JP2019215359A - 細胞治療に対する臨床反応を決定するためのリンパ球バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の記載の理解を促すために、本発明との関係で、幾つかの用語および表現の意味が下記のように説明される。更なる定義が、必要に応じて明細書を通してなされる。
本発明は、血液系、好ましくはリンパ球マーカーを評価することによって、組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常に苦しむ患者の細胞療法に対する治療反応を予測するための方法を提供する。好ましい実施形態では、前記「細胞療法」は、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)を含む、医薬組成物の投与である。これらの一実施形態では、前記患者は、組織の損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常を有するヒト被験者である。したがって、本発明は、組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常を有するヒト被験者の、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)を含む、医薬組成物の投与に対する治療反応を予測するための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、前記ヒト被験者から得られた血液試料中のリンパ球またはCD3+細胞集団を測定し、そこから、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)を含む医薬組成物の投与への臨床応答を予測することを含む。
本発明は、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)を含む医薬組成物によって、組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常を有するヒト被験者を治療するための方法を提供する。
一態様では、本発明は、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)を含み、ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状を治療、調節、予防、および/または改善する、医薬組成物を提供する。
HLA−II+、CD4+およびCD8+リンパ球集団の測定のための方法は、当該技術分野において周知である。前記細胞の定量化のためのゴールドスタンダードは、フローサイトメトリーである。染色パネルは、前記リンパ球細胞集団の蛍光タグ検出のために市販されている。典型的には、それぞれの亜集団の百分率は、CD3集団内の特異マーカーを染色することによって測定される。百分率の細胞数への変換は、体積測定法を使用することによって、つまり、試料の固定体積を分析することまたは任意の所与の試料の体積を記録することのいずれかによって、実施することができる。あるいは、ビーズ系システムが、蛍光ビーズを使用して試料をスパイクし、このように試料体積を測定することによって、百分率を絶対細胞数へ変換することを可能にする。体積測定法またはビーズ系の方法は、シングルプラットフォーム法と称され、例えば、TruCount(ベクトン・ディッキンソン(Beckton Dickinson))およびFlowCould(ベクトン・コールター(Beckton Coulter))から市販されている。加えてまた、CD4+分析のための専用プラットフォーム、例えば、FACScount(ベクトン・ディッキンソン(Beckton Dickinson))が、入手可能である。リンパ球定量化のための代替手法は、FACS測定の基準として全リンパ球計数を測定するための血液分析器(haematology analyser)の使用である。多くの場合デュアルプラットフォーム法と称される、全白血球ゲート(pan−leucogating)などの方法は、混合プラットフォーム法を使用したリンパ球亜集団の定量化で当技術分野において既知である。フローサイトメトリーに代えて、血球計算盤と顕微鏡検査を組み合わせて使用する手動法が、知られている。市販のキットは、免疫磁性ビーズを利用しており、これによって細胞亜集団を単離し、続いて顕微鏡下で計数することができる。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、予防上または治療上有効量の幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)ならびに医薬キャリアを含む。一実施形態では、医薬組成物は、間葉系幹細胞または間質細胞、より好ましくは、脂肪由来の間葉系幹細胞または間質細胞を含む。
一実施形態では、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)を、本発明の方法および組成物の使用に先立って増殖させてもよい。
一実施形態では、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせ(例えば、多能性の間質細胞または間質幹細胞)は、本発明の方法および組成物の使用に先立って、凍結保存および解凍されてもよい。
別の実施形態では、MSC、制御性T細胞、および/または線維芽細胞は、遺伝子組換えされた(例えば、外来核酸を形質導入またはトランスフェクトした)、またはそこから誘導した細胞であってもよい。
更に別の実施形態では、MSC、制御性T細胞、および/または線維芽細胞は、本発明の方法および組成物の使用に先立って、照射されてもよい。細胞の照射は、細胞の増殖能および寿命を減少させる。
更に別の実施形態では、MSC、制御性T細胞、および/または線維芽細胞を、本発明の方法の使用に先立って、CD26拮抗薬または阻害剤で処理してもよい。CD26拮抗薬または阻害剤は、当技術分野において既知であり、アミノメチルピリジン、P32/98、NVPDPP728、PSN9301、イソロイシンチアゾリジド(thiazolidide)、デナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ジプロチンAが挙げられるが、これらに限定されず、このような治療が当業者によって実施されてもよい。
