JP2019206547A - 細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体およびその使用 - Google Patents
細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、2011年5月11日に出願された米国仮特許出願第61/484,836号の優先権を主張するものであり、上記出願は参照により本明細書に組み込まれる。
I.定義
数に関連する「約」という用語は一般に、特に明記されない限り、あるいは文脈上特に明らかでない限り、その数の±10%以内、いくつかの実施形態では±5%以内、いくつかの実施形態では±1%以内、いくつかの実施形態では±0.5%以内に収まる数を包含する(ただし、その数が許容範囲を超えて、考え得る値の100%を上回る場合は除く)。
本発明は、細胞反応性コンプスタチン類似体およびそれに関連する方法、例えば、その使用方法を提供する。細胞反応性コンプスタチン類似体とは、コンプスタチン類似体部分と、細胞の表面に露出している官能基と例えば生理的条件下で反応して共有結合を形成することができる細胞反応性の官能基とを含む、化合物のことである。したがって、細胞反応性コンプスタチン類似体は細胞と共有結合する。特定の理論に束縛されることを望むものではないが、細胞に係留されたコンプスタチン類似体が、例えば、細胞表面および/または細胞付近でC3(C3(H2O)の形態であり得る)と結合してC3の切断および活性化を阻害することにより、ならびに/あるいはC3bと結合してその細胞への沈着または補体活性化カスケードへの関与を阻害することにより、補体介在性の傷害から細胞を保護する。本発明のいくつかの態様では、単離細胞と細胞反応性コンプスタチン類似体とをex vivo(体外)で接触させる。本発明のいくつかの態様では、細胞は単離された組織または臓器内、例えば、対象に移植する組織または臓器内に存在する。本発明のいくつかの態様では、対象に細胞反応性コンプスタチン類似体を投与することにより、細胞と細胞反応性コンプスタチン類似体とをin vivoで接触させる。細胞反応性コンプスタチン類似体は、in vivoで細胞と共有結合するようになる。いくつかの態様では、本発明の方法は、少なくとも2週間、その期間の間に再び治療を実施する必要なしに、補体活性化の有害な作用から細胞、組織および/または臓器を保護するものである。
本発明の理解を容易にするため、本発明を限定する意図は一切ないが、本節に補体とその活性化経路の概要を記載する。さらに詳細な説明については、例えば、Kuby Immunology,第6版,2006;Paul,W.E.,Fundamental Immunology,Lippincott Williams & Wilkins;第6版,2008;およびWalport MJ.,Complement.First of two parts. N Engl J Med.,344(14):1058−66,2001に記載されている。
コンプスタチンは、C3と結合し補体活性化を阻害する環状ペプチドである。米国特許第6,319,897号には、配列Ile−[Cys−Val−Val−Gln−Asp−Trp−Gly−His−His−Arg−Cys]−Thr(配列番号1)を有するペプチドが記載されており、配列中、2つのシステインの間にあるジスルフィド結合が括弧で表わされている。「コンプスタチン」という名称は米国特許第6,319,897号では使用されていないが、のちに、米国特許第6,319,897号に開示されている配列番号2と同じ配列を有するが表1(配列番号8)に示されるようにC末端がアミド化されているペプチドを呼ぶのに科学文献および特許文献(例えば、Morikisら,Protein Sci.,7(3):619−27,1998を参照されたい)で採用されたことが理解されよう。本明細書では一貫して、「コンプスタチン」という用語をこのような使用法で(すなわち、配列番号8を呼ぶ場合に)用いる。コンプスタチンより高い補体阻害活性を有するコンプスタチン類似体が開発されている。例えば、国際公開第2004/026328号(国際出願PCT/US2003/029653号)、Morikis,D.ら,Biochem Soc Trans.32(Pt 1):28−32,2004, Mallik,B.ら,J.Med.Chem.,274−286,2005;Katragadda,M.ら,J.Med.Chem.,49:4616−4622,2006;国際公開第2007062249号(国際出願PCT/US2006/045539号);国際公開第2007044668号(国際出願PCT/US2006/039397号)、国際公開第2009/046198号(国際出願PCT/US2008/078593号);国際公開第2010/127336号(国際出願PCT/US2010/033345号)および後述の考察を参照されたい。
Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)
[式中、
Xaa1はIle、Val、Leu、B1−Ile、B1−Val、B1−LeuまたはGly−IleもしくはB1−Gly−Ileを含むジペプチドであり、B1は第一のブロック部分を表し;
Xaa2およびXaa2*は独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され;
Xaa3はHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり;
Xaa4はL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で第二のブロック部分B2に置き換わっており;
2つのCys残基はジスルフィド結合により結合している]
を有するペプチドを含む化合物である。いくつかの実施形態では、Xaa4はLeu、Nle、HisもしくはPheまたはXaa5−AlaおよびXaa5−Asnから選択されるデペプチド(depeptide)またはトリペプチドXaa5−Ala−Asnであり、式中、Xaa5はLeu、Nle、HisまたはPheから選択され、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Leu、Nle、His、Phe、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で第二のブロック部分B2に置き換わっており:2つのCys残基はジスルフィド結合により結合している。
Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号7)
[式中、
Xaa1はIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり;
Xaa2およびXaa2*は独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され;
Xaa3はHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり;
Xaa4はL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、式中、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で−NH2に置き換わっており;
2つのCys残基はジスルフィド結合により結合している]
を有するペプチドを含む化合物である。いくつかの実施形態では、Xaa4はLeu、Nle、HisもしくはPheまたはXaa5−AlaおよびXaa5−Asnから選択されるデペプチド(depeptide)またはトリペプチドXaa5−Ala−Asnであり、式中、Xaa5はLeu、Nle、HisまたはPheから選択され、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Leu、Nle、His、Phe、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で第二のブロック部分B2に置き換わっており;
2つのCys残基はジスルフィド結合により結合している。
表1
コンプスタチンの構造は当該技術分野で公知であり、またコンプスタチンより高い活性を有する数多くのコンプスタチン類似体のNMR構造も知られている(Malik,上記)。構造に関する情報を用いてコンプスタチン模倣物を設計することができる。
本発明は様々な細胞反応性コンプスタチン類似体を提供する。いくつかの態様では、細胞反応性コンプスタチン類似体は式A−L−Mの化合物を含み、式中、Aは細胞反応性官能基Jを含む部分であり、Lは任意選択で存在する結合部であり、Mはコンプスタチン類似体部分を含む。コンプスタチン類似体部分は、様々な実施形態において任意のコンプスタチン類似体、例えば、上記の任意のコンプスタチン類似体を含み得る。式A−L−Mは、A−Lがコンプスタチン類似体部分のN末端に存在する実施形態、A−Lがコンプスタチン類似体部分のC末端に存在する実施形態、A−Lがコンプスタチン類似体部分のアミノ酸の側鎖に結合している実施形態および同じまたは異なるA−LがMの両端に存在する実施形態を包含する。特定のコンプスタチン類似体(1つまたは複数)が式A−L−Mの化合物中のコンプスタチン類似体部分として存在する場合、コンプスタチン類似体の官能基はLの官能基と反応してAまたはLと共有結合を形成していることが理解されよう。例えば、コンプスタチン類似体部分が第一級アミン(NH2)基を含む側鎖を有するアミノ酸を含むコンプスタチン類似体(そのコンプスタチン類似体は式R1−(NH2)で表すことができる)を含む細胞反応性コンプスタチン類似体は、Lとの新たな共有結合(例えば、N−C)が形成されて水素が失われた式R1−NH−L−Aを有し得る。したがって、「コンプスタチン類似体部分」という用語は、コンプスタチン類似体の少なくとも1個の原子が第二の部分との共有結合に関与する(例えば、側鎖の修飾となり得る)分子構造を包含する。同様のことが上記多価化合物中に存在するコンプスタチン類似体部分でも考慮される。いくつかの実施形態では、コンプスタチン類似体、例えば、上の第IV節に記載のコンプスタチン類似体のN末端またはC末端にあるブロック部分を、細胞反応性コンプスタチン類似体の構造内のA−Lに置き換える。いくつかの実施形態では、AまたはLはブロック部分を含む。いくつかの実施形態では、細胞反応性コンプスタチン類似体は、同じアミノ酸配列(および該当する場合は1つ以上のブロック部分)を有するが細胞反応性部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約10%、20%または30%、例えば、30%〜40%、30%〜50%、30%〜60%、30%〜70%、30%〜80%、30%〜90%またはそれ以上のモル活性を有する。細胞反応性コンプスタチン類似体が複数のコンプスタチン類似体部分を含むいくつかの実施形態では、細胞反応性コンプスタチン類似体のモル活性は、前記コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約10%、20%または30%、例えば、30%〜40%、30%〜50%、30%〜60%、30%〜70%、30%〜80%、30%〜90%またはそれ以上である。
マレイミド−(CH2)5−C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 (配列番号38)
を得ることができる。配列番号38では、−C(=O)部分がC−N結合(式中、Nはアミノ酸の一部分であり、示されていない)を介して、隣接するC末端アミノ酸(Ile)と結合していることが理解されよう。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−(C=O)−(CH2)5−マレイミド(配列番号39)
が得られる。
を得ることができる。
マレイミド−(CH2)2−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 (配列番号41)
マレイミド−(CH2)3−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 (配列番号42)
マレイミド−(CH2)5−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 (配列番号43)
マレイミド−(CH2)4−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 (配列番号44)
マレイミド−(CH2)2−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 (配列番号45)
