JP2019108402A

JP2019108402A - 蜂蜜組成物

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Publication number: JP2019108402A
Application number: JP2019075390A
Authority: JP
Inventors: ショーンリスターホルト; Lister Holt Shaun; ローレンスグレイグ; Laurence Greig
Original assignee: Honeylab Ltd
Current assignee: Honeylab Ltd
Priority date: 2013-09-02
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2019-07-04
Anticipated expiration: 2034-08-26
Also published as: NZ629152A; AU2014311964A1; PT3041488T; JP2016529291A; US10792243B2; CA2922955C; JP6838097B2; TW201513874A; EP3041488A4; EP3041488A1; US10383814B2; CA2922955A1; ES2791190T3; DK3041488T3; AU2019246804B2; WO2015030605A1; US20160193141A1; AU2019246804A1; US20200069570A1; TWI714521B

Abstract

【課題】様々な温度で安定であり、蜂蜜がその生物学的活性を保持する、蜂蜜組成物を提供する。【解決手段】本発明は、概ね蜂蜜およびグリセリンを含む組成物、このような組成物を調製する方法、ならびにざ瘡、酒さ、おむつかぶれ、または単純ヘルペスウイルス１型もしくは単純ヘルペスウイルス２型により引き起こされるものなどの皮膚疾患の治療または予防のためのそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、概ね、蜂蜜およびグリセリンを含む組成物、そのような組成物を調製する方法ならびにそれらの使用に関する。

蜂蜜は、数世紀にわたり、皮膚状態を治療するために使用されてきており、歴史的に、創傷および火傷の治療にその有効性が知られている。

最近、特にマヌカ蜂蜜は、その抗菌活性が報告されたことにより注目されている。この蜂蜜は、Leptospermum scopariumの果汁を採取する蜜蜂によって生成される。マヌカ蜂蜜の抗細菌活性は、「ユニークマヌカファクター（Unique Manuka Factor）」（ＵＭＦ）と表示され、ＵＭＦは、蜂蜜中のメチルグリオキサールの存在に由来することが報告された。

国際特許出願公開第２００７／１３７３６９号には、Leptospermum scopariumから誘導される蜂蜜を含む医薬用組成物、および微生物感染により引き起こされる眼、呼吸器、または耳の状態を治療する上でのそれらの使用が記述されている。

他方、カヌカ蜂蜜は、マヌカ蜂蜜より周知度が低い生理活性の蜂蜜である。それは、カヌカ（Kunzea ericoides）の果汁を採取する蜜蜂によって生成され、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）に対する抗微生物活性を有することが分かってきた。さらに、生のカヌカ蜂蜜は、約１０２４ｍｇ／ｋｇのメチルグリオキサールのレベルを有することが報告されており、医療用のカヌカ蜂蜜は、１１５４ｍｇ／ｋｇのメチルグリオキサールのレベルを有することが報告された（Ｓ・ホルトら、The Journal of Complementary and Alternative Medicine, (2012) 18(3), 203-204）。

皮膚治療としての蜂蜜の使用に関連した困難がある。蜂蜜それ自体は、粘着性があり、強力な臭いがある。蜂蜜の粘稠度は、温度で変動する。例えば、室温では、蜂蜜は、皮膚に塗布するのに適した粘稠度のものである可能性があるが、低温では、例えば、約４℃の通常の家庭用冷蔵温度では、蜂蜜は、硬くなる可能性があり、結晶化する可能性があり、その使用の容易さおよび使用者に対する魅力が減る。暖かい条件下では、その粘度は下がり、蜂蜜は、皮膚に塗布するのにはあまりに「流れやすく」なる。

例えば創傷の治療のために蜂蜜を処方するのにいくつかの試みが行われた。ニュージーランド国特許第５４２２５８号では、創傷を治療するためのマヌカ蜂蜜組成物が記載されている。その組成物は、創傷に塗布した後の組成物の粘度を増大するか、または少なくとも維持する粘度増加剤を含む。ニュージーランド国特許第５０１６８７号では、蜂蜜および１つ以上のゲル化剤、例えば、アルギン酸系物質を含む創傷被覆組成物が記載されている。

