JP2019206498A - External pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとが共存しながらも、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を有する外用医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for external use having excellent stability in which the weight loss of tocopherol acetate is suppressed while loxoprofen and / or a salt thereof and tocopherol acetate are coexistent.
トコフェロール酢酸エステルは、血行促進成分として公知の成分であり、抗炎症成分を主薬とする消炎鎮痛用の外用医薬組成物において佐薬として配合されることが知られている。例えば特許文献１には、主薬有効成分として強い抗炎症作用をもつウフェナマートに、血行促進作用を有するトコフェロール酢酸エステルをアラントインと共に配合したウフェナマート含有皮膚外用剤が、炎症治療に有効なだけでなく、患部の治癒を早める組織修復効果をも発揮し、かつ、分離、離漿、沈殿等に対する優れた製剤安定性と優れた使用性を有することが記載されている。 Tocopherol acetate is a known component as a blood circulation promoting component, and is known to be blended as an adjuvant in an anti-inflammatory analgesic external pharmaceutical composition mainly containing an anti-inflammatory component. For example, Patent Document 1 discloses that a topical ufenamate-containing skin preparation prepared by blending tocopherol acetate having a blood circulation promoting action with allantoin into ufenamate having a strong anti-inflammatory action as an active ingredient of the active ingredient is not only effective for treating inflammation but also affected areas. It is also described that it exhibits a tissue repairing effect that accelerates the healing of, and has excellent formulation stability and excellent usability against separation, syneresis, precipitation, and the like.
本発明者は、外用医薬組成物に抗炎症成分としてロキソプロフェン及び／又はその塩を含む場合に、血行促進成分としてトコフェロール酢酸エステルが共存すると、トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量する課題を見出した。当該外用医薬組成物中でトコフェロール酢酸エステルが減量すると、血行促進作用の減弱、ひいては外用医薬組成物全体として奏すべき効果の減弱を招来する。 The present inventor has found a problem that when the external pharmaceutical composition contains loxoprofen and / or a salt thereof as an anti-inflammatory component, if tocopherol acetate coexists as a blood circulation promoting component, the amount of tocopherol acetate is reduced due to its stability deterioration. It was. When the amount of tocopherol acetate in the external pharmaceutical composition is reduced, the blood circulation promoting action is reduced, and as a result, the effect to be exerted as the entire external pharmaceutical composition is reduced.
そこで本発明は、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとが共存しながらも、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を有する外用医薬組成物を提供することを目的とする。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for external use which has excellent stability in which the weight loss of tocopherol acetate is suppressed while loxoprofen and / or a salt thereof and tocopherol acetate are coexistent.
本発明者は鋭意検討の結果、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとを含む外用医薬組成物において、乳酸を共存させることによって、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を備えさせ得ることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。 As a result of intensive studies, the inventor of the present invention has an excellent stability in which the amount of tocopherol acetate is reduced by allowing lactic acid to coexist in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and / or a salt thereof and tocopherol acetate. I found out that I could make it. The present invention has been completed by further studies based on this finding.
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． （Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステル、及び（Ｃ）乳酸を含む、外用医薬組成物。
項２． 更に（Ｄ）Ｎ−メチル−２−ピロリドンを含む、項１に記載の外用医薬組成物。
項３． 更に（Ｅ）一価低級アルコールを含む、項１又は２に記載の外用医薬組成物。
項４． 前記（Ｃ）成分が、０．０１〜１０重量％含まれる、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５． 前記（Ｃ）成分が、前記（Ｂ）成分１重量部当たり０．１〜１００重量部含まれる、項１〜４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項６． 液剤である、項１〜５のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項７． 外用医薬組成物中で、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステルとともに、（Ｃ）乳酸を共存させる、外用医薬組成物においてトコフェロール酢酸エステルの安定性を向上する方法。
That is, this invention provides the invention of the aspect hung up below.
Item 1. A pharmaceutical composition for external use comprising (A) loxoprofen and / or a salt thereof, (B) tocopherol acetate, and (C) lactic acid.
