JP2019177062A - インプラント用の医療材料 - Google Patents

Abstract

【課題】抗血栓性と細胞接着性を両立することができ、高い開存率の維持が可能なインプラント用の医療材料を提供すること。【解決手段】本発明は、平均繊維径が１μｍ〜１５μｍの単繊維を含み、以下の式１の条件を満たすマルチフィラメントからなる繊維構造体と、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーと、ヘパリン又はヘパリンの誘導体と、を有し、上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、上記マルチフィラメント中の上記単繊維と共有結合し、上記ヘパリン又はヘパリンの誘導体は、上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーとイオン結合している、インプラント用の医療材料を提供する。（Ｙ／Ｘ）×１００≧５０ ・・・式１［式中、Ｘは、交差平均角度を調べた単繊維の本数を表し、Ｙは、Ｘの内で交差平均角度が２５度以下の単繊維の本数を表す。］【選択図】なし

Description

本発明は、インプラント用の医療材料に関する。

脳卒中はガン、心臓病に次いで本邦における死因の第３位である。脳卒中の患者数は現在約１７０万人といわれており、毎年２５万人以上が新たに発症していると推察されている。一旦脳卒中を罹患すると寝たきり状態となることが多く、寝たきりの原因の約３割近くが脳卒中等の脳血管疾患というデータもある。さらには、今後の高齢者の増加や糖尿病、高脂血症等の生活習慣病の増加により脳卒中の患者は増加の一途をたどっている状況であり、その対策は急務となっている。

脳卒中の一種である「心原性脳塞栓症」は、脳梗塞の中の２０〜２５％を占めており、心房細動等により心臓の拍動のリズムが乱れ、血液が鬱滞して血栓を形成し、それが脳へと飛散することで発症する。この時の血栓形成の大部分は、心臓の左心耳内と呼ばれる、左肺静脈の根元と僧帽弁の間の左心房の前外側壁に連結された小さい親指又は吹き流し様の閉鎖した空洞で発生するか又はそこを原発とする。

心房細動患者に対する経皮的左心耳閉鎖治療では、左心耳閉塞デバイスの留置後デバイスの表面が生体由来の組織又は新生内膜により被覆されるまでは、血栓形成を阻害するため、一定期間の抗凝固剤や抗血小板薬の投与が必須である。

留置後デバイスの表面上で血栓が形成する原因は、留置後デバイスが生体側に異物として認識され、その表面で血液凝固反応が進行することである。一定期間の抗凝固剤や抗血小板薬の投与以外で血栓の形成を阻害する方法としては、カチオン性ポリマーを基材に固定し、そのカチオン性ポリマーを介して抗凝固剤であるヘパリン又はヘパリン誘導体を基材の表面上に固定化する方法（特許文献１〜３）が報告されている。

血栓形成を抑制する別の方法としては、留置後デバイスの表面を早期に血管内皮細胞で被覆させる方法が知られている。これらの方法として、繊維繊度が０．５ｄｔｅｘ以下の極細繊維を用いた上で、極細繊維に抗血栓性材料を結合する人工血管や（特許文献４）、繊維の配向を揃えることで細胞の接着性及び増殖性を向上させた細胞足場材料（特許文献５）が報告されている。

ＷＯ２０１５／０８０１７７ ＷＯ２０１６／１９０４０７ ＷＯ２０１４／１６８１９８ ＷＯ２０１５／１２２４２９ ＷＯ２０１６／０６８２７９

しかしながら、特許文献１〜３はカチオン性ポリマーを介してヘパリンがイオン結合にて繊維表面に強固に固定化する方法が開示されており、繊維表面上での血栓形成は阻害できる一方で、表面に存在するヘパリンが血管内皮細胞の接着・増殖を阻害し、結果として血管内皮細胞による被覆時期が遅くなってしまう可能性がある。

また、特許文献４には、極細繊維を用いることで細胞親和性を向上させた織物が開示されているが、繊維の配向性に関する開示はなく、細胞の増殖にとって最適な足場となっていない可能性がある。

さらに、特許文献５には、マルチフィラメント中の単繊維の配向及び繊維径という物理的性質を制御することで細胞増殖に適した足場材料を提供することが開示されているが、血栓形成を防止する方法については記載がない。

このように、従来技術では、ヘパリンを用いて抗血栓性を持たせつつ、十分な細胞接着性を持たせるという、抗血栓性と細胞接着性の両立は達成されておらず、その結果、インプラント用の医療材料に求められる高い開存率を達成することはできなかった。

そこで、本発明は、抗血栓性と細胞接着性を両立することで、高い開存率を維持可能なインプラント用の医療材料を提供することを目的とする。

本発明は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、（１）〜（５）の発明を見出した。
（１） 平均繊維径が１μｍ〜１５μｍの単繊維を含み、以下の式１の条件を満たすマルチフィラメントからなる繊維構造体と、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーと、ヘパリン又はヘパリンの誘導体と、を有し、上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、上記マルチフィラメント中の上記単繊維と共有結合し、上記ヘパリン又はヘパリンの誘導体は、上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーとイオン結合している、インプラント用の医療材料。
（Ｙ／Ｘ）×１００≧５０ ・・・式１
［式中、Ｘは、交差平均角度を調べた単繊維の本数を表し、Ｙは、Ｘの内で交差平均角度が２５度以下の単繊維の本数を表す。］
（２） 上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、繰り返し単位中に下記一般式（Ｉ）で示される部分構造又は下記一般式（ＩＩ）で示される末端構造を含む、（１）記載の医療材料。

［式中、Ｘ_１は炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表す。］

［式中、Ｘ_２及びＸ_３は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表す。］
（３） 上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で示される繰り返し単位を含む、（１）記載の医療材料。

［式中、Ｘ_４は、炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは、０〜４の整数を表す。］

［式中、Ｘ_５及びＸ_６は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｙは、炭素原子を表すか又は窒素原子を表し、Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは、０〜４の整数を表す。］
（４） 上記繊維構造体は、編物又は織物である、（１）〜（３）のいずれか記載の医療材料。
（５） （１）〜（４）のいずれか記載の医療材料を備えた、心血管インプラント用の医療器材。