しかし、蜂蜜を他の添加剤と処方すると、皮膚治療剤として蜂蜜を使用することに伴ういくつかの困難に対処しうるが、蜂蜜の希釈が、その特定の生物学的活性を失わせる恐れがある（例えば、Ｓ・ホルトら、The Journal of Complementary and Alternative Medicine, (2012) 18(3), 203-204を参照）。

したがって、様々な温度で安定であり、蜂蜜がその生物学的活性を保持する、蜂蜜組成物の必要性がある。

国際特許出願公開第２００７／１３７３６９号パンフレットニュージーランド国特許第５４２２５８号公報ニュージーランド国特許第５０１６８７号公報

Ｓ・ホルトら、The Journal of Complementary and Alternative Medicine, (2012) 18(3), 203-204

本発明の目的は、これらの問題のいくつかを克服する、蜂蜜およびグリセリンを含む組成物、ならびにそのような組成物を調製する方法を提供すること、または有用な代替物を少なくとも提供することである。

第１の態様では、本発明は、約８５％ｗ／ｗの蜂蜜から約９５％ｗ／ｗの蜂蜜；および約５％ｗ／ｗのグリセリンから約１５％ｗ／ｗのグリセリンを含む蜂蜜組成物を提供する。

第２の態様では、本発明は、約８５％蜂蜜：１５％グリセリンから約９５％蜂蜜：５％グリセリン（ｗ／ｗ）の蜂蜜対グリセリンの比で、蜂蜜をグリセリンと混合するステップを含む、蜂蜜組成物を調製する方法を提供する。

好ましくは、蜂蜜は、生理活性の蜂蜜であり、より好ましくは、それは、カヌカ蜂蜜である。代わりに、蜂蜜は、生理活性の蜂蜜の混合物、例えば、マヌカ蜂蜜およびカヌカ蜂蜜の混合物でもよい。さらにより好ましくは、蜂蜜は、医療用のカヌカ蜂蜜である。

好ましくは、蜂蜜組成物は、約９０％ｗ／ｗの蜂蜜および約１０％ｗ／ｗのグリセリンを含む。

好ましくは、蜂蜜組成物は、他の成分を実質的に含まない。代わりに、蜂蜜組成物は、１つ以上の追加の成分をさらに含みうる。

別の態様では、本発明は、約８５：１５から約９５：５の蜂蜜対グリセリンの比の蜂蜜およびグリセリン、ならびに１つ以上の追加の成分を含む蜂蜜組成物を提供する。

好ましくは、蜂蜜対グリセリンの比が、約９０：１０蜂蜜対グリセリンである。１つ以上の追加の成分は、例えば、１つ以上の生理活性化合物、例えば１つ以上の薬物化合物でもよい。１つ以上の追加の成分は、例えば、皮膚障害を治療するのに有用な１つ以上の薬剤（medicament）でもよい。

蜂蜜組成物が、室温より低い温度で、例えば約４℃と約１０℃の間、例えば約４℃の温度で、８日間まで保存されるときに安定であるのがさらに好ましい。蜂蜜組成物に存在する糖は、蜂蜜組成物が室温より低い温度、例えば約４℃と約１０℃の間、例えば、約４℃の温度で、８日間まで保存されるときに結晶化しないことも、好ましい。

蜂蜜組成物が、室温より高い温度で、例えば約２０℃と約３５℃の間、例えば、約３５℃の温度で、１５日間まで保存されるときに安定であるのが、さらに好ましい。

蜂蜜組成物は、黄色ブドウ球菌ＮＺＲＭ８７（ＡＴＣＣ９１４４）に対して総活性（total activity）を示すのがさらに好ましく、少なくとも約１８％フェノール、好ましくは少なくとも約２１％フェノール、より好ましくは約２１〜２２％フェノール、最も好ましくは約２１．８％フェノールのフェノール相当％（equivalent % phenol）として表される。

第３の態様で、本発明は、蜂蜜をグリセリンと、約８５％蜂蜜：１５％グリセリンから約９５％蜂蜜：５％グリセリン（ｗ／ｗ）の蜂蜜対グリセリン比で混合するステップを含む、蜂蜜の温度安定性を改良する方法を提供する。