マレイミド−(CH2)5−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 (配列番号46)。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−Lys−NH 2 (配列番号47)。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−(Gly)5−Lys−NH 2 (配列番号48)。
NH 2 (CH 2 ) 5 C(=O)−Ile−Cys−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys−Thr−NH 2 (配列番号49)
NH 2 (CH 2 CH 2 O) 2 CH 2 C(=O)−Ile−Cys−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys−Thr−NH 2 (配列番号50)。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 −C(=O)−Lys−NH 2 (配列番号51)。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−Lys−(C(=O)−(CH2)5−Mal)−NH 2 (配列番号52)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−(Gly)5−Lys−(C(=O)−(CH2)5−Mal)−NH 2 (配列番号53)
Mal−(CH2)5−(C(=O)−NH(CH 2 ) 5 C(=O)−Ile−Cys−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys−Thr−NH 2 (配列番号54)
Mal−(CH2)5−(C(=O)NH(CH 2 CH 2 O) 2 CH 2 C(=O)−Ile−Cys−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys−Thr−NH 2 (配列番号55)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 −C(=O)−Lys−(C(=O)−(CH2)5−Mal)−NH 2 (配列番号56)。
「反応性官能基」およびnは上で定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りのものであり;
R1は水素、脂肪族または任意の適切な末端基であり;
Tは、共有結合であるか、あるいはTの1つ以上の炭素単位が任意選択で独立して−O−、−S−、−N(Rx)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rx)C(O)−、−C(O)N(Rx)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rx)SO2−またはSO2N(Rx)−に置き換わっているC1〜12の直鎖状または分岐状炭化水素鎖であり;
Rxはそれぞれ独立して、水素またはC1〜6脂肪族である。
のPEGであり、式中、Tおよび「反応性官能基」はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りのものであり、nは上で定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りのものである。
のPEGであり、式中、R2はそれぞれ独立して、「反応性官能基」またはR1であり、T、nおよび「反応性官能基」はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されている通りのものである。反応性官能基としてNHS部分を含む分岐状PEG(アーム、すなわち分岐枝を8本有する)の例の構造を下に図示する。
である。
Ac−(CH2CH2O)nC(=O)Lys−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH 2 )(配列番号63)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2−C(=O)−Lys−(C(=O)−(CH2)m−(CH2CH2O)n−R)−NH2(配列番号65);
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2−C(=O)−Lys−(C(=O)−(CH2)m−C(=O)−(CH2CH2O)n−R)−NH2(配列番号66)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2−C(=O)−Lys−(C(=O)−(CH2)m−C(=O)−(CH2)j(CH2CH2O)n−R)−NH2(配列番号67)。
配列番号65〜67では、mは様々な実施形態において、1から最大約2、3、4、5、6、7、8、10、15、20または30までの範囲に収まり得る。配列番号67では、jは様々な実施形態において、1から最大約2、3、4、5、6、7、8、10、15、20または30までの範囲に収まり得る。また、本明細書に記載のように、様々な実施形態において、Lys−(C(=O)−と(CH2CH2O)n−Rとの間に、アミド、芳香環(例えば、置換もしくは非置換フェニル)または置換もしくは非置換シクロアルキル構造などの他の部分を組み込み得ることも理解されよう。
本発明は、標的化部分とコンプスタチン類似体部分とを含み、標的化部分が標的分子と非共有結合する、標的化コンプスタチン類似体を提供する。いくつかの態様では、本発明は、第VI節に記載されている細胞反応性コンプスタチン類似体に類似した標的化コンプスタチン類似体を提供し、ここでは、この化合物は細胞反応性部分に加えて、あるいは細胞反応性部分の代わりに標的化部分を含む。標的化部分は、標的分子と特異的に結合する、例えば抗体、ポリペプチド、ペプチド、核酸(例えば、アプタマー)、炭水化物、小分子または超分子複合体を含み得る。いくつかの実施形態では、標的分子(平衡解離定数Kdにより測定されるもの)に対する標的化部分の親和性(平衡解離定数Kdにより測定されるもの)が試験条件下、例えば生理的条件下で10−3M以下、例えば10−4M以下、例えば10−5M以下、例えば10−6M以下、10−7M以下、10−8M以下または10−9M以下である。
細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体には多種多様な用途がある。決して本発明を限定するものではないが、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体の特定の用途および関連する本発明の態様を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、臓器、組織または細胞への補体介在性の傷害に罹患している対象またはそのリスクのある対象に細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を投与する。いくつかの実施形態では、細胞反応性コンプスタチン類似体がex vivoで臓器、組織または細胞と接触し、それと共有結合する。その臓器、組織または細胞が対象内に導入され、レシピエントの補体系によって惹き起こされ得る傷害から保護される。
本発明のいくつかの実施形態では、細胞反応性コンプスタチン類似体、細胞標的化コンプスタチン類似体および/または非標的化コンプスタチン類似体(例えば、長時間作用型の非標的化コンプスタチン類似体)を用いて、補体介在性の傷害から血液細胞を保護する。血液細胞は血液の任意の細胞成分、例えば赤血球(RBC)、白血球(WBC)および/または血小板であり得る。いくつかの実施形態では、RBCの細胞表面に露出しているグリコホリンまたはバンド3などの標的分子に対して細胞標的化コンプスタチン類似体を標的化する。様々な障害が血液細胞への補体介在性の傷害によるものである。このような障害は、例えば、患者の1つ以上の細胞内CRPまたは可溶性CRPにみられる欠損または欠陥、例えば、(a)このようなタンパク質をコードする遺伝子(1つまたは複数)の突然変異(1つまたは複数);(b)1つ以上のCRPの産生もしくは適切な機能に必要な遺伝子の突然変異(1つまたは複数)および/または(c)1つ以上のCRPに対する自己抗体の存在に起因するこのような欠損または欠陥により生じ得る。補体介在性のRBC溶解は、一連の多様な原因によって生じ得るRBC抗原に対する自己抗体の存在に起因し得る(多くの場合、特発性である)。CRPをコードする遺伝子のこのような変異(1つまたは複数)および/またはCRPに対する抗体もしくは自身のRBCに対する抗体を有する患者では、補体介在性のRBC傷害を伴う障害のリスクが高くなる。障害に特徴的な症状が1回以上発現したことのある患者では再発のリスクが高くなる。
移植は、外傷、疾患またはその他の状態により損傷を受けた臓器および組織を取り換える手段となる治療法であり、その重要性は増しつつある。移植が成功し得る臓器には腎臓、肝臓、肺、膵臓および心臓がある。頻繁に移植が行われる組織としては、骨、軟骨、腱、角膜、皮膚、心臓弁および血管が挙げられる。膵島または島細胞移植は糖尿病、例えばI型糖尿病の有望な治療法である。本発明の目的のために、移植される、移植されている、あるいは既に移植された臓器、組織または細胞(または細胞の集団)を「移植片」と呼ぶことがある。本明細書の目的のために、輸血を「移植片」とみなす。
虚血−再灌流(I/R)傷害は、外傷後および心筋梗塞、脳卒中、重症感染症、血管疾患、動脈瘤修復、心肺バイパス術および移植など一時的な血流途絶を伴う他の状態における組織傷害の重要な原因である。
いくつかの実施形態では、加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、緑内障またはブドウ膜炎などの眼障害を治療するために細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を眼内に導入する。例えば、AMDに罹患している、あるいはAMDのリスクのある対象を治療するために細胞反応性コンプスタチン類似体を(例えば、硝子体内注射により)硝子体腔内に導入する。いくつかの実施形態では、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を前眼房内に導入して、例えば前部ブドウ膜炎を治療する。
本発明は、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を含む各種組成物を提供する。組成物は様々な実施形態において、互いに排他的でない限り、本明細書で考察されている任意の特徴または特徴の組合せを有し得る。本発明は、コンプスタチン類似体を任意のコンプスタチン類似体とするこのような組成物およびその使用方法の実施形態を提供する。
配列番号28のコンプスタチン類似体のアミノ酸配列を有するが、のちにNHSエステルにより活性化されたPEGをLys側鎖のアミノ基にコンジュゲートすることを目的に、配列番号28のThr残基のC末端側にAEEAc−Lys部分が組み込まれたコンプスタチン類似体。この化合物を標準的な方法を用いて合成した。簡潔に述べれば、各アミノ酸のα−アミノ基がFmocで保護されたFmoc保護アミノ酸としてアミノ酸(AEEAcを含む)を得た。側鎖官能基も種々のしかるべき保護基でブロックした。Merrifield(J.Amer.Chem.Soc.85,2149(1963))により記載されている固相法に従って合成を行った。固相上で鎖の組立てを行い、その結果N末端がアセチル化された。次いで、ペプチドを固相から切断し、同時にTFAおよびアミド化を用いた酸加水分解により脱保護した。次いで、直鎖状のペプチドを酸化し精製した。得られたコンプスタチン類似体はAc−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−AEEAc−Lys−NH2(配列番号51)で表され、CA28−AEEAc−Lysと略記される。簡潔にするため、この略記ではN末端アセチル基とC末端アミノ基が省略されていることに留意されたい。NHSエステルにより活性化され、分子量が30kDおよび40kDの単官能性、直鎖状のPEG(NOF America社、White Plains、NY、カタログ番号SUNBRIGHT(登録商標)ME−400GS)をそれぞれCA28−AEEAc−Lysのリジン側鎖に結合させ、CA28−AEEAc−Lys−(PEG30k)およびCA28−AEEAc−Lys−(PEG40k)で表される長時間作用型コンプスタチン類似体を得、これを精製した。「PEG」の語の後ろ、「k」の文字の前に書かれている数字はPEG部分のキロダルトンでの分子量を表し、「k」はkDの略記であることに留意されたい。CA28−AEEAc−Lys−(PEG30k)はCA28−1とも呼ばれる。CA28−AEEAc−Lys−(PEG40k)はCA28−2とも呼ばれる。