Item 2. Item 4. The external pharmaceutical composition according to Item 1, further comprising (D) N-methyl-2-pyrrolidone.
Item 3. Item 3. The external pharmaceutical composition according to Item 1 or 2, further comprising (E) a monovalent lower alcohol.
Item 4. Item 4. The external composition according to any one of Items 1 to 3, wherein the component (C) is contained in an amount of 0.01 to 10% by weight.
Item 5. Item 5. The external pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the component (C) is contained in an amount of 0.1 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the component (B).
Item 6. Item 6. The external pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 5, which is a liquid agent.
Item 7. A method for improving the stability of tocopherol acetate in an external pharmaceutical composition, wherein (C) lactic acid coexists with (A) loxoprofen and / or a salt thereof and (B) tocopherol acetate in the external pharmaceutical composition.
本発明によれば、ロキソプロフェン及び／又はその塩とトコフェロール酢酸エステルとが共存しながらも、トコフェロール酢酸エステルの減量が抑制され、優れた安定性を有する外用医薬組成物が提供される。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, although the loxoprofen and / or its salt and tocopherol acetate coexist, the weight loss of tocopherol acetate is suppressed and the external pharmaceutical composition which has the outstanding stability is provided.
１．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩（以下、「（Ａ）成分」と表記することもある）、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステル（以下、「（Ｂ）成分」と表記することもある）、及び（Ｃ）乳酸（以下、「（Ｃ）成分」と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
1. External pharmaceutical composition The external pharmaceutical composition of the present invention comprises (A) loxoprofen and / or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “component (A)”), (B) tocopherol acetate (hereinafter referred to as “( And (C) lactic acid (hereinafter also referred to as “(C) component”). Hereinafter, the external pharmaceutical composition of the present invention will be described in detail.
（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）成分としてロキソプロフェン及び／又はその塩を含有する。ロキソプロフェン及び／又はその塩は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種として公知の成分である。ロキソプロフェンは、２−［パラ−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸である。ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ロキソプロフェンの塩は、水和物であってもよい。
(A) Loxoprofen and / or salt thereof The external pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen and / or a salt thereof as the component (A). Loxoprofen and / or a salt thereof is a known component as a kind of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID). Loxoprofen is 2- [para- (2-oxocyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid. The loxoprofen salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt. The loxoprofen salt may be a hydrate.
本発明の外用医薬組成物において、（Ａ）成分として、ロキソプロフェン及び／又はその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。（Ａ）成分の中でも、好ましくはロキソプロフェンの塩、より好ましくはロキソプロフェンナトリウム、さらに好ましくはロキソプロフェンナトリウム水和物が挙げられる。 In the pharmaceutical composition for external use of the present invention, as component (A), one may be selected from loxoprofen and / or a salt thereof and used alone, or two or more may be used in combination. . Among the components (A), a salt of loxoprofen is preferable, more preferably loxoprofen sodium, and still more preferably loxoprofen sodium hydrate.
本発明の外用医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％が挙げられる。 The content of the component (A) in the external pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the drug efficacy to be provided in the external pharmaceutical composition, for example, 0.1 to 10% by weight, preferably 0. 5 to 3 weight% is mentioned.
（Ｂ）トコフェロール酢酸エステル
本発明の外用医薬組成物は、（Ｂ）成分としてトコフェロール酢酸エステルを含有する。トコフェロール酢酸エステルは、血行促進成分として公知の成分であり、具体的には酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロールが挙げられる。
(B) Tocopherol acetate The external pharmaceutical composition of the present invention contains tocopherol acetate as the component (B). Tocopherol acetate is a known component as a blood circulation promoting component, and specifically includes d-α-tocopherol acetate, l-α-tocopherol acetate, and dl-α-tocopherol acetate.