別の実施形態では、本発明の方法の使用に先立って、MSC、制御性T細胞、および/または線維芽細胞をインターフェロンγで刺激してもよい。MSCを刺激するためのMSCのIFN−γ処理は、当該技術分野において既知であり(例えば、Kramperaら, Stem Cells. 2006 Feb;24(2):386−98)、当業者によって実施されてもよい。
別の実施形態では、本発明の方法の使用に先立って、MSC、制御性T細胞、および/または線維芽細胞を抗原で刺激してもよい。MSCを刺激するためのMSCの抗原処理は、当該技術分野において既知であり、当業者によって実施されてもよい。
更に別の実施形態では、本発明の方法の使用に先立って、MSC、制御性T細胞、および/または線維芽細胞をマイトマイシンCで処理してもよい。MSCのマイトマイシンC処理は、当該技術分野において既知であり、当業者によって実施されてもよい。
MSC療法応答者および不応答者におけるリンパ球バイオマーカーの評価
幹細胞療法は、組織損傷および炎症で同定した障害治療での使用に大きな可能性を有する。このような治療に関して、患者予後の決定において有用性を有する血液系マーカーを同定するために、クローン病患者の痔瘻は理想的なモデル障害であるが、それは、この痔瘻が炎症性疾患を有する患者の組織損傷で同定されるからである。患者血液試料のリンパ球分析を、同種異系増殖脂肪由来細胞(eASC)での治療の前後両方で実施した。
患者集団
患者集団は、多施設第I/II相臨床試験(clinicaltrials.gov identifier NCT01372969)において治療された複雑肛門周囲瘻孔を有する、24人のクローン病患者で構成される。患者を、2,000万個のeASCの病変内投与によって治療した。瘻孔治癒を治療後12週間で測定し、不完全治癒の場合、4,000万個のeASCの2回目投与を実施した。試験中、ベースライン時および15日目の2つの時点で患者から全血を採取した。
血液試料を、ベースライン時および15日目に患者から採取した。末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll−PaquePLUS(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社、スウェーデン国ウプサラ)を使用して、供給元の手順に従って、血液試料から単離した。要約すると、血液試料を平衡塩類溶液で希釈し、Ficollを添加して、密度勾配を生じさせた。遠心分離後、単核細胞を含有する界面を収集した。純度をフローサイトメトリーによって検証した。
同種異系eASC医薬品は、健常人ドナーの皮下脂肪組織から抽出された、間葉に由来する生体成体幹細胞の細胞懸濁液で構成される。皮下脂肪組織は、健常人ドナーから吸引され、製造施設へ輸送された。供血、調達、試験を、指令2004/23/ECの要件に従って、したがって、指令2006/17/ECおよび指令2006/83/EC下で実施した。脂肪組織を0.075%コラゲナーゼ(タイプI、インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド)で消化することによって、ASCを単離し、続いて遠心分離を行った。得られた細胞ペレットを、再懸濁して、赤血球溶菌液(10%ウシ胎仔血清(FBS)、NH4Cl160mMで処理された)中で溶解し、遠心分離した。細胞ペレットから得られた間質血管細胞群を、培地(ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、10%FBSを有する)で再懸濁し、培地および抗生物質を入れた細胞培養容器内に置き、5%CO2、37℃、および加湿雰囲気中で培養した。24〜28時間の平板培養後、培地を除去して付着していない細胞分画を除去した。ASCをプラスチック培養皿に付着させ、インビトロ条件下で増殖させた。3〜4日ごとに、90〜95%コンフルエントになった後、培地を交換し、細胞をトリプシン/EDTAで剥がして収集し、遠心分離し、抗生物質なしで、必要とされる2倍になるまで増殖させた。次に、これらを収穫し、使用するまで凍結保存した。指定された投与日前に、投与に必要な投与量を提供するため、十分に凍結保存されたバイアルを解凍した。ASCを、平板培養および培養によって、それらの凍結保存された状態から再生した(生存能力を確認するため)。バイアルを充填し、パッケージングした日に、培養液を、リン酸緩衝液およびトリプシン/EDTAで洗浄した。eASCを選択された賦形剤(ダルベッコ改変イーグル培地およびヒトアルブミン血清)中で直ちに再懸濁し、製剤を処方した。
異なる蛍光色素で標識したCD3、CD4、CD8、CD25、FOXP3、HLA−IIに対する抗体(BDバイオサイエンス)を使用した。アイソタイプ対照は、BDバイオサイエンスからであった。細胞を収穫し、製造業者の指示に従って、適切な表面モノクローナル抗体で染色した。洗浄後、細胞を固定し、FACSCanto(BDバイオサイエンス)を使用して10×103イベントを得た。FACSDivaソフトウエアを、取得および分析に使用した。
患者からの末梢血中の細胞レパートリーを、ベースライン時および15日目に研究した。末梢血単核球分画を、T(CD3+によって定義される)、ヘルパーT細胞(CD3+CD4+によって定義される)および細胞傷害性T細胞(CD3+CD8+によって定義される)の表現型分析のために選択した。
患者のPBMC試料のインビトロ共培養に際して、HLA−IIの発現レベルを、医薬品の同種異系eASCを用いて、ドナーeASCのインビボ免疫認識の指標として測定した。要約すると、eASCを、96ウェルプレート(3×103)に播種し、単独でまたは試験の患者それぞれからのPBMCS(2×105)の存在下で、24時間培養した。培養した細胞を収穫した後、FACS分析を実施した。インビトロ培養後、eASC(対照)の有無にかかわらず、CD3およびHLAIIに対するモノクローナル抗体を使用して、T細胞上のHLAII発現を測定した。
対応のあるスチューデントのt検定を使用して、統計学的差異を解析した。0.05未満のp値を有意であるとみなした。
T細胞免疫表現型