本発明の医療材料によれば、抗血栓性と細胞接着性を両立することができ、高い開存率の維持が可能なインプラント用の医療材料として使用でき、特に心血管インプラント用の医療器材として使用できる。

本発明のインプラント用の医療材料は、平均繊維径が１μｍ〜１５μｍの単繊維を含み、以下の式１の条件を満たすマルチフィラメントからなる繊維構造体と、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーと、ヘパリン又はヘパリンの誘導体と、を有し、上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、上記マルチフィラメント中の上記単繊維と共有結合し、上記ヘパリン又はヘパリンの誘導体は、上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーとイオン結合していることを特徴としている。
（Ｙ／Ｘ）×１００≧５０ ・・・式１
［式中、Ｘは、交差平均角度を調べた単繊維の本数を表し、Ｙは、Ｘの内で交差平均角度が２５度以下の単繊維の本数を表す。］

医療器材とは、医療機器及び医療器具を示す。ここで、医療機器及び医療器具として、具体的には、人工肺、人工心臓、人工弁、左心耳閉塞デバイス、ペースメーカー、人工血管、ステント、ステントグラフト、血管カテーテル、遊離血栓捕獲器具、血管閉塞器具、血管内視鏡、縫合糸、人工腎臓、血液回路、チューブ類、カニューレ、血液バッグ及び注射器等が挙げられるが、特に生体への埋め込み後に表面の組織による被覆又は新生内膜による被覆を促進するため、上記のインプラント用の医療材料は、人工肺、人工心臓、人工弁、左心耳閉塞デバイス、ペースメーカー、人工血管、ステント、ステントグラフト、血管カテーテル、遊離血栓捕獲器具、血管閉塞器具等のインプラント用の医療器材に好適に用いることができる。さらに、本発明のインプラント用の医療材料は、繊維を用いることで伸縮性、柔軟性及び耐圧性等の特性を有することから、左心耳閉塞デバイス等の心血管インプラント用の医療器材により好適に利用することができる。

医療材料とは、医療器材を構成する材料として用いることができる材料である。本発明のインプラント用の医療材料は、マルチフィラメントからなる繊維構造体と、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマー及びヘパリン又はヘパリンの誘導体を有している。

マルチフィラメントとは、単繊維を複数本束ねることで形成された繊維束を意味し、交差平均角度Ｓが２５度以下の単繊維とは、マルチフィラメントに含まれる各単繊維同士が交差しており、かつ、交差平均角度Ｓが２５度以下である単繊維、若しくは、マルチフィラメントを構成する各単繊維同士が交差していない（交差平均角度Ｓ＝０度）単繊維を意味している。また、繊維構造体とは、このマルチフィラメントからなる構造体を指す。

交差平均角度Ｓとは、繊維構造体中から任意に選んだマルチフィラメントを、４００倍に拡大した写真（視野範囲の面積：約０．４８ｍｍ^２）をもとに、マルチフィラメント中の単繊維が、隣接する単繊維と交差している箇所に着目し、交差する角度の大きいものから３つをピックアップし、その３つの交差角度から平均値を算出したものを意味している。なお、交差角度は、２本の単繊維が交差して形成される２つの角度のうち小さい方の角度、すなわち０度以上９０度以下の値をとる角度とする。さらに、マルチフィラメント内において交差角度が２５度以上となる箇所がまったく見当たらない場合、マルチフィラメントを構成する各単繊維同士が交差していない（交差平均角度Ｓ＝０度）ものとした。

マルチフィラメントに含まれる各単繊維同士の交差平均角度Ｓが２５度以上になると、単繊維の配向が異なることにより、細胞接着性及び細胞増殖性が低下する。単繊維の配向を揃えるためには、編物や織物を製造する際にマルチフィラメントの糸切れや毛羽等の繊維方向の乱れがないように留意し、マルチフィラメントの部分での起毛やウォータージェットパンチ等の外力付加を行う工程を避けることが好ましい。また、交差平均角度Ｓが０度であることが、単繊維の配向の点で最も好ましい。

上記の医療材料は、マルチフィラメント中の交差平均角度Ｓが２５度以下の単繊維の比率が以下の式１を満たす。Ｘ＝４０の場合、試料を交点の角度が９０度になるように４等分にし、それぞれの箇所で１０本ずつの単繊維（全体で４０本の単繊維）の交差平均角度を測定（１本あたり３箇所観察して全体で１２０箇所を測定）する。
（Ｙ／Ｘ）×１００≧５０ ・・・式１
［式中、Ｘは、交差平均角度を調べた単繊維の本数を表し、Ｙは、Ｘの内で交差平均角度が２５度以下の単繊維の本数を表す。］

上記の式１において、（Ｙ／Ｘ）×１００の値は、５０以上であると、細胞が単繊維の配向に沿って増殖できるため好ましく、１００であることが最も好ましい。

平均繊維径とは、マルチフィラメント中の単繊維の断面を走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で任意の１０箇所を観察し、その直径の平均値から算出したものである。

上記マルチフィラメント中の単繊維の平均繊維径は、細胞の接着性を向上させるため、１μｍ〜１５μｍであることが好ましく、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍであることが好ましい。

上記繊維構造体の具体的な形態としては、例えば、不織布、織物、編物又はメッシュが好ましい。上記の繊維構造体を心血管インプラント用の医療材料に用いる場合、心臓の拍動に追従するため伸縮性及び柔軟性が要求され、また血圧に耐える耐圧性が要求されることから、編物又は織物であることがより好ましい。

上記単繊維の種類は限定されないが、マルチフィラメントの表面に配置された単繊維が、ポリエステル、ポリプロピレン、ナイロン、アクリル、ポリアミド及びポリスチレンからなる群から選択されるポリマーからなる単繊維であることが好ましく、コストと細胞接着性の観点から、ポリエステルからなる単繊維であることがより好ましい。

上記単繊維は、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート又はナイロンからなる単繊維であることが好ましく、ポリエチレンテレフタレート又はポリブチレンテレフタレートからなる単繊維であることがより好ましい。

アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、繰り返し単位中に下記一般式（Ｉ）で示される部分構造又は下記一般式（ＩＩ）で示される末端構造を含むポリマーであることが好ましい。

［式中、Ｘ_１は、炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表す。］

［式中、Ｘ_２及びＸ_３は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表す。］

また、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で示される繰り返し単位を含むポリマーであることがより好ましい。