本発明の外用医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜１重量％、好ましくは０．０３〜０．５重量％、更に好ましくは０．０５〜０．３重量％が挙げられる。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は、本来トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量し、血行促進作用の減弱を招来するが、本発明の外用医薬組成物ではトコフェロール酢酸エステルの安定性が向上しているため、外用医薬組成物中のトコフェロール酢酸エステルの含有量が従来と同様の量であっても、また、比較的低含有量であっても、血行促進効果の減弱を効果的に抑制することができる。 The content of the component (B) in the external pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the drug efficacy to be provided in the external pharmaceutical composition, for example, 0.01 to 1% by weight, preferably 0. 03-0.5 weight%, More preferably, 0.05-0.3 weight% is mentioned. The pharmaceutical composition for external use containing tocopherol acetate together with loxoprofen and / or a salt thereof is inherently reduced in the stability of tocopherol acetate due to deterioration of its stability, leading to a decrease in blood circulation promoting action, but in the pharmaceutical composition for external use of the present invention, Since the stability of the acetate ester is improved, the blood circulation promoting effect can be achieved regardless of whether the content of the tocopherol acetate ester in the external pharmaceutical composition is the same as before or relatively low. Can be effectively suppressed.
また、本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、（Ａ）成分１重量部当たり（Ｂ）成分の含有量が０．０１〜１重量部、好ましくは０．０３〜０．５重量部、より好ましくは０．０５〜０．３重量部が挙げられる。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は、本来トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量し、血行促進作用の減弱を招来するが、本発明の外用医薬組成物ではトコフェロール酢酸エステルの安定性が向上しているため、ロキソプロフェン及び／又はその塩に対するトコフェロール酢酸エステルの含有量が従来と同様の量であっても、また、比較的低含有量であっても、血行促進効果の減弱を効果的に抑制することができる。 In the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (A) to the component (B) is determined according to each content described above, but the content of the component (B) per 1 part by weight of the component (A) The amount is 0.01 to 1 part by weight, preferably 0.03 to 0.5 part by weight, more preferably 0.05 to 0.3 part by weight. The pharmaceutical composition for external use containing tocopherol acetate together with loxoprofen and / or a salt thereof is inherently reduced in the stability of tocopherol acetate due to deterioration of its stability, leading to a decrease in blood circulation promoting action. However, in the pharmaceutical composition for external use of the present invention, Since the stability of acetate is improved, blood circulation is promoted regardless of whether the content of tocopherol acetate relative to loxoprofen and / or its salt is the same as before or relatively low. The attenuation of the effect can be effectively suppressed.
（Ｃ）乳酸
本発明の外用医薬組成物は、（Ｃ）成分として乳酸を含有する。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は本来トコフェロール酢酸エステルがその安定性悪化により減量し、血行促進作用の減弱を招来するが、本発明の外用医薬組成物では（Ｃ）成分を共存させることによって、トコフェロール酢酸エステルの減量を抑制し、優れた安定性を備えさせることができる。
(C) Lactic acid The external pharmaceutical composition of the present invention contains lactic acid as the component (C). An external pharmaceutical composition containing tocopherol acetate together with loxoprofen and / or a salt thereof inherently reduces the amount of tocopherol acetate due to its stability deterioration, leading to a decrease in blood circulation promoting action. However, in the external pharmaceutical composition of the present invention (C ) By coexisting the component, the weight loss of tocopherol acetate can be suppressed and excellent stability can be provided.
乳酸は、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよいが、好ましくはｄｌ体が挙げられる。 Lactic acid may be any of d-form, l-form and dl-form, and preferably dl-form.
本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量については、使用する（Ｂ）成分の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜１０重量％が挙げられる。トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制する観点から、本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量としては、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％が挙げられる。 What is necessary is just to set suitably about content of (C) component in the external pharmaceutical composition of this invention according to content etc. of (B) component to be used, for example, 0.01-10 weight% is mentioned. From the viewpoint of better controlling the weight loss of tocopherol acetate, the content of the component (C) in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.05 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 1. % By weight.