好ましくは、蜂蜜は、生理活性の蜂蜜であり、より好ましくは、それは、カヌカ蜂蜜である。代わりに、蜂蜜は、生理活性の蜂蜜の混合物、例えばマヌカおよびカヌカの蜂蜜混合物でもよい。さらにより好ましくは、蜂蜜は、医療用のカヌカ蜂蜜である。

好ましくは、蜂蜜対グリセリンの比は、約９０％蜂蜜：１０％グリセリン（ｗ／ｗ）である。

本発明は、本発明の第３の態様の方法により生成される安定な蜂蜜組成物も提供する。安定な蜂蜜組成物は、約４℃と約１０℃の間の温度で、例えば約４℃の温度で、８日間まで保存されるときに安定であることが、好ましい。安定な蜂蜜組成物中に存在する糖は、蜂蜜組成物が、約４℃と約１０℃の間の温度で、例えば約４℃の温度で、８日間まで保存されるときに、結晶化しないことも好ましい。安定な蜂蜜組成物が、約２０℃と約３５℃の間の温度、例えば、約３５℃の温度で、１５日間まで保存されるときに安定であることが、さらに好ましい。

蜂蜜組成物が、黄色ブドウ球菌ＮＺＲＭ８７（ＡＴＣＣ９１４４）に対する総活性を有することがさらに好ましく、少なくとも約１９％フェノール、好ましくは少なくとも約２１％フェノール、より好ましくは約２１〜２２％フェノール、最も好ましくは約２１．８％フェノールのフェノール相当％として表される。

別の態様で、本発明は、上に定義される蜂蜜組成物を含む局所製剤を提供する。

さらに別の態様で、本発明は、上に定義される蜂蜜組成物を含有するチューブを提供する。

さらに別の態様で、本発明は、上に定義される蜂蜜組成物を含有する瓶を提供する。

さらに別の態様で、本発明は、薬剤として使用するための、上に定義される蜂蜜組成物を提供する。

さらに別の態様で、本発明は、それを必要とする患者に、有効量の生理活性の蜂蜜、例えばカヌカ蜂蜜を投与することを含む、皮膚障害を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、生理活性の蜂蜜、例えばカヌカ蜂蜜は、局所に投与される。好ましくは、カヌカ蜂蜜は、医療用のカヌカ蜂蜜である。好ましくは、皮膚障害は、ざ瘡（acne）、おむつかぶれ（nappy rash）および酒さ（rosacea）からなる群から選択される。代わりに、皮膚障害は、単純ヘルペスウイルス１型または２型によって引き起こされることが好ましい。さらにより好ましくは、皮膚障害は、酒さである。代わりに、皮膚障害は、性器ヘルペスまたは口腔ヘルペスであるのが好ましい。

さらに別の態様で、本発明は、それを必要とする患者に、上述の有効量の蜂蜜組成物を投与することを含む、皮膚障害を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、蜂蜜は、局所に投与される。蜂蜜組成物は、毎日１回から５回、例えば毎日２回投与されることも好ましい。

さらに別の態様で、本発明は、皮膚障害を治療または予防するための、上に定義される蜂蜜組成物の使用を提供する。

さらに別の態様で、本発明は、皮膚障害を治療または予防するための、薬剤の製造のための、上に定義される蜂蜜組成物の使用を提供する。

さらに別の態様で、本発明は、皮膚障害を治療または予防するための、上に定義される蜂蜜組成物を提供する。

本発明のさらに別の態様で、皮膚障害を治療または予防するためのキットであって、前記キットが、蜂蜜およびグリセリンを、皮膚障害を治療または予防するための指示書と共に含むキットがある。

好ましくは、皮膚障害は、ざ瘡、おむつかぶれおよび酒さからなる群から選択される。代わりに、皮膚障害は、単純ヘルペスウイルス１型または２型により引き起こされるのが好ましい。さらにより好ましくは、皮膚障害は、酒さである。代わりに、皮膚障害は、性器ヘルペスまたは口腔ヘルペスであるのが好ましい。