［式中、Ｘ_４は、炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

［式中、Ｘ_５及びＸ_６は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｙは、炭素原子を表すか又は窒素原子を表し、Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、上記一般式（ＩＩＩ）で示される繰り返し単位と一般式（ＩＶ）で示される繰り返し単位の交互重合体を含んでいてもよく、その場合、繰り返し単位を下記一般式（Ｖ）で記載することができる。

［式中、Ｘ_７〜Ｘ_９は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一つが水素原子を二つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、二つが水素原子を一つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｙは、炭素原子を表すか又は窒素原子を表し、Ｒ_４は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、Ｒ_５は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_６は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

さらに、上記一般式（ＩＶ）のより具体的な構造としては、下記一般式（ＶＩ）〜（ＶＩＩＩ）で示される繰り返し単位が挙げられ、上記一般式（Ｖ）のより具体的な構造としては、下記一般式（ＩＸ）〜（ＸＩ）で示される繰り返し単位が挙げられる。

［式中、Ｘ_１０及びＸ_１１は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表す。］

［式中、Ｘ_１２及びＸ_１３は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_７は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

［式中、Ｘ_１４及びＸ_１５は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_８は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_９は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

［式中、Ｘ_１６〜Ｘ_１８は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一つが水素原子を二つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、二つが水素原子を一つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_１０は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、Ｒ_１１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_１２は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

［式中、Ｘ_１９〜Ｘ_２１は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一つが水素原子を二つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、二つが水素原子を一つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_１３は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

［式中、Ｘ_２２〜Ｘ_２４は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一つが水素原子を二つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、二つが水素原子を一つが炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_１４は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは０〜４の整数を表す。］

上記のアルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、後述する窒素含有ポリマーの窒素原子に対してアルキルスルホン酸基を有する化合物を結合させたものである。アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーについては、窒素含有ポリマーの窒素原子にアルキルスルホン酸基を有する化合物を結合させ、上記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーを作成してからマルチフィラメント中の単繊維へ固定化してもよいし、窒素含有ポリマーをマルチフィラメント中の単繊維に固定化させてから窒素原子にアルキルスルホン酸基を有する化合物を結合させて、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーを作成してもよい。

ここで、窒素含有ポリマーとしては、特に限定されるものではないが、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロタミン及びグルコサミンからなる群から選択される化合物を構成モノマーとして含むポリマーが挙げられる。これらの構成モノマーは、カチオン性の窒素原子を有するため、窒素含有ポリマーはカチオン性を示し、一方、ヘパリン又はヘパリンの誘導体はアニオン性を示すため、イオン結合することが可能である。また、この窒素含有ポリマーに対しアルキルスルホン酸を結合させることで、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーを作成することができる。

アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。ポリマーが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよいが、窒素原子を含んだ繰り返し単位が連続するブロックが有った方がヘパリン又はヘパリンの誘導体と多点的にイオン結合できるため、ブロック共重合体であることがより好ましい。

単独重合体とは、１種類の構成モノマーを重合して得られる高分子化合物をいい、共重合体とは、２種類以上のモノマーを共重合して得られる高分子化合物をいう。中でもブロック共重合体とは、繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造の共重合体をいい、ブロックとは、ブロック共重合体を構成する「繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマー」のそれぞれを指す。

アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは直鎖状でもよいし、分岐状でもよいが、ヘパリン又はヘパリンの誘導体と多点的にイオン結合を形成しやすくなるため、分岐状であることがより好ましい。ここで、窒素含有ポリマーの分岐構造がアルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーの分岐構造を決定するため、窒素含有ポリマーが分岐状である場合、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーも分岐状となる。

ヘパリン又はヘパリンの誘導体とイオン相互作用に基づく吸着量が多いことから、窒素含有ポリマーとしてポリアルキレンイミンを用いることが好ましい。ポリアルキレンイミンとしては、ポリエチレンイミン、ポリプロピレンイミン及びポリブチレンイミン、さらにはアルコキシル化されたポリアルキレンイミン等が挙げられるが、カチオン性の窒素原子が最も高密度で存在するため、ポリエチレンイミンがより好ましい。

ポリエチレンイミンの具体例としては、“ＬＵＰＡＳＯＬ”（登録商標）（ＢＡＳＦ社製）や“ＥＰＯＭＩＮ”（登録商標）（株式会社日本触媒社製）等が挙げられるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体であってもよく変性体であってもよい。ここでいう変性体とは、ポリマーを構成するモノマーの繰り返し単位は同じであるが、例えば、後述する放射線の照射により、その一部がラジカル分解や再結合等を起こしているものを指す。

アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、特に限定されるものではないが、性能に影響を与えない範囲で他のモノマーを含んでいてもよく、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル、スチレン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート及びシロキサン等のモノマーを含んでいてもよい。

上記のアルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーの重量平均分子量は、６００以上であることが好ましく、１，０００以上であることがより好ましく、１０，０００以上であることがさらにより好ましい。また、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーの重量平均分子量は、２，０００，０００以下であることが好ましく、１，５００，０００以下であることがより好ましく、１，０００，０００以下であることがさらに好ましい。アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーの重量平均分子量は、例えば、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー法や、光散乱法等により測定することができる。

上記のアルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、アルキルスルホン酸基（―（ＣＨ_２）_ｎ―ＳＯ_３Ｈ；ｎはアルキルスルホン酸基の炭素数を表す）が結合している窒素含有ポリマーである。ここで、アルキルスルホン酸基の炭素数は特に限定されるものではないが、好適な疎水性と官能基の立体障害による影響を減らしてアニオン性の抗凝固活性を有する有機硫黄化合物との相互作用を高めるため、アルキルスルホン酸基の炭素数は６以下であることが好ましく、４以下であることがより好ましい。本発明に好適なアルキルスルホン酸基として、具体的には、メチルスルホン酸基（―ＣＨ_２―ＳＯ_３Ｈ）、エチルスルホン酸基（―（ＣＨ_２）_２―ＳＯ_３Ｈ）、プロピルスルホン酸基（―（ＣＨ_２）_３―ＳＯ_３Ｈ）、ブチルスルホン酸基（―（ＣＨ_２）_４―ＳＯ_３Ｈ）、ペンチルスルホン酸基（―（ＣＨ_２）_５―ＳＯ_３Ｈ）及びヘキシルスルホン酸基（―（ＣＨ_２）_６―ＳＯ_３Ｈ）等が挙げられる。