材料:
・96ウェルプレート(ポリスチレンプレート、Thermo Scientific社、9205)
・ニワトリOVA(Sigma社、A5503−5G)
・ウサギ抗ニワトリOVA(Abcam社、ab1221)
・ブロッキング緩衝液(Startingblock緩衝液、Thermo Scientific社、37538)
・ベロナール緩衝液(5倍濃度、Lonza社、12−624E)
・ヒト血漿(レピルジンを用いて最終濃度50μg/mlで採取)
・ヤギ抗ヒトC3 HRPコンジュゲートAb(MP Biomedicals社、55237)
・Tween−20洗浄緩衝液(0.05%Tween20−PBS緩衝液)
・TMB(ペルオキシダーゼ基質、BD社、555214)−BD社製51−2607KCと51−2606KCの1:1混合物。
・1M H2SO4
プロトコル:
1.100μl/ウェルの1%ニワトリOVA(PBS中)を加える。
2.4℃で一晩または室温で1〜2時間、インキュベートする。
3.プレートを振盪しタッピングすることにより除去を行う。
4.ブロッキング緩衝液200μlを加えてブロッキングを行う。
5.室温で1時間インキュベートする。
6.プレートを振盪しタッピングすることにより除去を行う。
7.ポリクローナル抗ニワトリOVAをブロッキング緩衝液で1:1000に希釈した溶液100μlを加える。
8.室温で1時間インキュベートする。
9.洗浄緩衝液で2回洗浄する。
10.ウェル番号2〜12にVB++50μlを加える。
11.ウェル1に薬物の開始希釈液(VB++で2倍希釈)100μlを加える。
12.薬物をウェル1〜10まで次のように連続希釈(1:2)する:
a.出発点となるウェルから溶液50μlを取り出す。
b.これを次のウェルに加える。
c.ピペッティングを数回行ってかき混ぜる。
d.以上の操作をウェル番号10まで繰り返す。
注:ウェル番号10から50μlを取り出して捨てること。
13.ウェル1〜11に血漿の2倍希釈液(元の血漿の1:37.5希釈)50μlを加える。
14.1時間インキュベートする。
15.洗浄緩衝液で洗浄する。
16.抗C3−HRP Abをブロッキング緩衝液で1/1000に希釈した溶液100μlを加える。
17.1時間インキュベートする。
18.洗浄緩衝液で洗浄する。
19.全ウェルにTMBを100μl加える。
20.暗所で5〜10分間インキュベートする。
21.1M H2SO4を50μl加える。
22.450nmでプレートを読み取る。
VB ++
調合:
ストック溶液:
Veronal緩衝液(5倍)
Mg−Cl2(200倍)
CaCl2(500倍)
作業緩衝液50mlの調製:
・NaClを210mg計量する
・5倍VBを10ml加える。
・CaCl2(500倍)を100μl加える。
・MgCl(200倍)を250μl加える。
・H2Oで体積を50mlに調整する。
・pHを7.4に調整する。
アームを8本有する分子量40kDのNHSエステル活性化PEG(NOF America社、White Plains、NY、カタログ番号SUNBRIGHT(登録商標)HGEO−400GS;化学式:ヘキサグリセロールオクタ(スクシンイミジルオキシグルタリル)ポリオキシエチレン)をCA28−AEEAc−Lysのリジン側鎖に結合させて、(CA28−AEEAc)8−PEG40kで表され、CA28−3とも呼ばれる長時間作用型コンプスタチン類似体を得た。
表2
この実施例は、カニクイザルに投与したときの長時間作用型コンプスタチン類似体CA28−2およびCA28−3の薬物動態パラメータの測定について記載するものである。
時間0の時点で、雌カニクイザル(1群当たり3匹、2〜5歳、2.9〜3.5kg)に静脈内注射によりCA28−2およびCA28−3を投与した。化合物を濃度25mg/mlの5%ブドウ糖水溶液として50mg/kgで投与した。投与前、投与の5分後、15分後、30分後、1時間後、4時間後、8時間後、24時間後、48時間後、96時間(4日)後および192時間(8日)後の各時点で、大腿静脈から血液試料(それぞれ約1mL)を採取した。直接静脈穿刺により試料を採取し、抗凝固剤を含む赤い栓の血清チューブに入れて、室温で少なくとも30分間保管した。血液試料を温度4℃、3000×gで5分間、遠心分離した。処理中は試料を冷却状態で維持した。遠心分離後、血清試料を収集し、試料チューブに入れた。−60℃〜−80℃を維持するよう設定された冷凍庫で試料を保管した。試験期間中、全個体とも正常な活動を示した。試験期間中、いずれの個体にも化合物に関連する異常は認められなかった。
上記のように得られた血漿試料を、次のような方法に従ってLC/MS/MSにより分析し、化合物の濃度を決定した:試料50μLを社内の標準物質(CA28−AEEAc−Arg)と混合し、次いで、HOAcでpH3.5にした1M NH4OAcを100μL加えて混合した。次いで、アセトニトリル250μLを加えて混合した。試料を遠心分離し、上清を別のチューブに入れて乾燥させた。試料を元に戻し、LC/MS/MSシステムに注入した。移動相Aは0.1%FAを含む5mM NH4OAc、移動相Bは0.1%FAを含む90:10(ACN:50mM NH4OAc)とした。LCカラムはIntrada WP−RP 2×150mm、3μであった。陽イオンモードで作動させたApplied Biosystems社のAPI−4000三連四重極質量分析計により定量を行った。質量分析計のイオン源でインソース衝突誘起解離(CID)を用いて化合物を断片化し、Q1でm/z144イオンを質量選択して断片化し、Q3でm/z77イオンを質量選択して検出した。Analyst1.4.2ソフトウェアを用いてデータを処理した。
各時点におけるCA28−2およびCA28−3の血清中濃度(μg/ml)を下の表3に示す。示される化合物を投与したサル3個体それぞれのデータが示されている。平均値および標準偏差は容易に計算される。個体間に際立った一致がみられた。CA28は、カニクイザルにCA28を静脈内投与した以前の試験で得られた過去のデータである。その試験では、HPLCを用いて試料中のCA28を検出した。
表3
2−イミノチオランを用いてヒト血清アルブミン(HSA)の側鎖リジンをチオールに変換し、反応性官能基としてマレイミドを含むコンプスタチン類似体:Ac−Ile−Cys*−Val−Trp(1−Me)−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−AEEAc−Lys−(C(=O)−(CH2)5−Mal)−NH 2 (配列番号68)と反応させた。得られた長時間作用型コンプスタチン類似体(CA28−4)について、補体阻害活性(図4)を実施例1に記載されている通りにin vitroで試験し、薬物動態特性を実施例3に記載されている通りにin vivoで試験した。カニクイザルに投与したときのCA28−4の薬物動態パラメータを、上の実施形態に記載されている通りに測定した。結果を図5に示す(CA28、CA28−1、CA28−2およびCA28−3の結果も一緒に示す)。CA28−4のPKデータを表4に示す。
表4
PNHと診断された被験者のコホートを4つのグループに分ける。グループ1とグループ2の被験者には用量5mg/kg〜20mg/kg、時間間隔1〜2週間で、それぞれCA28−2またはCA28−3の静脈内投与による治療を実施する。任意選択で、これより頻度が高くなる時間間隔で治療を開始したのち、維持療法で頻度を減らす。グループ3の被験者には、推奨される投与レジメンに従ってエクリズマブによる治療を実施する。血管内溶血(LDH測定および/またはRBCの(51)Cr標識に基づくもの)、網状赤血球増加症(貧血の指標)、ヘマトクリット値、血中ヘモグロビン濃度、赤血球のオプソニン化(フローサイトメトリーを用いて検出することができる、C3bなどのC3活性化産物の赤血球への沈着)、PNHの症状、輸血の必要性、血栓塞栓症、生活の質および生存期間を経時的にモニターする。得られた結果について、群間での比較およびエクリズマブの臨床試験で得られた対照PNH患者の過去のデータとの比較を実施する。グループ4の被験者と比較してCA28−2(グループ1)またはCA28−3(グループ2)を投与した被験者にみられる持続性貧血の改善(例えば、網状赤血球増加症の軽減、溶血の徴候の軽減、ヘマトクリット値の増加、ヘモグロビンの増加を根拠とする)、生活の質の改善、PNH症状の軽減、輸血の必要性の減少、血栓塞栓症の軽減、生活の質の向上および/または生存期間の増大を有効性の指標とする。
エクリズマブによる治療を実施したが、依然として輸血に依存し、かつ/またはがカットオフ値(9.0g/dLなど)より低いヘモグロビン値が継続する患者を被験者に変更して、実施例4を再び実施する。得られた結果を群間で比較する。
aHUSと診断された被験者のコホートを4つのグループに分ける。グループ1とグループ2の被験者には用量5mg/kg〜20mg/kg、時間間隔1〜2週間で、それぞれCA28−2またはCA28−3の静脈内投与による治療を実施する。任意選択で、これより頻度が高くなる時間間隔で治療を開始したのち、維持療法で頻度を減らす。グループ3の被験者には、推奨される投与レジメンに従ってエクリズマブによる治療を実施する。血管内溶血(LDH測定に基づくもの)、赤血球のオプソニン化(C3bなどのC3活性化産物の赤血球への沈着)、aHUSの症状、腎機能、血漿交換または透析の必要性、生活の質および生存期間を経時的にモニターする。得られた結果について、群間での比較およびエクリズマブの臨床試験で得られた対照aHUS患者の過去のデータとの比較を実施する。グループ4の被験者と比較してCA28−2またはCA28−3を投与した被験者にみられる溶血の徴候の軽減、生活の質の改善、aHUS症状の軽減、血漿交換または透析の必要性の減少、生活の質の向上および/または生存期間の増大を有効性の指標とする。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
項1. 細胞反応性コンプスタチン類似体を含む、生理的に許容される組成物または医薬品等級の組成物。
項2. 前記組成物が生理的に許容されるものである、項1に記載の組成物。
項3. 前記組成物が医薬品等級の組成物である、項1に記載の組成物。
項4. 前記組成物が、ヒトへの投与が薬学的に許容されるものである、項1に記載の組成物。
項5. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、哺乳動物細胞と共有結合することができる細胞反応性官能基を含む、項1に記載の組成物。
項6. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、細胞反応性官能基を含む細胞反応性部分を含む、項1に記載の組成物。
項7. 前記コンプスタチン類似体が、スルフィドリル(SH)基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、項1に記載の組成物。
項8. 前記コンプスタチン類似体が、アミン基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、項1に記載の組成物。
項9. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体がマレイミド基を含む、項1に記載の組成物。
項10. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が細胞反応性部分を含み、前記細胞反応性部分が細胞反応性官能基を含む、項1に記載の組成物。
項11. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、細胞反応性官能基と、コンプスタチン類似体部分と、前記細胞反応性官能基を前記細胞反応性コンプスタチン類似体の前記コンプスタチン類似体部分から分離する結合部分とを含む、項1に記載の組成物。
項12. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、側鎖が式(NH)−Rの基を含むアミノ酸を含み、式中、Rが細胞反応性官能基を含む部分を表す、項1に記載の組成物。
項13. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly(配列番号3)を有し、式中、X’aaおよびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
項1に記載の組成物。
項14. 前記コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa(配列番号4)を有し、式中、X’aaおよびXaaがそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、X”aaがHis、Ala、単一メチル非分岐アミノ酸、Phe、TrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