また、本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制する観点から、（Ｂ）成分１重量部当たり（Ｃ）成分の含有量が０．１〜１００重量部、好ましくは０．５〜３０重量部、より好ましくは１〜１０重量部が挙げられる。 Moreover, in the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (B) and the component (C) is determined according to each content described above, but from the viewpoint of better suppressing the weight loss of tocopherol acetate, (B) Content of (C) component is 0.1-100 weight part per 1 weight part of component, Preferably it is 0.5-30 weight part, More preferably, 1-10 weight part is mentioned.
（Ｄ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン
本発明の外用医薬組成物は、更に（Ｄ）成分としてＮ−メチル−２−ピロリドンを含有することができる。（Ｄ）成分にも、ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物においてトコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する効果があるが、（Ｃ）成分に（Ｄ）成分を組み合わせることによって、トコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する効果を相乗的に向上させることができる。
(D) N-methyl-2-pyrrolidone The external pharmaceutical composition of the present invention can further contain N-methyl-2-pyrrolidone as the component (D). Component (D) also has an effect of suppressing the weight loss of tocopherol acetate in an external pharmaceutical composition containing tocopherol acetate together with loxoprofen and / or a salt thereof, but by combining component (D) with component (C) Moreover, the effect which suppresses the weight loss of tocopherol acetate can be improved synergistically.
本発明の外用医薬組成物に（Ｄ）成分を含有させる場合、その含有量については、使用する（Ｂ）成分の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜５重量％が挙げられる。トコフェロール酢酸エステルの減量をより一層良好に抑制する観点から、本発明の外用医薬組成物における（Ｄ）成分の含有量としては、好ましくは０．０５〜３重量％、更に好ましくは０．１〜２重量％が挙げられる。 When the external pharmaceutical composition of the present invention contains the component (D), the content may be appropriately set according to the content of the component (B) to be used. %. From the viewpoint of more effectively suppressing the weight loss of tocopherol acetate, the content of the component (D) in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.05 to 3% by weight, more preferably 0.1 to 0.1%. 2% by weight.
また、本発明の医薬組成物に（Ｄ）成分を含有させる場合、（Ｂ）成分と（Ｄ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、トコフェロール酢酸エステルの減量をより一層良好に抑制する観点から、（Ｂ）成分１重量部当たり（Ｄ）成分の含有量が０．１〜５０重量部、好ましくは０．５〜３０重量部、より好ましくは１〜１０重量部が挙げられる。 In addition, when the component (D) is contained in the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (B) to the component (D) is determined according to each content described above, but the amount of tocopherol acetate is reduced. From the viewpoint of even better suppression, the content of component (D) is 0.1 to 50 parts by weight, preferably 0.5 to 30 parts by weight, more preferably 1 to 10 parts by weight per part by weight of component (B). Part.
さらに、また、本発明の医薬組成物に（Ｄ）成分を含有させる場合、（Ｃ）成分と（Ｄ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、トコフェロール酢酸エステルの減量をより相乗的に抑制する観点から、（Ｃ）成分１重量部当たり（Ｄ）成分の含有量が０．０５〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、より好ましくは０．２〜５重量部が挙げられる。 Furthermore, when the component (D) is contained in the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (C) and the component (D) is determined according to each content described above, but the tocopherol acetate From the viewpoint of suppressing the weight loss more synergistically, the content of the component (D) per 1 part by weight of the component (C) is 0.05 to 20 parts by weight, preferably 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.8. 2 to 5 parts by weight may be mentioned.
（Ｅ）一価低級アルコール
本発明の外用医薬組成物は、トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制するために、（Ｅ）成分として一価低級アルコールをさらに含んでよい。
(E) Monohydric lower alcohol The external pharmaceutical composition of the present invention may further contain a monohydric lower alcohol as the component (E) in order to better suppress the weight loss of tocopherol acetate.
一価低級アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール等の炭素数１〜５の一価アルコールが挙げられる。これらの一価低級アルコールは１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの一価低級アルコールの中でも、好ましくはエタノール、イソプロパノールが挙げられ、特に好ましくはエタノールが挙げられる。 The monovalent lower alcohol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, pentanol, etc. 5 monohydric alcohols. These monovalent lower alcohols may be used alone or in combination of two or more. Among these monovalent lower alcohols, ethanol and isopropanol are preferable, and ethanol is particularly preferable.