研究の参加者の循環細胞レパートリーを、フローサイトメトリーで分析した。応答者および不応答者の患者群の単離PBMCにおいて、eASCで治療される前に収集した試料中のT細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞および制御性T細胞の分布率(リンパ球領域におけるCD3+集団)を研究した。T細胞区画の変動が、応答者群と不応答者群との間で観察された。
ボランティアのPBMC試料(eASC治療前後両方)のインビトロ共培養に際して、HLA−IIの発現レベルを、同種異系ドナーeASCを用いて、研究した。HLAIIは、ドナーeASCのインビボ免疫認識の指標である。HLA−IIマーカーの発現割合を、図3に示す。応答者群の患者では、HLA−II発現の下方調節が有意であったことを示した。不応答者集団のベースライン時に、PBMCにおいて、HLA−II発現は平均22.93、標準偏差±9.5であり、共培養したPBMC+ASCSにおいては、平均23.77、標準偏差±9.91であった。応答者群では、PBMCにおいて、HLA−II発現は平均24.35±12.51であり、共培養したPBMC+ASCSにおいては、驚くべきことに、平均が17.73まで減少し、標準偏差±9.71であった。
(1) 1種または2種以上のリンパ球マーカーを評価することによって、組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常の患者における、幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせを含む医薬組成物の投与に対する臨床反応を予測する方法。
(2) 組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常を有するヒト被験者を、幹細胞(好ましくは間葉系幹細胞)、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせを含む医薬組成物によって治療する方法であって、
i)前記ヒト被験者から得られた血液試料中のリンパ球マーカーを評価することによって、前記患者が前記医薬組成物に対して応答者か不応答者かを決定し、
ii)前記ヒト被験者が応答者であると決定された場合に限り、前記医薬組成物を投与することとを含んでなる、方法。
(3) 前記リンパ球マーカーが、CD4+リンパ球レベル、CD8+リンパ球レベル、リンパ球のHLA−IIレベルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記(1)または(2)に記載の方法。
(4) 前記全Tリンパ球の35%〜55%の範囲内の値以下のCD4+レベルを有する被験者が、応答者に分類される、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5) 前記全Tリンパ球の45%〜65%の範囲内の値以上のCD8+レベルを有する被験者が、応答者に分類される、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(6) 1.5以下のCD4/CD8+比率を有する被験者が、応答者に分類される、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(7) リンパ球HLA−IIを同種異系間葉系幹細胞と接触させた後に、リンパ球のHLA−IIレベルの減少を示す被験者が、応答者に分類される、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(8) 前記幹細胞が、間葉系幹細胞である、上記(1)〜(7)のいずれかに記載の方法。
(9) 前記幹細胞は、多能性の間質細胞または間質幹細胞である、上記(1)〜(8)のいずれかに記載の方法。
(10) 前記間葉系幹細胞が、間葉系幹細胞由来の脂肪組織である、上記(8)〜(9)のいずれかに記載の方法。
(11) 前記幹細胞が、同種異系幹細胞である、上記(1)〜(10)のいずれかに記載の方法。
(12) 幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせを含んでなる医薬組成物であって、ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状の治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者が、Tリンパ球の35%〜55%の範囲内の値以下のCD4+レベルを有する、医薬組成物。
(13) 幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせを含んでなる医薬組成物であって、ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状の治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者が、Tリンパ球の45%〜65%の範囲内の値以上のCD8+レベルを有する、医薬組成物。
(14) 幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせを含んでなる医薬組成物であって、ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状の治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者が、1.5以下のCD4+/CD8比率を有する、医薬組成物。
(15) 幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせを含んでなる医薬組成物であって、ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状の治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者が、リンパ球のHLA−IIを同種異系間葉系幹細胞と接触させた後に、リンパ球のHLA−IIレベルの減少を示す、医薬組成物。