上記のアルキルスルホン酸基に含まれるスルホン酸は、スルホン酸塩を形成していてもよい。スルホン酸塩としては、特に限定されるものではないが、例えば、スルホン酸ナトリウム、スルホン酸カルシウム及びスルホン酸アミン塩等が挙げられる。

上記インプラント用の医療材料において、上記ヘパリン又はヘパリン誘導体は、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーと、ヘパリン又はヘパリン誘導体とをイオン結合させてからマルチフィラメント中の単繊維と共有結合させてもよいし、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーをマルチフィラメント中の単繊維と共有結合させてから、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーと、ヘパリン又はヘパリン誘導体とをイオン結合させてもよい。

上記ヘパリン又はヘパリン誘導体は、血液凝固反応を阻害できるものであれば特に限定されず、臨床で一般的に用いられている未分画ヘパリンや低分子量ヘパリンのほか、アンチトロンビンＩＩＩに高親和性のヘパリン等も含まれる。ヘパリンの具体例としては、“ヘパリンナトリウム”（Ｏｒｇａｎｏｎ ＡＰＩ社製）等が挙げられる。

アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーが血液等の体液中に溶出すると、アニオン性の抗凝固活性を有する有機硫黄化合物を単繊維の表面に保持できなくなるため、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは単繊維の表面と共有結合している。

共有結合とは、二つの原子が互いの電子を共有することによって生じる化学結合を指す。本発明においては、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマー及び単繊維の表面が有する原子（具体的には炭素、窒素、酸素、硫黄等）同士の共有結合であり、単結合であっても多重結合であってもよい。アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーが単繊維と共有結合していることは、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーの良溶媒で洗浄した際の洗浄液中にアルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーが溶出しないことから判定することができる。ここで、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーの良溶媒としては、単繊維を溶解せず、共有結合を化学的に切断しない溶媒を選択する。

アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーが窒素原子に結合したアルキルスルホン酸基を有することは、ヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の表面を、飛行時間型２次イオン質量分析法（以下、「ＴＯＦ−ＳＩＭＳ」）で表面分析することによって確認することができる。

具体的に、下記の前処理を施すことで、ヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の表面をＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定することができる。

［ＴＯＦ−ＳＩＭＳ前処理条件］
医療材料を十分量の０．６Ｍホウ酸緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ９．０に調製）へ浸漬する（３７℃、２４時間）。続いて、十分量のイオン交換水で５回以上洗浄し（室温、各１０分）、室温の真空乾燥器内で１２時間以上真空乾燥させる。ここで、十分量とは、医療材料の表面積に対して、１ｍＬ／ｃｍ^２以上の洗浄液を用いることをいう。

具体的に、ヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の表面を、ＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定する方法を以下に記載する。
［測定条件］
装置 ：ＴＯＦ．ＳＩＭＳ５（ＩＯＮ−ＴＯＦ社製）
１次イオン種 ：Ｂｉ_３ ^＋＋
２次イオン極性 ：正及び負
質量範囲（ｍ／ｚ） ：０〜１５００
ラスターサイズ ：３００μｍ四方
ピクセル数（１辺） ：２５６ピクセル
後段加速 ：１０ｋＶ
測定真空度（試料導入前） ：４×１０^−７Ｍｐａ
１次イオン加速電圧 ：２５ｋＶ
パルス幅 ：１０．５ｎｓ
バンチング ：あり（高質量分解能測定）
帯電中和 ：あり

ここでいうヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の最表面とは、ＴＯＦ−ＳＩＭＳの測定条件における測定表面からの深さ１〜３ｎｍまでのことを指す。

ＴＯＦ−ＳＩＭＳでは、超高真空中においたヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の最表面にパルス化された１次イオンが照射され、ヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の最表面から放出された２次イオンが一定の運動エネルギーを得て飛行時間型の質量分析計へ導かれる。２次イオンの質量に応じて質量スペクトルが得られるため、ヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の最表面に存在する有機物や無機物の同定、そのピーク強度から存在量に関する情報が得られる。

具体的に、アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーが有する窒素原子に結合したアルキルスルホン酸基の存在は、ＴＯＦ−ＳＩＭＳにより観測される負２次イオンである^{１４ｎ＋１０８}Ｃ_{（ｎ＋１）}Ｈ_{（２ｎ＋２）}ＮＳＯ_３ ⁻ピーク及び^{１４ｎ＋１２２}Ｃ_{（ｎ＋２）}Ｈ_{（２ｎ＋４）}ＮＳＯ_３ ⁻ピークの存在によって確認される。ここで、ｎはアルキルスルホン酸基の炭素数を示す。

特に限定されるものではないが、^{１４ｎ＋１０８}Ｃ_{（ｎ＋１）}Ｈ_{（２ｎ＋２）}ＮＳＯ_３ ⁻ピークは下記の一般式（ＸＩＩ）で示される構造を示唆し、^{１４ｎ＋１２２}Ｃ_{（ｎ＋２）}Ｈ_{（２ｎ＋４）}ＮＳＯ_３ ⁻ピークは下記の一般式（ＸＩＩＩ）又は一般式（ＸＩＶ）で示される構造を示唆する。これらのピークは、いずれも窒素原子に結合したアルキルスルホン酸基特有のピークである。

[式中、ｎはアルキルスルホン酸基の炭素数を表し、点線はＴＯＦ−ＳＩＭＳによる結合切断部位を表す。]

[式中、ｎはアルキルスルホン酸基の炭素数を表し、点線はＴＯＦ−ＳＩＭＳによる結合切断部位を表す。]

[式中、ｎはアルキルスルホン酸基の炭素数を表し、点線はＴＯＦ−ＳＩＭＳによる結合切断部位を表す。]

具体的に、アルキルスルホン酸基としてプロピルスルホン酸基（ｎ＝３）を用いた場合、ヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の表面をＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定すると、負２次イオンとして^１６０Ｃ_４Ｈ_８ＮＳＯ_３ ⁻ピーク及び^１６４Ｃ_５Ｈ_１０ＮＳＯ_３ ⁻ピークを検出することができる。