上に定義される蜂蜜組成物は、「本発明の組成物」として本明細書に言及される。

本発明は、蜂蜜およびグリセリンを含む、新規の蜂蜜組成物、例えばカヌカ蜂蜜組成物を提供する。本発明の蜂蜜組成物は、室温より低いか、または高い温度で保存されるときでさえ（例えば、通常の家庭用冷蔵温度でさえ）驚くべきことに安定である。有利には、実施例２で示されるとおり、カヌカ蜂蜜を含む本発明の組成物は、黄色ブドウ球菌ＮＺＲＭ８７（ＡＴＣＣ９１４４）に対して測定され、フェノール相当％として表されるとおり、それらの活性を保持する。

本発明の組成物は、蜂蜜、例えばクンゼア・エリコイデス（Kunzea ericoides）の果汁を採取する蜜蜂によって生成される蜂蜜を、グリセリンと混合することにより十分に調製される。蜂蜜およびグリセリン成分の好ましい相対量は、成分の総量に基づいて、約８５％ｗ／ｗの蜂蜜：１５％ｗ／ｗのグリセリンから約９５％ｗ／ｗの蜂蜜：５％ｗ／ｗのグリセリン、好ましくは約９０％ｗ／ｗの蜂蜜：１０％ｗ／ｗのグリセリンの範囲にある。しかし、本発明は、成分の総量に基づいて、約８５％ｗ／ｗの蜂蜜：１５％ｗ／ｗのグリセリン、約８６％ｗ／ｗの蜂蜜：１４％ｗ／ｗのグリセリン、約８７％ｗ／ｗの蜂蜜：１３％ｗ／ｗのグリセリン、約８８％ｗ／ｗの蜂蜜：１２％ｗ／ｗのグリセリン、約８９％ｗ／ｗの蜂蜜：１１％ｗ／ｗのグリセリン、約９１％ｗ／ｗの蜂蜜：９％ｗ／ｗのグリセリン、約９２％ｗ／ｗの蜂蜜：８％ｗ／ｗのグリセリン、約９３％ｗ／ｗの蜂蜜：７％ｗ／ｗのグリセリン、約９４％ｗ／ｗの蜂蜜：６％ｗ／ｗのグリセリンまたは約９５％ｗ／ｗの蜂蜜：５％ｗ／ｗのグリセリンを含む組成物も含む。組成物は、他の成分を実質的に含まないことが好ましい。

任意の蜂蜜が、本発明の組成物で使用されうるが、生理活性の蜂蜜、例えばマヌカ蜂蜜またはカヌカ蜂蜜が、組成物で使用するのに特に適している。蜂蜜は、グリセリンと混合することによって希釈されるが、本発明の組成物は、蜂蜜の生物学的活性が保持される利点を提供する。本発明のいくつかの好ましい実施態様で、本発明の組成物の生物学的活性（例えば、９０％ｗ／ｗの医療用のカヌカ蜂蜜：１０％ｗ／ｗのグリセリンを含む組成物）は、１００％医療用のカヌカ蜂蜜の生物学的活性の少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、さらにより好ましくは、少なくとも約８５％、例えば約８６〜８７％を有する。

当業者は、生の蜂蜜を精製する、例えば蜂蜜が、局所製剤中に使用され、その結果、使用者に望ましくない炎症反応を引き起こす可能性がある不純物を含まないことがしばしば好ましいことを認識する。したがって、蜂蜜、例えばカヌカ蜂蜜は、グリセリンと混合する前に、ろ過、例えば５０ミクロンのフィルターを通す、および低温殺菌またはガンマ線照射のいずれかにより精製して、本発明の組成物を形成することが好ましい。調製例１には、生のカヌカ蜂蜜が収集および精製されうる方法が記述されている。

当業者は、本発明の組成物で使用されるグリセリンが、任意の適切なグリセリン、例えば食品用グリセリン（例えば、約９９．７＋％純度の食品用グリセリン）でもよいことも理解されよう。