本発明の外用医薬組成物において、一価低級アルコールを含有させる場合、その含有量については、トコフェロール酢酸エステルの減量をより良好に抑制する観点から、好ましくは４０〜９０重量％、より好ましくは６０〜９０重量％が挙げられる。 In the pharmaceutical composition for external use of the present invention, when a monohydric lower alcohol is contained, the content thereof is preferably 40 to 90% by weight, more preferably 60%, from the viewpoint of better suppressing the weight loss of tocopherol acetate. Up to 90% by weight.
水
本発明の外用医薬組成物は、更に、水を含有することができる。水としては特に制限されず、精製水、蒸留水、イオン交換水、超純水、滅菌水などが挙げられ、好ましくは精製水が挙げられる。本発明の外用医薬組成物に水を含有させる場合、その含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよいが、例えば５〜５０重量％が挙げられる。ロキソプロフェン及び／又はその塩とともにトコフェロール酢酸エステルを含む外用医薬組成物は、水を含有する場合に特にトコフェロール酢酸エステルの安定性が悪化して減量しやすいが、本発明の外用医薬組成物ではトコフェロール酢酸エステルの安定性が向上しているため、水を含有しても、血行促進効果の減弱を効果的に抑制することができる。このような本発明の効果を鑑みれば、本発明の外用医薬組成物における水の含有量として、好ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは１５〜３０重量％が挙げられる。
Pharmaceutical composition for external application of the water present invention may further contain water. It does not restrict | limit especially as water, Purified water, distilled water, ion-exchange water, ultrapure water, sterilized water, etc. are mentioned, Preferably purified water is mentioned. When water is contained in the external pharmaceutical composition of the present invention, the content may be appropriately set according to the formulation form, and for example, 5 to 50% by weight may be mentioned. The pharmaceutical composition for external use containing tocopherol acetate together with loxoprofen and / or a salt thereof, especially when it contains water, the stability of the tocopherol acetate is deteriorated and it is easy to reduce the weight. However, in the pharmaceutical composition for external use of the present invention, Since the stability of the ester is improved, attenuation of the blood circulation promoting effect can be effectively suppressed even if water is contained. In view of such effects of the present invention, the content of water in the external pharmaceutical composition of the present invention is preferably 10 to 40% by weight, more preferably 15 to 30% by weight.
その他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な他の薬理成分については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン及びその薬学的に許容される塩、ジブカイン及びその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；ニコチン酸ベンジルエステル、ノナン酸バニリルアミド、トウガラシチンキ等の血行促進剤（上記（Ｂ）成分以外）；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。
Other components The pharmaceutical composition for external use of the present invention may contain other pharmacological components as needed in addition to the components described above, as long as the effects of the present invention are not hindered. Other pharmacological components that can be blended in the external pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited. For example, anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate; And pharmaceutically acceptable salts thereof, antihistamines such as chlorpheniramine maleate; lidocaine and pharmaceutically acceptable salts thereof, dibucaine and pharmaceutically acceptable salts thereof, and local anesthetics such as ethyl aminobenzoate Nicotinic acid benzyl ester, nonanoic acid vanillylamide, chili tincture and other blood circulation promoters (other than the above component (B)); Extract, herbal medicines such as pepper extract, and the like.
更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤（上記（Ｃ）成分以外）、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。本発明の外用医薬組成物に配合可能な増粘剤については、特に制限されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸、キサンタンガム等が挙げられる。 Furthermore, the external pharmaceutical composition of the present invention may contain other additives usually used in the external pharmaceutical composition, if necessary, in addition to the components described above. Examples of such additives include pH regulators (other than the above component (C)), surfactants, emulsifiers, solubilizers, preservatives, preservatives, antioxidants, stabilizers, chelating agents, A sticky agent, a fragrance | flavor, a coloring agent, etc. are mentioned. Although it does not restrict | limit especially about the thickener which can be mix | blended with the external pharmaceutical composition of this invention, For example, a hydroxypropyl cellulose, a hydroxypropyl methylcellulose, a hydroxyethyl cellulose, a carboxy vinyl polymer, a hyaluronic acid, a xanthan gum etc. are mentioned.