項1に記載の組成物。
項15. 前記ペプチドが、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3−X”aa4およびX”aa5が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、前記化合物が細胞反応性部分を含む、項1に記載の組成物。
項16. 前記コンプスタチン類似体が、
配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、
前記ペプチドペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されており、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
項1に記載の組成物。
項17. X’aa2およびX”aa4がCysであり、X”aa1が任意選択でAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物が細胞反応性部分を含む、項16に記載の組成物。
項18. X’aa2およびX”aa4がCysであり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5のいずれか1つ以上が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物が細胞反応性部分を含む、項16に記載の組成物。
項19. 前記コンプスタチン類似体が、
配列Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2 * −Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)を有し、式中、
Xaa1がIle、Val、Leu、B 1 −Ile、B 1 −Val、B 1 −LeuまたはGly−IleもしくはB 1 −Gly−Ileを含むジペプチドであり、B 1 が第一のブロック部分を表し、
Xaa2およびXaa2 * が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で第二のブロック部分B 2 に置き換わっており、
2つのCys残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
項1に記載の組成物。
項20. Xaa1がIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり、
Xaa2およびXaa2 * がそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で−NH 2 に置き換わっている、
項19に記載の組成物。
項21. Xaa2が、疎水性がTrpに比べて増大したTrpの類似体である、項19に記載の組成物。
項22. Xaa2が、置換もしくは非置換二環式芳香環成分または2つ以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むTrpの類似体である、項19に記載の組成物。
項23. Xaa2 * が、インドール環上に電気陰性置換基を有し、疎水性がTrpに比べて増大していないTrpの類似体である、項19に記載の組成物。
項24. Xaa2 * が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体である、項19に記載の組成物。
項25. Xaa2 * が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体であり、Xaa2 * がTrpである、項19に記載の組成物。
項26. 前記コンプスタチン類似体が、配列番号9〜36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドと、細胞反応性部分とを含む、項19に記載の組成物。
項27. 前記コンプスタチン類似体が、配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドと、細胞反応性部分とを含む、項19に記載の組成物。
項28. 前記コンプスタチン類似体が、配列番号28、32または34の配列を有する環状ペプチドを含む、項19に記載の組成物。
項29. 前記コンプスタチン類似体が、
配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、X’aa2およびX”aa4がCysではなく、前記ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されており、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
項1に記載の組成物。
項30. X’aa1、X’aa3、X”aa2、X”aa3およびX”aa5のいずれか1つ以上が、項18〜28のいずれかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸である、項29に記載の組成物。
項31. X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、項29に記載の組成物。
項32. X’aa1、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3およびX”aa5が、項18〜28のいずれかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、任意選択で、X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、項29に記載の組成物。
項33. 前記環状ペプチドが、N末端でアセチル化されている、C末端でアミド化されている、あるいはN末端でアセチル化されかつC末端でアミド化されている、項10〜32のいずれかに記載の組成物。
項34. コンプスタチン類似体が共有結合した単離細胞または単離臓器。
項35. ヒト細胞またはヒト臓器である、項34に記載の単離細胞または単離臓器。
項36. 前記単離細胞が血液細胞である、あるいは前記臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺または膵臓である、項34に記載の単離細胞または単離臓器。
項37. 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、前記細胞と細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含み、前記細胞反応性コンプスタチン類似体が前記細胞または前記臓器と共有結合する方法。
項38. 前記細胞または前記臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、項37に記載の方法。
項39. 前記細胞が血液細胞である、あるいは前記臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺または膵臓である、項37に記載の方法。
項40. 前記細胞または前記臓器が、対象に移植される前の単離細胞または単離臓器であり、移植前に前記細胞または前記臓器と前記細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、項37に記載の方法。
項41. 前記細胞または前記臓器が既に対象に移植されており、移植後に前記臓器と前記細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、項37に記載の方法。
項42. 前記細胞反応性コンプスタチン類似体を含む液体で前記臓器を灌流することを含む、項37に記載の方法。
項43. 前記臓器の対象への移植時に前記細胞または前記臓器と前記細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、項37に記載の方法。
項44. 前記細胞または前記臓器を前記対象に移植した後に前記細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含む、項37に記載の方法。
項45. 前記臓器を前記対象に移植した後に前記細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含み、前記細胞反応性コンプスタチン類似体を移植した前記臓器に局所的に投与する、項37に記載の方法。
項46. 前記細胞または前記臓器が、超急性または急性の補体介在性輸血反応または補体介在性臓器拒絶反応を発現するリスクの高い対象に既に移植されている、あるいは移植される前である、項37に記載の方法。
項47. 補体介在性の障害の治療を必要とする対象を治療する方法であって、前記対象に細胞反応性コンプスタチン類似体を投与することを含む方法。
項48. 補体介在性の傷害のリスクがある部位または補体介在性の傷害を来たしている部位に前記細胞反応性コンプスタチン類似体を局所的に投与する、項47に記載の方法。
項49. 前記障害が赤血球に補体介在性の傷害を生じさせるものであり、前記細胞反応性コンプスタチン類似体を血管内に投与する、項47に記載の方法。
項50. 前記対象が補体制御に欠陥を有する、項47に記載の方法。
項51. 前記対象が移植拒絶反応の治療を必要とする、項47に記載の方法。
項52. 前記対象が虚血/再灌流傷害の治療を必要とする、項47に記載の方法。
項53. 前記対象が溶血性貧血の治療を必要とする、項47に記載の方法。
項54. 分子量が少なくとも20キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分(CRM)を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項55. 分子量が20キロダルトン(kD)〜100kDのクリアランス低減部分(CRM)を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項56. 分子量が少なくとも30キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項57. 分子量が少なくとも40キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項58. 前記クリアランス低減部分がポリエチレングリコール(PEG)を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項59. 前記クリアランス低減部分が直鎖状PEGを含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項60. 前記クリアランス低減部分が分岐状PEGを含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項61. 前記クリアランス低減部分が、直鎖状PEGと、前記化合物の各末端に結合したコンプスタチン類似体部分とを含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項62. 前記クリアランス低減部分が、3〜10本の分岐枝を有する分岐状PEGを含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項63. 前記クリアランス低減部分が、3〜10本の分岐枝を有する分岐状PEGを含み、前記分岐枝の少なくとも約50%が、それと結合したコンプスタチン類似体部分を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項64. 前記クリアランス低減部分が、3〜10本の分岐枝を有する分岐状PEGを含み、前記分岐枝の少なくとも約75%が、それと結合したコンプスタチン類似体部分を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項65. 前記クリアランス低減部分がヒト血清アルブミンを含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項66. 2〜10個のコンプスタチン類似体部分を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項67. 2〜100個のコンプスタチン類似体部分を含む、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項68. 