本発明の蜂蜜組成物は、室温より低い温度、例えば約４℃と約１０℃の間、例えば約５℃と約９℃の間、例えば約６℃と約８℃の間で、８日間まで、例えば７日間まで、６日間まで、５日間まで、または４日間まで保存されるときに安定である。例えば、本発明の蜂蜜組成物は、約４℃の温度で、８日間まで、例えば７日間まで、６日間まで、５日間まで、または４日間まで保存できる。蜂蜜組成物中に存在する糖は、蜂蜜組成物が、室温より低い温度、例えば、約４℃と約１０℃の間、例えば、約４℃の温度で、８日間まで、例えば７日間まで、６日間まで、５日間まで、または４日間まで保存されるときに結晶化しないことも好ましい。

蜂蜜組成物は、室温より高い温度、例えば約２０℃と約３５℃の間、例えば約２１℃と約３４℃の間、例えば、約２２℃と約３３℃の間、例えば、約２３℃と約３２℃の間、例えば約２４℃と約３１℃の間、例えば約２５℃と約３０℃の間、例えば約２６℃と約２９℃の間、例えば約２７℃と約２８℃の間で、例えば１３日間まで、１０日間まで、８日間までまたは５日間まで保存されるときに安定であることがさらに好ましい。例えば、本発明の蜂蜜組成物は、約３５℃の温度で、１５日間まで、例えば１３日間まで、１０日間まで、８日間まで、または５日間まで保存しうる。

本発明の蜂蜜組成物は、皮膚状態、例えばざ瘡、おむつかぶれ、酒さ、および単純ヘルペスウイルス１型または単純ヘルペスウイルス２型（例えば、性器または口腔ヘルペス）により引き起こされるものの治療のために有用である。例えば、実施例３には、酒さの治療のための本発明の組成物（９０％ｗ／ｗの医療用のカヌカ蜂蜜および１０％ｗ／ｗのグリセリンを含む）の臨床試験が記述されている。治験の１次評価基準は、ベースラインと比較して治験の８週目に、治験担当医評価（investigator-rated）による７ポイント酒さ重症度スコア（ＲＳＳ：Rosacea Severity Score）における≧２の改善を示す被験者の割合である。結果は、対照群の患者の１７．４％が、ベースラインから８週目で、ＲＳＳにおいて２ポイント以上の変化を有することを示す。対照的に、本発明の組成物を受けている群にいる患者の３４．３％が、ベースラインから８週目で、ＲＳＳにおいて２ポイント以上を有する（本発明の組成物対対照の相対的リスク：２．０３（９５％ＣＩ１．１１から３．７２）、Ｐ＝０．０２０。）。したがって、本発明の組成物は、ＲＳＳ対対照における臨床的におよび統計学上有意な改善を提供する。

当業者は、本発明の蜂蜜組成物が、１つ以上の追加の成分、例えば１つ以上の生理活性成分、例えば皮膚障害の治療に有用である薬物化合物または成分も含みうることを理解されよう。このような組成物は、蜂蜜およびグリセリンを、約８５：１５から約９５：５の蜂蜜対グリセリンの比で、好ましくは約９０：１０の蜂蜜対グリセリンの比で含む。言い換えると、本発明の蜂蜜組成物は、１つ以上の追加の成分が組み合わせられる基剤でもよい。そのような組成物で、蜂蜜対グリセリンの比が、約８５：１５から約９５：５の蜂蜜対グリセリンであることは、当業者に明らかである。例えば、９０：１０の蜂蜜対グリセリンの比で蜂蜜およびグリセリンを含む本発明の組成物は、１つ以上の薬物化合物をさらに含みうる。

当業者は、本発明の蜂蜜組成物を、多数の方法で患者に投与することができることも認識するであろう。例えば、組成物は、局所で、例えば皮膚状態、例えばざ瘡、おむつかぶれ、酒さおよび単純ヘルペスウイルス１型または単純ヘルペスウイルス２型（例えば、性器または口腔ヘルペス）によって引き起こされるものの治療のために投与されうる。代わりに、組成物は、経口で投与されうる。

典型的には、皮膚障害、例えば、ざ瘡、酒さ、おむつかぶれ、または単純ヘルペスウイルス１型または単純ヘルペスウイルス２型（例えば、性器または口腔ヘルペス）によって引き起こされるものの局所治療のために、本発明の組成物を、皮膚に直接、治療される面積を被覆するのに十分な量で塗布する。本発明の組成物を、この方法で、１日当たり１０回まで塗布できるが、より好ましくは、１日当たり約１回から５回、最も好ましくは、１日当たり２回塗布しうる。