製剤形態
本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤又はゲル剤が挙げられ、特に好ましくは液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
Formulation Form The formulation form of the external pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied transdermally. For example, liquids (including lotions, sprays, aerosols, and emulsions), Examples include foams, ointments, creams, gels, patches and the like. Among these, Preferably a liquid agent or a gel agent is mentioned, Especially preferably, a liquid agent is mentioned. These preparation forms can be prepared by formulating with additives according to the preparation form in accordance with known methods described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
使用態様
発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛、変形性関節症、関節炎等に対する治療目的で使用することができる。
The external use pharmaceutical composition of use aspect invention is used by administering to an area | region (skin) for which anti-inflammatory analgesia is calculated | required externally. The topical pharmaceutical composition of the present invention is an external anti-inflammatory analgesic, such as shoulder pain associated with stiff shoulders, joint pain, low back pain, muscle pain, tendonitis (hand / wrist pain), elbow pain (tennis elbow, etc.), bruise pain It can be used for the treatment of pain, fracture pain, neuralgia, osteoarthritis, arthritis and the like.
２．ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩の経皮浸透性を向上する方法
本発明は、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と（Ｂ）トコフェロール酢酸エステルとを含む外用医薬組成物の、トコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する方法を提供する。具体的には、本発明のトコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する方法は、外用医薬組成物中で、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）トコフェロール酢酸エステルととともに、（Ｃ）乳酸を共存させる。本発明のトコフェロール酢酸エステルの減量を抑制する方法において、使用される成分の種類や配合量、外用医薬組成物の製剤形態等については、前記「１．外用医薬組成物」の欄に記載の通りである。
2. The present invention relates to a method for improving transdermal permeability of loxoprofen and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention relates to an external pharmaceutical composition comprising (A) loxoprofen and / or a salt thereof and (B) tocopherol acetate. A method for suppressing weight loss of tocopherol acetate is provided. Specifically, the method for suppressing the weight loss of tocopherol acetate according to the present invention comprises (A) loxoprofen and / or a salt thereof and (B) tocopherol acetate in (C) lactic acid. Coexist. In the method for suppressing the weight loss of tocopherol acetate of the present invention, the type and amount of components used, the formulation form of the external pharmaceutical composition, etc. are as described in the column of “1. External pharmaceutical composition”. It is.
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
試験例１
［外用医薬組成物の調製］
表１に示す組成の外用医薬組成物を調製した。具体的には、以下の手順で調製した。まず、エタノールにロキソプロフェンＮａ（ロキソプロフェンナトリウム水和物）を混合し、均一になるまで撹拌した。得られた溶液に、トコフェロール酢酸エステル（酢酸ｄｌ−α−トコフェロール）、乳酸（ｄｌ−乳酸）及び／又はＮ−メチル−２−ピロリドンを混合し、均一になるまで攪拌した。最後に、合計量が１００ｇとなるように精製水を添加し、均一になるまで撹拌した。なお、表１において各成分の量を示す数値の単位は、重量％である。
Test example 1
[Preparation of pharmaceutical composition for external use]
An external pharmaceutical composition having the composition shown in Table 1 was prepared. Specifically, it was prepared by the following procedure. First, loxoprofen Na (loxoprofen sodium hydrate) was mixed with ethanol and stirred until uniform. Tocopherol acetate (dl-α-tocopherol acetate), lactic acid (dl-lactic acid) and / or N-methyl-2-pyrrolidone were mixed in the resulting solution and stirred until uniform. Finally, purified water was added so that the total amount was 100 g, and stirred until uniform. In Table 1, the unit of the numerical value indicating the amount of each component is% by weight.