さらに、窒素含有ポリマーがアルキレンイミンである場合、^{１４ｎ＋１０８}Ｃ_{（ｎ＋１）}Ｈ_{（２ｎ＋２）}ＮＳＯ_３ ⁻ピーク及び^{１４ｎ＋１２２}Ｃ_{（ｎ＋２）}Ｈ_{（２ｎ＋４）}ＮＳＯ_３ ⁻ピークに加えて、^{１４ｎ＋１５１}Ｃ_{（ｎ＋３）}Ｈ_{（２ｎ＋７）}Ｎ_２ＳＯ_３ ⁻ピークを検出できる。ここで、ｎはアルキルスルホン酸基の炭素数を表し、ｍはアルキレンイミンに含まれる窒素原子間の炭素数を表す。

特に限定されるものではないが、^{１４ｎ＋１４ｍ＋１２３}Ｃ_{（ｎ＋ｍ＋１）}Ｈ_{（２ｎ＋２ｍ＋３）}Ｎ_２ＳＯ_３ ⁻ピークは下記の一般式（ＸＶ）で示される構造を示唆する。このピークは、アルキレンイミンの窒素原子に結合したアルキルスルホン酸基特有のピークである。

[式中、ｎはアルキルスルホン酸基の炭素数を表し、ｍはアルキレンイミンの窒素原子間の炭素数を表し、点線はＴＯＦ−ＳＩＭＳによる結合切断部位を表す。]

具体的に、アルキルスルホン酸基としてプロピルスルホン酸基（ｎ＝３）、アルキレンイミンとしてポリエチレンイミン（ｍ＝２）を用いた場合、ヘパリン又はヘパリン誘導体を溶出させた後の医療材料の表面をＴＯＦ−ＳＩＭＳで測定すると、負２次イオンとして^１９３Ｃ_６Ｈ_１３Ｎ_２ＳＯ_３ ⁻ピークを検出することができる。

以下、実施例及び比較例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、実施例及び比較例中の単糸繊度は、ＪＩＳ Ｌ １０１３（２０１０）８．３．１ Ａ法に従って、所定荷重０．０４５ｃＮ／ｄｔｅｘで正量繊度を測定して総繊度とし、それを単繊維数で除することで単糸繊度を算出している。

（実施例１）
総繊度が６６ｄｔｅｘ、９フィラメントの海島複合繊維であるマルチフィラメント糸を経糸及び緯糸として使用し、脱海処理後の織密度が経糸１６９本／２．５４ｃｍ、緯糸１２４本／２．５４ｃｍの平織物を作製した。

ここで、海島複合繊維は、島成分がポリエチレンテレフタレートで構成され、海成分が５−ナトリウムスルホイソフタル酸を共重合したポリエチレンテレフタレートで構成される。

次に、経糸及び緯糸の脱海処理を行うため、平織物に対し次の（ｃ−１）酸処理工程及び（ｃ−２）アルカリ処理工程を行い、繊維構造体１を得た。

（ｃ−１）酸処理工程
酸としてマレイン酸を使用した。平織物を０．２重量％のマレイン酸水溶液に浸漬し、１３０℃まで昇温した後、３０分加熱することで酸処理を行った。

（ｃ−２）アルカリ処理工程
アルカリとして水酸化ナトリウムを使用した。平織物を１重量％の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬し、８０℃まで昇温した後、９０分加熱することでアルカリ処理を行った。

得られた繊維構造体１の経糸及び緯糸のポリエチレンテレフタレート製のマイクロファイバーマルチフィラメント糸の総繊度は５２．８ｄｔｅｘ、６３０フィラメントであった。

繊維構造体１に抗血栓処理を行った。硫酸を０．６ｍｏｌ／Ｌ、過マンガン酸カリウム（和光純薬工業株式会社製）を５．０重量％含む水溶液に繊維構造体１を浸漬し、６０℃で３時間反応させて繊維構造体１の表面を加水分解及び酸化した（加水分解及び酸化する工程）。反応後に水溶液を除去し、塩酸及び蒸留水で洗浄した。

４（−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリニウムクロリドｎ水和物（以下、「ＤＭＴ−ＭＭ」）（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量％、ポリエチレンイミン（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標） Ｐ；ＢＡＳＦ社製、重量平均分子量７５０，０００）を５．０重量％含む水溶液に繊維構造体１を浸漬し、３０℃で２時間反応させて繊維構造体１にポリエチレンイミンを縮合反応により共有結合させた。反応後に水溶液を除去し、蒸留水等で洗浄した。

１，３−プロパンスルトンを１．０重量％含むメタノール溶液に繊維構造体１を浸漬し、５０℃で５時間反応させ、ポリエチレンイミンの窒素原子にプロピルスルホン酸基を導入した。ポリエチレンイミンの窒素原子にプロピルスルホン酸基を導入した後に水溶液を除去し、蒸留水等で洗浄した。

ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ ＡＰＩ社製）を０．７５重量％、塩化ナトリウムを０．１ｍｏｌ／Ｌ含む水溶液を調製し、ｐＨ４に調整した。繊維構造体１をこの水溶液に浸漬し、７０℃で６時間反応させて、アルキルスルホン酸化ポリエチレンイミンとイオン結合させた。水溶液を除去し、蒸留水で洗浄後、真空乾燥した。真空乾燥後にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを実施例１とした。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。また、交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、実施例１において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（実施例２）
製織工程において、下記の経糸（経糸Ａ及びＢ）並びに緯糸（緯糸Ｃ及びＤ）を使用した。
経糸Ａ（海島複合繊維）：ポリエチレンテレフタレート繊維、６６ｄｔｅｘ、９フィラメント（脱海処理後：５２．８ｄｔｅｘ、６３０フィラメント）
経糸Ｂ（溶解糸）：５−ナトリウムスルホイソフタル酸を共重合した易アルカリ溶解性のポリエステル繊維、８４ｄｔｅｘ、２４フィラメント
緯糸Ｃ（内層）（海島複合繊維）：ポリエチレンテレフタレート繊維、６６ｄｔｅｘ、９フィラメント（脱海処理後：５２．８ｄｔｅｘ、６３０フィラメント）
緯糸Ｄ（外層）：ポリエチレンテレフタレート繊維、５６ｄｔｅｘ、１８フィラメント