酒さの局所治療について、本発明の組成物を、１日５回まで、好ましくは１日２回患部に塗布する。典型的には、組成物を、１回塗布当たり３０〜６０分間塗布する。

代わりに、カヌカ蜂蜜は、皮膚状態の治療のために有用であり、患者に、局所で、例えば皮膚状態、例えばざ瘡、おむつかぶれ、酒さ、または単純ヘルペスウイルス１型または単純ヘルペスウイルス２型により引き起こされるものの治療のために、投与されうる。典型的には、皮膚障害、例えばざ瘡、酒さ、おむつかぶれ、または単純ヘルペスウイルス１型または単純ヘルペスウイルス２型（例えば、性器または口腔ヘルペス）により引き起こされるものの局所治療のために、カヌカ蜂蜜を、治療する患部を被覆するのに十分な量で、皮膚に直接塗布する。カヌカ蜂蜜を、この方法で１日当たり１０回まで塗布できるが、より好ましくは１日当たり約１回から５回まで、最も好ましくは１日当たり２回塗布される。酒さの局所治療のために、カヌカ蜂蜜を、１日５回まで、好ましくは１日２回患部に塗布する。典型的には、カヌカ蜂蜜を、１回塗布当たり３０〜６０分間塗布する。

本発明の組成物を、消費者による使用のために、任意の適切な入れ物、例えばチューブ、瓶または他の容器に都合よく包装されうる。それらの安定性のため、組成物は、前記入れ物にある範囲の温度で保存するのに適している。

本発明は、皮膚障害を治療するためのデバイスおよびキットにも関する。適切なキットは、別個、連続または同時使用のための、少なくとも１つの皮膚障害の少なくとも１つの治療のために十分な蜂蜜およびグリセリンを、治療／予防を行うための指示書と一緒に含む。好ましくは、皮膚障害は、ざ瘡、おむつかぶれ、酒さ、および単純ヘルペスウイルス１型または単純ヘルペスウイルス２型（例えば、性器または口腔ヘルペス）により引き起こされるものからなる群から選択される。

キットを使用するため、および皮膚障害を治療／予防するための指示書は、ラベリングの形態でもよく、それは、その製造、輸送、販売または使用の間、いつでもキットに付着しているまたはそうではなく付随している任意の書面または記録材料を指す。例えば、用語「表示」は、広告用折り込み印刷物および小冊子、包装材料、指図、音声またはビデオカセット、コンピュータディスク、ならびにキットに直接刷り込まれた文面を包含する。

［定義］
用語「カヌカ蜂蜜」は、Kunzea ericoidesの果汁を採取する蜜蜂により生成される蜂蜜に該当する。

用語「医療用のカヌカ蜂蜜」は、Kunzea ericoidesの果汁を採取する蜜蜂によって生成される蜂蜜に該当し、その蜂蜜は精製されている。精製は、ろ過、例えば５０ミクロンフィルターを通す、および低温殺菌またはガンマ線照射のいずれかによって行われうる。

用語「患者」としては、ヒトおよび非ヒト動物が挙げられる。非ヒト動物としては、これらに限定されないが、鳥類および哺乳類が挙げられる。

用語「治療」等は、疾患、障害もしくは状態を予防する、治癒する、発生を遅延する、もしくは緩和することに該当し、および／またはそのような疾患、障害もしくは状態の少なくとも１つの徴候を減らす、例えば疼痛および／または痒みおよび／または炎症および／または腫れおよび／または赤みおよび／または丘疹および／または膿疱および／または扁平度（flakiness）を減少させる。

本明細書内での先行技術の刊行物に関するいずれの言及または考察も、このような参考文献が、任意の国家または管轄区域において、当業界の一般常識の一部を形成するとの容認をするものでは全くない。

本明細書および特許請求の範囲を通して、語句「含む（comprise）」、「含むこと（comprising）」等は、排他的または徹底的な意味でなく、包括的な意味で解釈されることが意図される、すなわち、「それに限定されないが、含む」と言える。