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも2日である、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項69. 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも3日である、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項70. 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも4日である、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項71. クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を有するが前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約20%のモル活性を有する、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項72. クリアランス低減部分を含み、前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約30%のモル活性を有する、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項73. 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、前記コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約10%のモル活性を有する、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項74. クリアランス低減部分を含み、同等の用量において、終末相半減期が、前記CRMを含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも5倍である、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項75. 同等の用量において、Cmaxが、同じアミノ酸配列を含むが前記クリアランス低減部分を含まないコンプスタチン類似体の少なくとも10倍である、項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項76. 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも2日である、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項77. 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも3日である、項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項78. 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも4日である、項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項79. クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を有するがクリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約20%のモル活性を有する、項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項80. クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を含むが前記クリアランス低減部分を含まないコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約30%のモル活性を有する、項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項81. 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、前記コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約10%のモル活性を有する、項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項82. 同等の用量において、Cmaxが前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも10倍である、項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項83. クリアランス低減部分を含み、同等の用量において、前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも約30%の活性と少なくとも10倍のCmaxとを有し、血漿中半減期が少なくとも3日である、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項84. 前記長時間作用型コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly(配列番号3)を有し、式中、X’aaおよびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項85. 前記コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa(配列番号4)を有し、式中、X’aaおよびXaaがそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、X”aaがHis、Ala、単一メチル非分岐アミノ酸、Phe、TrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項86. 前記ペプチドが、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3−X”aa4およびX”aa5が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、前記化合物がクリアランス低減部分を含む、項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項87. 前記コンプスタチン類似体が、
配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、
前記ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されており、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項88. X’aa2およびX”aa4がCysであり、X”aa1が任意選択でAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物がクリアランス低減部分を含む、項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項89. X’aa2およびX”aa4がCysであり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5のいずれか1つ以上が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物がクリアランス低減部分を含む、項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項90. 前記コンプスタチン類似体が、
配列Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2 * −Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)を有し、式中、
Xaa1がIle、Val、Leu、B 1 −Ile、B 1 −Val、B 1 −LeuまたはGly−IleもしくはB 1 −Gly−Ileを含むジペプチドであり、B 1 が第一のブロック部分を表し、
Xaa2およびXaa2 * が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で第二のブロック部分B 2 に置き換わっており、
2つのCys残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項91. Xaa1がIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり、
Xaa2およびXaa2 * が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で−NH 2 に置き換わっている、
項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項92. Xaa2が、疎水性がTrpに比べて増大したTrpの類似体である、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項93. Xaa2が、置換もしくは非置換二環式芳香環成分または2つ以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むTrpの類似体である、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項94. Xaa2 * が、インドール環上に電気陰性置換基を有し、疎水性がTrpに比べて増大していないTrpの類似体である、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項95. Xaa2 * が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体である、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項96. Xaa2 * が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体であり、Xaa2 * がTrpである、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項97. 配列番号9〜36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドを含む、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項98. 前記コンプスタチン類似体が、配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドを含む、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項99. 前記コンプスタチン類似体が、配列番号28、32または34の配列を有する環状ペプチドを含む、項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項100. 配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、X’aa2およびX”aa4がCysではなく、前記ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されている、
長時間作用型コンプスタチン類似体。