そして、製織時において、ジャガードシャトル織機を用いて、経糸Ｂの張力を０．９ｃＮ／ｄｔｅｘ、経糸Ａの張力を０．１ｃＮ／ｄｔｅｘとして、経糸Ａ（後加工後の織密度が２０１本／２．５４ｃｍ）、緯糸Ｃ（後加工後の織密度が１２１本／２．５４ｃｍ）、緯糸Ｄ（後加工後の織密度が１２１本／２．５４ｃｍ）となる、内径３ｍｍの筒状織物を製織した。なお、経糸Ａと経糸Ｂの配置は、経糸Ａ３本に対して経糸Ｂ１本の比率で配置した。また、経糸Ｂは、内層に位置する緯糸Ｃと外層に位置する緯糸Ｄの間に配置した。
次に、下記の工程により、後加工を行い、人工血管１を得た。
（ａ）湯洗工程
筒状織物を９８℃のお湯に２０分浸漬し、筒状織物を湯洗した。
（ｂ）プレ熱セット工程
外径２．８ｍｍの丸棒（材質：ステンレス鋼）を筒状織物の内腔に挿入し、両端を針金で固定した。筒状織物及び丸棒をオーブンに入れ、丸棒に取り付けた温度計が１８０℃であることを確認してから５分間加熱することで、プレ熱セットを行った。
（ｃ）脱海処理工程
経糸Ａ及び緯糸Ｃの脱海処理を行うとともに、経糸Ｂの溶解除去を行うため、（ｃ−１）酸処理工程及び（ｃ−２）アルカリ処理工程を行った。
（ｃ−１）酸処理工程
酸としてマレイン酸を使用した。筒状織物を０．２重量％のマレイン酸水溶液に浸漬し、１３０℃まで昇温した後、３０分加熱することで酸処理を行った。
（ｃ−２）アルカリ処理工程
アルカリとして水酸化ナトリウムを使用した。筒状織物を１重量％の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬し、８０℃まで昇温した後、９０分加熱することでアルカリ処理を行った。
（ｄ）熱セット（１回目）工程
外径３ｍｍの丸棒（材質：ステンレス鋼）を筒状織物の内腔に挿入し、経糸Ａ方向にシワが入らないよう最大限圧縮した状態で、両端を針金等で固定した。筒状織物及び丸棒をオーブンに入れ、丸棒に取り付けた温度計が１８０℃であることを確認してから５分間加熱することで、熱セット（１回目）を行った。
（ｅ）熱セット（２回目）工程
外径３ｍｍの丸棒（材質：ステンレス鋼）を筒状織物の内腔に挿入し、経糸Ａ方向に３０％伸長した状態で、両端を針金等で固定した。筒状織物及び丸棒をオーブンに入れ、丸棒に取り付けた温度計が１７０℃であることを確認してから５分間加熱することで、熱セット（２回目）を行った。

繊維構造体１に変えて、上記で得られた人工血管１を用いた点を除き、実施例１と同様の抗血栓処理及びエチレンオキシドガス滅菌を行い、実施例２を得た。片刃カミソリを用いて実施例２を長軸方向に切開し、内表面の繊維について走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、実施例２において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（実施例３）
実施例１において１，３−プロパンスルトンを１．０重量％含むメタノール溶液に浸漬し、５０℃で５時間反応させる処理の代わりに、１，３−プロパンスルトンを１．０重量％含むメタノール溶液に浸漬し、５０℃で５時間反応させ、更に、１，３−プロパンスルトンを１．０重量％、メタノールを５０重量％、カリウムｔ−ブトキシドを０．９重量％含む反応溶液に浸漬し、室温で１時間反応させる２重の処理を行なう点を除いて、実施例１と同様の抗血栓処理を行った。抗血栓処理後にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを実施例２とした。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、実施例３において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（実施例４）
実施例１の繊維構造体１の代わりに、ポリエステル繊維からなる単繊維から構成された、単糸繊度が約２．３３ｄｔｅｘ、総繊度８４ｄｔｅｘのマルチフィラメントを用いて作製した編物を用いた以外は、実施例１に記載の抗血栓処理と同様の抗血栓処理及びエチレンオキシドガス滅菌を行い、実施例４を得た。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、１５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、実施例４において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例１）
硫酸を０．６ｍｏｌ／Ｌ、過マンガン酸カリウム（和光純薬工業株式会社製）を５．０重量％含む水溶液に実施例１の繊維構造体１を浸漬し、６０℃で３時間反応させて繊維構造体１の表面を加水分解及び酸化した（加水分解及び酸化する工程）。反応後に水溶液を除去し、塩酸及び蒸留水で洗浄した。

続いて、ＤＭＴ−ＭＭ（和光純薬工業株式会社製）を０．５重量％、ポリエチレンイミン（ＬＵＰＡＳＯＬ（登録商標） Ｐ；ＢＡＳＦ社製、重量平均分子量７５０，０００）を５．０重量％含む水溶液に繊維構造体１を浸漬し、３０℃で２時間反応させてポリエチレンテレフタレートメッシュにポリエチレンイミンを縮合反応により共有結合させた。反応後に水溶液を除去し、蒸留水等で洗浄した。

続いて、臭化エチルを１重量％、メタノールを３０重量％含む水溶液に繊維構造体１を浸漬し、３５℃で１時間反応させた後、５０℃に加温して４時間反応させ、ポリエチレンイミンを第４級アンモニウム化した。反応後の水溶液を除去し、メタノールや蒸留水で洗浄した。

最後に、ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ ＡＰＩ社製）を０．７５重量％、塩化ナトリウムを０．１ｍｏｌ／Ｌ含む水溶液（ｐＨ＝４に調整）に浸漬し、７０℃で６時間反応させて、アルキルスルホン酸化ポリエチレンイミンとイオン結合させた。水溶液を除去し、蒸留水で洗浄後、真空乾燥した。