(16) ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状を治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者がTリンパ球の35%〜55%の範囲内の値以下のCD4+レベルを有する医薬組成物を製造するための、幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせの使用。
(17) ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状を治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者がTリンパ球の45%〜65%の範囲内の値以上のCD8+レベルを有する医薬組成物を製造するための、幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせの使用。
(18) ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状の治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者が1.5以下のCD4+/CD8比率を有する医薬組成物の製造のための、幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせの使用。
(19) ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状の治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者がリンパ球のHLA−IIを同種異系間葉系幹細胞と接触させた後に、リンパ球のHLA−IIレベルの減少を示す医薬組成物の製造のための、幹細胞、間質細胞、制御性T細胞、線維芽細胞およびこれらの組み合わせの使用。
Claims (18)
- 組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常のヒト患者における、間質および/または間葉系幹細胞を含んでなる医薬組成物の投与に対する臨床反応を、前記ヒト患者から得られる血液試料中の1種または2種以上のリンパ球マーカーを評価することによって予測するインビトロ方法であって、ここで、前記リンパ球マーカーが、リンパ球のHLA−IIレベルであることを特徴とする、方法。
- 組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常の患者を治療するための、間質および/または間葉系幹細胞を含んでなる医薬組成物であって、前記患者が請求項1に記載の方法によって間質および/または間葉系幹細胞に応答するよう選択される、医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、間葉系幹細胞由来の脂肪組織である、請求項1に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、同種異系幹細胞である、請求項1または3に記載の方法。
- リンパ球を同種異系間葉系幹細胞と接触させた後、リンパ球のHLA−IIレベルの減少を示す患者が、応答者に分類されることを特徴とする、請求項1、3または4に記載の方法。
- HLA−IIレベルの減少が、基準値について少なくとも5%である、請求項5に記載の方法。
- 基準値が、同種異系幹細胞非刺激リンパ球のHLA−IIレベルである、請求項6に記載の方法。
- HLA−IIレベルが、医薬組成物の投与に先立って測定される、医薬組成物の投与の後で測定される、あるいは医薬組成物の投与の前後両方で測定されることを特徴とする、請求項1、3〜7のいずれか一項に記載の方法。
- HLA−IIレベルが、医薬組成物の投与から少なくとも1日目に測定されることを特徴とする、請求項1、3〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記間葉系幹細胞が、間葉系幹細胞由来の脂肪組織である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記間葉系幹細胞が、同種異系幹細胞である、請求項2または10に記載の医薬組成物。
- リンパ球を同種異系間葉系幹細胞と接触させた後、リンパ球のHLA−IIレベルの減少を示す患者が、応答者に分類されることを特徴とする、請求項2、10または11に記載の医薬組成物。
- HLA−IIレベルの減少が、基準値について少なくとも5%である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 基準値が、同種異系幹細胞非刺激リンパ球のHLA−IIレベルである、請求項13に記載の医薬組成物。
- HLA−IIレベルが、医薬組成物の投与に先立って測定される、医薬組成物の投与の後で測定される、あるいは医薬組成物の投与の前後両方で測定されることを特徴とする、請求項2、10〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- HLA−IIレベルが、医薬組成物の投与の後で測定される、あるいは医薬組成物の投与から少なくとも1日目に測定されることを特徴とする、請求項2、10〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 間質および/または間葉系幹細胞を含んでなる医薬組成物であって、ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状の治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者が、リンパ球を同種異系間葉系幹細胞と接触させた後、リンパ球のHLA−IIレベルの減少を示す、医薬組成物。
- ヒト被験者の組織損傷、虚血性異常、炎症性異常および/または免疫異常と関連する1つ以上の症状を治療、調節、予防、および/または改善のために用いられ、前記ヒト被験者がリンパ球を同種異系間葉系幹細胞と接触させた後、リンパ球のHLA−IIレベルの減少を示すことを特徴とする医薬組成物を製造するための、間質および/または間葉系幹細胞の使用。
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