項101. X’aa1、X’aa3、X”aa2、X”aa3およびX”aa5のいずれか1つ以上が、項18〜28のいずれかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸である、項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項102. X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項103. X’aa1、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3およびX”aa5が、項18〜28のいずれかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、任意選択で、X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項104. 前記環状ペプチドが、N末端でアセチル化されている、C末端でアミド化されている、あるいはN末端でアセチル化されかつC末端でアミド化されている、項84〜103のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項105. 配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドを含む化合物を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項106. 式I〜XVIまたは式A〜Hのいずれかの化合物の少なくとも1つのNHSエステルが、コンプスタチン類似体部分の側鎖または末端のアミノ基と反応した化合物を含む、項84〜105のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項107. 式I〜XVIまたは式A〜Hのいずれかの化合物をコンプスタチン類似体部分と反応させることを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
項108. 式I〜XVIまたは式A〜Hのいずれかの化合物を、配列番号3〜36のいずれかのアミノ酸配列を含むコンプスタチン類似体部分と反応させることを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
項109. 項107〜108に記載の方法に従って調製された、あるいは前記長時間作用型コンプスタチン類似体の構造を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
項110. 標的化部分をさらに含む、項84〜106または項109のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
項111. 項54〜105のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
項112. 項54〜106または項109のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体を含む、医薬品等級の組成物。
項113. 項54〜106または項109のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬品等級の組成物。
項114. 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、前記細胞と、項54〜106または項109〜113のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物とを接触させることを含む方法。
項115. 前記細胞または前記臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、項114に記載の方法。
項116. 前記細胞が血液細胞である、あるいは前記臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺または膵臓である、項114に記載の方法。
項117. 対象に前記長時間作用型コンプスタチン類似体または前記組成物を投与することを含む、項114に記載の方法。
項118. 補体介在性の障害の治療を必要とする対象を治療する方法であって、前記対象に項54〜106または項109〜113のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物を投与することを含む方法。
項119. 補体介在性の傷害のリスクがある部位または補体介在性の傷害を来たしている部位に前記長時間作用型コンプスタチン類似体を局所的に投与する、項118に記載の方法。
項120. 前記障害が赤血球に補体介在性の傷害を生じさせるものである、項118に記載の方法。
項121. 前記障害が赤血球に補体介在性の傷害を生じさせるものであり、前記長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、項118に記載の方法。
項122. 前記対象が補体制御に欠陥を有する、項118に記載の方法。
項123. 前記対象が移植拒絶反応の治療を必要とする、項118に記載の方法。
項124. 前記対象が虚血/再灌流傷害の治療を必要とする、項118に記載の方法。
項125. 前記対象が溶血性貧血の治療を必要とする、項118に記載の方法。
項126. 前記対象が自己免疫疾患の治療を必要とする、項118に記載の方法。
項127. 前記対象が神経障害性疼痛の治療を必要とする、項118に記載の方法。
項128. 前記対象がMPGNの治療を必要とする、項118に記載の方法。
項129. 前記対象が視神経脊髄炎の治療を必要とする、項118に記載の方法。
項130. 前記対象が脊髄損傷の治療を必要とする、項118に記載の方法。
項131. 前記対象が喘息、COPDの治療を必要とする、項118に記載の方法。
項132. 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、項118に記載の方法。
項133. 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、項118に記載の方法。
項134. 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を静脈内に投与する、項118に記載の方法。
項135. 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を皮下に投与する、項118に記載の方法。
項136. 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を筋肉内に投与する、項118に記載の方法。
Claims (136)
- 細胞反応性コンプスタチン類似体を含む、生理的に許容される組成物または医薬品等級の組成物。
- 前記組成物が生理的に許容されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が医薬品等級の組成物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、ヒトへの投与が薬学的に許容されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、哺乳動物細胞と共有結合することができる細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、細胞反応性官能基を含む細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、スルフィドリル(SH)基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、アミン基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体がマレイミド基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が細胞反応性部分を含み、前記細胞反応性部分が細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、細胞反応性官能基と、コンプスタチン類似体部分と、前記細胞反応性官能基を前記細胞反応性コンプスタチン類似体の前記コンプスタチン類似体部分から分離する結合部分とを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、側鎖が式(NH)−Rの基を含むアミノ酸を含み、式中、Rが細胞反応性官能基を含む部分を表す、請求項1に記載の組成物。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly(配列番号3)を有し、式中、X’aaおよびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
請求項1に記載の組成物。 - 前記コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa(配列番号4)を有し、式中、X’aaおよびXaaがそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、X”aaがHis、Ala、単一メチル非分岐アミノ酸、Phe、TrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
請求項1に記載の組成物。 - 前記ペプチドが、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3−X”aa4およびX”aa5が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、前記化合物が細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、
配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、
前記ペプチドペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されており、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
請求項1に記載の組成物。 - X’aa2およびX”aa4がCysであり、X”aa1が任意選択でAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物が細胞反応性部分を含む、請求項16に記載の組成物。
- X’aa2およびX”aa4がCysであり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5のいずれか1つ以上が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物が細胞反応性部分を含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、
配列Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)を有し、式中、
Xaa1がIle、Val、Leu、B1−Ile、B1−Val、B1−LeuまたはGly−IleもしくはB1−Gly−Ileを含むジペプチドであり、B1が第一のブロック部分を表し、
Xaa2およびXaa2*が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で第二のブロック部分B2に置き換わっており、
2つのCys残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
請求項1に記載の組成物。 - Xaa1がIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり、
Xaa2およびXaa2*がそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で−NH2に置き換わっている、
請求項19に記載の組成物。 - Xaa2が、疎水性がTrpに比べて増大したTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2が、置換もしくは非置換二環式芳香環成分または2つ以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2*が、インドール環上に電気陰性置換基を有し、疎水性がTrpに比べて増大していないTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2*が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2*が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体であり、Xaa2*がTrpである、請求項19に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、配列番号9〜36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドと、細胞反応性部分とを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドと、細胞反応性部分とを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、配列番号28、32または34の配列を有する環状ペプチドを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記コンプスタチン類似体が、