真空乾燥後にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例１とした。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例１において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例２）
実施例２の人工血管１に対し、比較例１と同様の抗血栓処理を行い、抗血栓処理後にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例２とした。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例２において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例３）
実施例１の繊維構造体１にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例３とした。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例３において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例４）
ポリエステル繊維からなる単繊維から構成された単糸繊度が約５．６ｄｔｅｘ、総繊度８４ｄｔｅｘのマルチフィラメントが、経糸及び緯糸として構成されている織物を作製し、繊維構造体２とした。エチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例４とした。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２３μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、繊維構造体２において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例５）
走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で実施例１の繊維構造体１中の単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。繊維構造体１の４分の３部分をアブレイシブペーパーで起毛して、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値が２５となるように、境界部分を打抜きポンチで打ち抜き、これを繊維構造体３とした。繊維構造体３にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例５とした。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例５において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値が２５となっていることが確認できた。

（比較例６）
実施例１の繊維構造体１の代わりに、比較例４の繊維構造体２を用いた以外は、実施例１に記載の抗血栓処理と同様の抗血栓処理及びエチレンオキシドガス滅菌を行い、比較例６を得た。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２３μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例６において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例７）
実施例１の繊維構造体１の代わりに、比較例５の繊維構造体３を用いた以外は、実施例１に記載の抗血栓処理と同様の抗血栓処理及びエチレンオキシドガス滅菌を行い、比較例７を得た。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例７において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値が２５となっていることが確認できた。

（比較例８）
実施例１の抗血栓性処理において、繊維構造体１をヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ ＡＰＩ社製）を０．７５重量％、塩化ナトリウムを０．１ｍｏｌ／Ｌ含む水溶液に浸漬し、７０℃で６時間反応させた後、水溶液を除去し、蒸留水で洗浄後する代わりに、繊維構造体１を０．７５重量％のヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ ＡＰＩ社製）、５ｍｇ／ｍＬのＤＭＴ−ＭＭ（和光純薬工業株式会社製）を含む水溶液に浸漬し、３０℃で２時間反応させて、ＰＢＳで洗浄後に真空乾燥させた点を除き、実施例１と同様の抗血栓処理を行った。抗血栓処理後にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例８とした。走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例８において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例９）
実施例２の抗血栓性処理において、ヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ ＡＰＩ社製）を０．７５重量％、塩化ナトリウムを０．１ｍｏｌ／Ｌ含む水溶液をｐＨ７に調整した点を除き、実施例２と同様の抗血栓処理を行った。抗血栓処理後にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例９とした。片刃カミソリを用いて比較例９を長軸方向に切開し、内表面の繊維について走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例９において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（比較例１０）
実施例２におけるポリエチレンイミンの窒素原子にプロピルスルホン酸基を導入する工程及びヘパリンナトリウムをアルキルスルホン酸化ポリエチレンイミンとイオン結合させる工程の代わりに、０．７５重量％のヘパリンナトリウム（Ｏｒｇａｎｏｎ ＡＰＩ社製）、５ｍｇ／ｍＬのＤＭＴ−ＭＭ（和光純薬工業株式会社製）を含む水溶液に繊維構造体１を浸漬し、３０℃で２時間反応させて、ＰＢＳで洗浄後に真空乾燥させた点を除き、実施例２と同様の抗血栓処理を行った。抗血栓処理後にエチレンオキシドガス滅菌を行い、これを比較例１０とした。片刃カミソリを用いて比較例１０を長軸方向に切開し、内表面の繊維について走査型電子顕微鏡（株式会社日立ハイテクノロジーズ製）で単繊維の平均繊維径を評価した結果、２．５μｍであった。交差平均角度ＳをマイクロスコープＶＨＸ‐２０００（株式会社キーエンス製）を用いて測定したところ、比較例９において、上記式１の（Ｙ／Ｘ）×１００の値は１００となった。

（評価１：細胞接着性試験１）
実施例１、３及び４並びに比較例１及び３〜８を打抜ポンチで直径１５ｍｍの円形に打ち抜いたものを３枚ずつ準備し、これをサンプルとした。細胞培養用の２４ウェルマイクロプレート（住友ベークライト株式会社製）のウェルに１枚ずつ入れ、上から肉厚１ｍｍの金属パイプ状錘を乗せた。１０容量％ウシ胎児血清（ＭＰ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＬＬＣ．製）含有ＤＭＥＭ培地（和光純薬工業株式会社）（以下、「培地」）を１ｍＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ_２の環境下で１時間静置した後、培地を除去した。１ｍＬの培地に懸濁したＮＩＨ／３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ（登録商標））を１ウェル当たり１．５×１０^５個になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ_２の環境下で９６時間培養した。その後、サンプルを新しいウェルに移し、ＰＢＳ（−）（日水製薬株式会社製）でリンスした後に、１ｍＬの培地を添加し、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（株式会社同仁化学研究所製）を７５μＬ添加して３７℃、５％ＣＯ_２の環境下で９０分間培養した。その後、４５０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ（登録商標） Ｍ３；モレキュラーデバイスジャパン株式会社製）で測定して、以下の式２に示すように、吸光度Ａｓ１を算出した。

Ａｓ１ ＝ Ａｔ１−Ａｂ１ ・・・式２
Ａｔ１ ： 測定値の吸光度
Ａｂ１ ： ブランク溶液の吸光度（培地及びＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８の溶液のみで細胞なし。）
Ａｓ１ ： 算出された吸光度

実施例１、３及び４並びに比較例１及び３〜８について、各３枚のサンプルのＡｓ１の平均値を求め、表１に示した。

（評価２：細胞接着性試験２）
実施例２並びに比較例２、９及び１０を打抜ポンチで直径４ｍｍの円形に打ち抜いたものを３枚ずつ準備し、これをサンプルとした。“３Ｍ（登録商標）両面粘着テープ１５２２”（スリーエム ヘルスケア株式会社製）を打抜ポンチで直径４ｍｍの円形に打ち抜き、細胞培養用の９６ウェルマイクロプレート（住友ベークライト株式会社製）のウェル底面に１枚ずつ接着させた。サンプルの内表面側が上になるようにウェルに入れ、サンプルとテープ接着面を接着させ、サンプルをウェルに固定した。１０容量％ウシ胎児血清（ＭＰ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＬＬＣ．製）含有ＤＭＥＭ培地（和光純薬工業株式会社）（以下、「培地」）を０．２ｍＬ添加し、３７℃、５％ＣＯ_２の環境下で１時間静置した後、培地を除去した。０．２ｍＬの培地に懸濁したＮＩＨ／３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ（登録商標））を１ウェル当たり２．５×１０^４個になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ_２の環境下で９６時間培養した。その後、サンプルを新しいウェルに移し、ＰＢＳ（−）（日水製薬株式会社製）でリンスした後に、０．２ｍＬの培地を添加し、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（株式会社同仁化学研究所製）を１５μＬ添加して３７℃、５％ＣＯ_２の環境下で９０分間培養した。その後、４５０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ（登録商標） Ｍ３；モレキュラーデバイスジャパン株式会社製）で測定して、以下の式３に示すように、吸光度Ａｓ２を算出した。

