくとも1の医薬的に許容される担体又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- 以下の式:
- 式(Ie)のエンドソーマルGPCRシグナル伝達をターゲティングするトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって:
前記式中、
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー部分であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターであり;
該リピッドアンカーが、4℃で非イオン性界面活性剤に不溶性である脂質膜に分配される、
トリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia)のエンドソーマルGPCRシグナル伝達をターゲティングするトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって:
前記式中、
LAは、細胞膜への前記化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり、式 (IIa)又は(IIIa)によって表され:
前記式中、
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル基で置換され;
R2aとR3aは、独立してH若しくはC1-3アルキルであり;
R4aは、C、O、NH若しくはSであり;
は、単結合若しくは二重結合を表し;
Lは、1 nm〜50 nmの長さのリンカー基であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターである、
トリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 式(Ib)のエンドソーマルGPCRシグナル伝達をターゲティングするトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって:
前記式中、
LAは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり、式 (IIa)又は(IIIa)によって表され:
前記式中、
R1aは、任意選択で、C1-12アルキル基で置換され;
R2aとR3aは、独立してH若しくはC1-3アルキルであり;
R4aは、C、O、NH若しくはSであり;
は、単結合若しくは二重結合を表し;
Lは、式 (IVa)によって表され:
前記式中、
Zは、リンカーとリピッドアンカーとの間の結合基であり、-C1-C10アルキル-、-C2-C10アルケニル-、-C2-C10アルキニル-、-C1-C10アルキルC(O)-、-C2-C10アルケニルC(O)-若しくは-C2-C10アルキニルC(O)-であり;又は
Zは、隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるC末端がアミド化されたアミノ酸であり;該アミノ酸は、側鎖官能基を介して該リピッドアンカーに結合し;
Yは、該リンカーとエンドソーマルGPCRのモジュレーターとの間の結合基であり、-O-、-NH-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-若しくは-C(O)S-であり-;又は
Yは、隣接するアミド基と一緒になって、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるアミノ酸であり;該アミノ酸は、その側鎖官能基を介して該エンドソーマルGPCRのモジュレーターに結合し;
mは1若しくは2であり;
nは1〜20であり;
pは1〜8であり;及び
Xは、エンドソーマルGPCRのモジュレーターである、
トリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。 - エンドソーマルGPCRのモジュレーターが、エンドソーマルNK1Rのモジュレーターである、請求項25〜27のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物。
- エンドソーマルGPCRのモジュレーターが、CGRP受容体のモジュレーターである、請求項25〜27のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物。
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