配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、X’aa2およびX”aa4がCysではなく、前記ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されており、
前記化合物が細胞反応性部分を含む、
請求項1に記載の組成物。 - X’aa1、X’aa3、X”aa2、X”aa3およびX”aa5のいずれか1つ以上が、請求項18〜28のいずれかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸である、請求項29に記載の組成物。
- X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、請求項29に記載の組成物。
- X’aa1、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3およびX”aa5が、請求項18〜28のいずれかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、任意選択で、X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、請求項29に記載の組成物。
- 前記環状ペプチドが、N末端でアセチル化されている、C末端でアミド化されている、あるいはN末端でアセチル化されかつC末端でアミド化されている、請求項10〜32のいずれかに記載の組成物。
- コンプスタチン類似体が共有結合した単離細胞または単離臓器。
- ヒト細胞またはヒト臓器である、請求項34に記載の単離細胞または単離臓器。
- 前記単離細胞が血液細胞である、あるいは前記臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺または膵臓である、請求項34に記載の単離細胞または単離臓器。
- 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、前記細胞と細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含み、前記細胞反応性コンプスタチン類似体が前記細胞または前記臓器と共有結合する方法。
- 前記細胞または前記臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞が血液細胞である、あるいは前記臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺または膵臓である、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞または前記臓器が、対象に移植される前の単離細胞または単離臓器であり、移植前に前記細胞または前記臓器と前記細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞または前記臓器が既に対象に移植されており、移植後に前記臓器と前記細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞反応性コンプスタチン類似体を含む液体で前記臓器を灌流することを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記臓器の対象への移植時に前記細胞または前記臓器と前記細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞または前記臓器を前記対象に移植した後に前記細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含む、請求項37に記載の方法。
- 前記臓器を前記対象に移植した後に前記細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含み、前記細胞反応性コンプスタチン類似体を移植した前記臓器に局所的に投与する、請求項37に記載の方法。
- 前記細胞または前記臓器が、超急性または急性の補体介在性輸血反応または補体介在性臓器拒絶反応を発現するリスクの高い対象に既に移植されている、あるいは移植される前である、請求項37に記載の方法。
- 補体介在性の障害の治療を必要とする対象を治療する方法であって、前記対象に細胞反応性コンプスタチン類似体を投与することを含む方法。
- 補体介在性の傷害のリスクがある部位または補体介在性の傷害を来たしている部位に前記細胞反応性コンプスタチン類似体を局所的に投与する、請求項47に記載の方法。
- 前記障害が赤血球に補体介在性の傷害を生じさせるものであり、前記細胞反応性コンプスタチン類似体を血管内に投与する、請求項47に記載の方法。
- 前記対象が補体制御に欠陥を有する、請求項47に記載の方法。
- 前記対象が移植拒絶反応の治療を必要とする、請求項47に記載の方法。
- 前記対象が虚血/再灌流傷害の治療を必要とする、請求項47に記載の方法。
- 前記対象が溶血性貧血の治療を必要とする、請求項47に記載の方法。
- 分子量が少なくとも20キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分(CRM)を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 分子量が20キロダルトン(kD)〜100kDのクリアランス低減部分(CRM)を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 分子量が少なくとも30キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 分子量が少なくとも40キロダルトン(kD)のクリアランス低減部分を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分がポリエチレングリコール(PEG)を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分が直鎖状PEGを含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分が分岐状PEGを含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分が、直鎖状PEGと、前記化合物の各末端に結合したコンプスタチン類似体部分とを含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分が、3〜10本の分岐枝を有する分岐状PEGを含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分が、3〜10本の分岐枝を有する分岐状PEGを含み、前記分岐枝の少なくとも約50%が、それと結合したコンプスタチン類似体部分を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分が、3〜10本の分岐枝を有する分岐状PEGを含み、前記分岐枝の少なくとも約75%が、それと結合したコンプスタチン類似体部分を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記クリアランス低減部分がヒト血清アルブミンを含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜10個のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜100個のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも2日である、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも3日である、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも4日である、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を有するが前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約20%のモル活性を有する、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分を含み、前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約30%のモル活性を有する、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、前記コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約10%のモル活性を有する、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分を含み、同等の用量において、終末相半減期が、前記CRMを含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも5倍である、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 同等の用量において、Cmaxが、同じアミノ酸配列を含むが前記クリアランス低減部分を含まないコンプスタチン類似体の少なくとも10倍である、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも2日である、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも3日である、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿中半減期が少なくとも4日である、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を有するがクリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約20%のモル活性を有する、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分を含み、同じアミノ酸配列を含むが前記クリアランス低減部分を含まないコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約30%のモル活性を有する、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、前記コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約10%のモル活性を有する、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 同等の用量において、Cmaxが前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも10倍である、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分を含み、同等の用量において、前記クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも約30%の活性と少なくとも10倍のCmaxとを有し、血漿中半減期が少なくとも3日である、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記長時間作用型コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly(配列番号3)を有し、式中、X’aaおよびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
請求項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。 - 前記コンプスタチン類似体が、
コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa(配列番号4)を有し、式中、X’aaおよびXaaがそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、X”aaがHis、Ala、単一メチル非分岐アミノ酸、Phe、TrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