Ａｓ２ ＝ Ａｔ２−Ａｂ２ ・・・式３
Ａｔ２ ： 測定値の吸光度
Ａｂ２ ： ブランク溶液の吸光度（培地及びＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８の溶液のみで細胞なし。）
Ａｓ２ ： 算出された吸光度

実施例２並びに比較例２、９及び１０について、各３枚のサンプルのＡｓ２の平均値を求め、表１に示した。

（評価３：ヒト全血液凝固試験）
実施例１、３及び４並びに比較例１及び３〜８を表面積が１．０ｃｍ^２となるようカットし、各実施例及び比較例のヒト全血液凝固試験用のサンプルを得た。各サンプルを生理食塩水で３７℃、３０分間洗浄してから２ｍＬのマイクロチューブに入れた。ヒト新鮮血に０．４Ｕ／ｍＬとなるようにヘパリンナトリウム注（味の素製薬株式会社製）を添加した後、このヒト血液を２ｍＬ添加し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベート後に血液を採取し、サンプル添加前の血液と共に４℃、２５００×ｇで２０分間、遠心分離し、上清を採取し測定まで−３０℃で保存した。アセラクロムβ−ＴＧ（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社製）を用いて上清中のβ−ＴＧ活性を測定し、サンプル添加前のβ−ＴＧ活性に対するインキュベート後のβ−ＴＧ活性の比（以下、活性比）を算出した。実施例１、３及び４並びに比較例１及び３〜８の各サンプルにおける活性比を表１に示した。

（評価４：イヌ移植実験における開存率評価）
実施例２並びに比較例２、９及び１０の人工血管を、イヌの左右の頸動脈に移植し、移植３ヶ月後の開存率を検討した。雄のビーグル犬に移植２日前から摘出日までアスピリン及びジピリダモールを投与した。イソフルラン吸入麻酔を行った。頸部を切開して頸動脈を露出させた後、ヘパリン１００ＩＵ／ｋｇを静脈内投与により全身ヘパリン化した。血流を遮断し、人工血管を端端吻合にて頸動脈に移植した。血流を再開させ、閉創し、麻酔から覚醒させた。移植１ヶ月後までは週１回、その後は移植３ヶ月後まで月１回、エコー装置（デジタル超音波画像診断装置Ｎｏｂｌｕｓ、株式会社日立製作所）を用いて移植３ヶ月後までに閉塞した人工血管の数を確認した。その結果から、以下の式４を用いて開存率（％）を計算した。

Ｐ＝Ｎp／Ｎａ×１００ ・・・式４
Ｐ：開存率（％）
Ｎｐ：移植３ヶ月後までに閉塞した人工血管の数（本）
Ｎａ：移植した人工血管の数（本）

ここで、一般的に移植３ヶ月後までに閉塞が起こらなければ長期開存が可能と言われていることから、イヌ移植実験における開存率評価については移植期間を３ヶ月間と設定した。

一方、評価の指標としては開存率を用いた。ヒト臨床において、下肢の閉塞性動脈硬化症に対するバイパス手術では代用血管として人工血管を用いた場合の開存率は６０％であるのに対し、自家静脈を用いた場合は８０％と報告されている。心臓の冠動脈バイパス術等の心血管インプラントでは、術後の閉塞や狭窄を考慮して人工血管ではなく自家静脈が選ばれていることから、心血管インプラントにおいて、開存率の２０％程度の差は臨床においては大きな意味を持つと言える。

得られた実施例２並びに比較例２、９及び１０の人工血管の開存率（％）を表１に示した。

本発明のインプラント用の医療材料は、医療器材に好適に用いることができ、特に、左心耳閉塞デバイス等の心血管インプラント用の医療器材に用いることができる。

Claims (5)

1. 平均繊維径が１μｍ〜１５μｍの単繊維を含み、以下の式１の条件を満たすマルチフィラメントからなる繊維構造体と、
   アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーと、
   ヘパリン又はヘパリンの誘導体と、を有し、
   前記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、前記マルチフィラメント中の前記単繊維と共有結合し、
   前記ヘパリン又はヘパリンの誘導体は、前記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーとイオン結合している、インプラント用の医療材料。
   （Ｙ／Ｘ）×１００≧５０ ・・・式１
   ［式中、Ｘは、交差平均角度を調べた単繊維の本数を表し、Ｙは、Ｘの内で交差平均角度が２５度以下の単繊維の本数を表す。］
2. 前記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、繰り返し単位中に下記一般式（Ｉ）で示される部分構造又は下記一般式（ＩＩ）で示される末端構造を含む、請求項１項記載の医療材料。
   

   

   ［式中、Ｘ_１は炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表す。］
   

   

   ［式中、Ｘ_２及びＸ_３は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表す。］
3. 前記アルキルスルホン酸基を有する窒素含有ポリマーは、下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で示される繰り返し単位を含む、請求項１記載の医療材料。
   

   

   ［式中、Ｘ_４は、炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｒ_１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは、０〜４の整数を表す。］
   

   

   ［式中、Ｘ_５及びＸ_６は、共に炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表すか、又は、一方が水素原子を他方が炭素数１〜６のアルキルスルホン酸又はその塩を表し、Ｙは、炭素原子を表すか又は窒素原子を表し、Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、Ｒ_３は、−（ＣＨ_２）_ｎ−を表し、ｎは、０〜４の整数を表す。］
4. 前記繊維構造体は、編物又は織物である、請求項１〜３のいずれか一項記載の医療材料。
5. 請求項１〜４のいずれか一項記載の医療材料を備えた、心血管インプラント用の医療器材。