［トコフェロール酢酸エステルの減量抑制の評価］
調製した外用医薬組成物を、５０℃に設定したインキュベータで１か月保存した。保存前の外用医薬組成物と保存後の外用医薬組成物とを、それぞれ下記ＨＰＬＣ条件で示す移動相で１０倍に希釈し、内標準液と１：１で混和し、下記ＨＰＬＣ条件下で、トコフェロール酢酸エステルの量を測定した。測定したトコフェロール酢酸エステルの差分から、トコフェロール酢酸エステルの減量値を求めた。減量抑制効果の程度は、得られた減量値を、乳酸もＮ−メチル−２−ピロリドンも含まない比較例１における減量値を１００％とした場合の相対値（％）として評価した。
（ＨＰＬＣ条件）
装置：紫外吸光光度計（（株）島津製作所製）
カラム：Ｗａｋｏｓｉｌ−II ５Ｃ１８ ＲＳ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）（和光純薬工業（株）製）
移動相：メタノール／リン酸（水で１０００倍希釈）＝９３／７（体積比）
流速：１．１ｍｌ／分
検出：ＵＶ２８４ｎｍ
[Evaluation of weight loss suppression of tocopherol acetate]
The prepared external pharmaceutical composition was stored for 1 month in an incubator set at 50 ° C. The external pharmaceutical composition before storage and the external pharmaceutical composition after storage are each diluted 10-fold with the mobile phase indicated by the following HPLC conditions, mixed 1: 1 with the internal standard solution, and under the following HPLC conditions: The amount of tocopherol acetate was measured. The weight loss value of tocopherol acetate was determined from the difference of the measured tocopherol acetate. The degree of weight loss suppression effect was evaluated as the relative value (%) when the weight loss value obtained in Comparative Example 1 containing neither lactic acid nor N-methyl-2-pyrrolidone was 100%.
(HPLC conditions)
Apparatus: Ultraviolet absorptiometer (manufactured by Shimadzu Corporation)
Column: Wakosil-II 5C18 RS (4.6 mm × 150 mm, 5 μm) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
Mobile phase: methanol / phosphoric acid (diluted 1000 times with water) = 93/7 (volume ratio)
Flow rate: 1.1 ml / min Detection: UV 284 nm
得られた結果を表１に示す。表１から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム及びトコフェロール酢酸エステルに加えて乳酸を含む場合（実施例１、２）には、乳酸を含まない場合（比較例１）に比べて、トコフェロール酢酸エステルの減量が飛躍的に抑制されていた。特に、ロキソプロフェンナトリウム及びトコフェロール酢酸エステルに加えて乳酸とＮ−メチル−２−ピロリドンとを含む場合（実施例２）におけるトコフェロール酢酸エステルの減量抑制効果は、ロキソプロフェンナトリウム及びトコフェロール酢酸エステルに加えて乳酸のみを含む場合（実施例１）及びＮ−メチル−２−ピロリドンのみを含む場合（参考例１）それぞれにおける減量抑制効果の相乗効果として得られた。なお、乳酸の量を０．５重量％及び１重量％に変更した外用医薬組成物についても、同様のトコフェロール酢酸エステルの減量抑制効果を確認した。 The obtained results are shown in Table 1. As is apparent from Table 1, when lactic acid was contained in addition to loxoprofen sodium and tocopherol acetate (Examples 1 and 2), the amount of tocopherol acetate was reduced as compared to the case without lactic acid (Comparative Example 1). Was drastically suppressed. In particular, in the case of containing lactic acid and N-methyl-2-pyrrolidone in addition to loxoprofen sodium and tocopherol acetate (Example 2), the tocopherol acetate reduction effect is only lactic acid in addition to loxoprofen sodium and tocopherol acetate. (Example 1) and the case of containing only N-methyl-2-pyrrolidone (Reference Example 1). In addition, the same weight loss inhibitory effect of tocopherol acetate was confirmed also about the external pharmaceutical composition which changed the quantity of lactic acid into 0.5 weight% and 1 weight%.
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