請求項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。 - 前記ペプチドが、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3−X”aa4およびX”aa5が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、前記化合物がクリアランス低減部分を含む、請求項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記コンプスタチン類似体が、
配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、
前記ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されており、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
請求項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。 - X’aa2およびX”aa4がCysであり、X”aa1が任意選択でAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物がクリアランス低減部分を含む、請求項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa2およびX”aa4がCysであり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5のいずれか1つ以上が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸であり、前記化合物がクリアランス低減部分を含む、請求項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記コンプスタチン類似体が、
配列Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)を有し、式中、
Xaa1がIle、Val、Leu、B1−Ile、B1−Val、B1−LeuまたはGly−IleもしくはB1−Gly−Ileを含むジペプチドであり、B1が第一のブロック部分を表し、
Xaa2およびXaa2*が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で第二のブロック部分B2に置き換わっており、
2つのCys残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチド
を含む化合物であり、
前記化合物がクリアランス低減部分を含む、
請求項54〜83のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。 - Xaa1がIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり、
Xaa2およびXaa2*が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnのいずれかのカルボキシ末端−OHが任意選択で−NH2に置き換わっている、
請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。 - Xaa2が、疎水性がTrpに比べて増大したTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2が、置換もしくは非置換二環式芳香環成分または2つ以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2*が、インドール環上に電気陰性置換基を有し、疎水性がTrpに比べて増大していないTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2*が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2*が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体であり、Xaa2*がTrpである、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 配列番号9〜36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドを含む、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記コンプスタチン類似体が、配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドを含む、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記コンプスタチン類似体が、配列番号28、32または34の配列を有する環状ペプチドを含む、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチド
を含む化合物であり、
X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、X’aa2およびX”aa4がCysではなく、前記ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環状化されている、
長時間作用型コンプスタチン類似体。 - X’aa1、X’aa3、X”aa2、X”aa3およびX”aa5のいずれか1つ以上が、請求項18〜28のいずれかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは単一メチル非分岐アミノ酸である、請求項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、請求項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa1、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3およびX”aa5が、請求項18〜28のいずれかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、任意選択で、X’aa2およびX”aa4の一方が、第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方が、カルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、前記結合がアミド結合である、請求項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 前記環状ペプチドが、N末端でアセチル化されている、C末端でアミド化されている、あるいはN末端でアセチル化されかつC末端でアミド化されている、請求項84〜103のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群より選択される配列を有する環状ペプチドを含む化合物を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 式I〜XVIまたは式A〜Hのいずれかの化合物の少なくとも1つのNHSエステルが、コンプスタチン類似体部分の側鎖または末端のアミノ基と反応した化合物を含む、請求項84〜105のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 式I〜XVIまたは式A〜Hのいずれかの化合物をコンプスタチン類似体部分と反応させることを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
- 式I〜XVIまたは式A〜Hのいずれかの化合物を、配列番号3〜36のいずれかのアミノ酸配列を含むコンプスタチン類似体部分と反応させることを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
- 請求項107〜108に記載の方法に従って調製された、あるいは前記長時間作用型コンプスタチン類似体の構造を含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 標的化部分をさらに含む、請求項84〜106または請求項109のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 請求項54〜105のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 請求項54〜106または請求項109のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体を含む、医薬品等級の組成物。
- 請求項54〜106または請求項109のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬品等級の組成物。
- 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、前記細胞と、請求項54〜106または請求項109〜113のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物とを接触させることを含む方法。
- 前記細胞または前記臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、請求項114に記載の方法。
- 前記細胞が血液細胞である、あるいは前記臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺または膵臓である、請求項114に記載の方法。
- 対象に前記長時間作用型コンプスタチン類似体または前記組成物を投与することを含む、請求項114に記載の方法。
- 補体介在性の障害の治療を必要とする対象を治療する方法であって、前記対象に請求項54〜106または請求項109〜113のいずれかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物を投与することを含む方法。
- 補体介在性の傷害のリスクがある部位または補体介在性の傷害を来たしている部位に前記長時間作用型コンプスタチン類似体を局所的に投与する、請求項118に記載の方法。
- 前記障害が赤血球に補体介在性の傷害を生じさせるものである、請求項118に記載の方法。
- 前記障害が赤血球に補体介在性の傷害を生じさせるものであり、前記長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が補体制御に欠陥を有する、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が移植拒絶反応の治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が虚血/再灌流傷害の治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が溶血性貧血の治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が自己免疫疾患の治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が神経障害性疼痛の治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象がMPGNの治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が視神経脊髄炎の治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が脊髄損傷の治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記対象が喘息、COPDの治療を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、請求項118に記載の方法。
- 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、請求項118に記載の方法。
- 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を静脈内に投与する、請求項118に記載の方法。
- 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を皮下に投与する、請求項118に記載の方法。
- 前記長時間作用型コンプスタチン類似体を筋肉内に投与する、請求項118に記載の方法。
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