本発明は、以下の実施例に関してさらに記述される。特許請求される本発明は、これらの実施例によりあらゆる方法で限定されることを意図しないことが認められる。

［調製例１：医療用の蜂蜜］
カヌカ蜂蜜は、カヌカ（Kunzea ericoides）が起源であり、以下のとおり医療用に加工される。

（採取プロトコール）
・蜜蜂の巣箱は、任意の集約的園芸場から最小１０ｋｍに配置される。
・蜜蜂の巣箱は、ＧＰＳ位置登録をした。
・全ての蜂蜜バッチは、部位起点まで追跡されうる。
・全ての蜜蜂の巣箱は、認定養蜂家により調査される。

（抽出プロトコール）
・全ての蜜蜂は、抽出の前に除去される。
・その枠の頂部および底部バーを、こすり落とし、除去する。
・その枠の蜜蝋キャップに穴をあけて、蜜蝋混入を除く。
・全ての枠を検査して、花粉細胞がないことを確かめる。
・全ての枠を検査して、ハチの卵細胞がないことを確かめる。
・櫛を刺して、蜂蜜を圧力下で抽出させる。
・蜂蜜を、５０ミクロンまで精密ろ過する。
・温度は、生成サイクルの間中３０℃未満に維持される。
・採取および抽出プロセスのニュージーランド食品安全当局リスク評価（New Zealand Food Safety Authority Risk assessment）に準拠する。

（アッセイプロトコール／蜂蜜含有量）
・モノフローラル純度＞５５％（カヌカ花粉数は、複合型顕微分析下で５５％を超える）。
・異物＜５０ミクロン。
・結晶化＜５０ミクロン。
・微生物＜１０コロニー形成単位／ｇ。
・ヒドロキシメチルフルフラル＜１０ｍｇ／ｋｇ。
・パラジクロロベンゼン：ゼロ許容誤差。
・抗生物質混入：ゼロ許容誤差。
・水含有率＜１７％。
・ｐＨ＜３．９。

（滅菌）
・全ての蜂蜜は、高温殺菌法を使用して養蜂場で滅菌される。

＜実施例１：蜂蜜／グリセリン組成物の温度安定性＞
２つの蜂蜜組成物を試験する。
製剤１：１００％医療用のカヌカ蜂蜜
製剤２（医療用のカヌカ蜂蜜をグリセリンと混合することにより調製した）：９０％ｗ／ｗの医療用のカヌカ蜂蜜：１０％ｗ／ｗのグリセリン

製剤１および製剤２の試料を、４℃で８日間まで、２０℃で６か月までの間、および３５℃で１５日間まで保存し、その後それらの粘稠度を評価する。結果は、表１に示される。製剤１の粘度は、３５℃での保存により低下し（２０℃での製剤の粘度と比べて）、４℃での保存により増大する（２０℃での製剤の粘度と比べて）。製剤２の粘度は、全ての温度（４℃、２０℃、３５℃）での保存と実質的に同等である。

＜実施例２：蜂蜜／グリセリン組成物の活性＞
４つの蜂蜜組成物を試験する。
製剤１：１００％医療用のカヌカ蜂蜜
製剤２（カヌカ蜂蜜をグリセリンと混合することにより調製される）：９０％ｗ／ｗの医療用のカヌカ蜂蜜：１０％ｗ／ｗのグリセリン
製剤３（カヌカ蜂蜜をＢｉｏ−Ｃｅｒｔゲルと混合することにより調製される（デヒドロキサンタンガム粉末））：４０％ｗ／ｗのＢｉｏ−Ｃｅｒｔゲル（デヒドロキサンタンガム粉末）：６０％ｗ／ｗの医療用のカヌカ蜂蜜
製剤４（カヌカ蜂蜜をグリセリンと混合することにより調製される）：４０％ｗ／ｗのグリセリン：６０％ｗ／ｗの医療用のカヌカ蜂蜜。

蜂蜜の総活性、すなわち通常の蜂蜜で見られる過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）の組合せについて各製剤を試験する。これは、ワイカト大学の蜂蜜アッセイ方法（Ｋ．Ｌ．アレン、Ｐ．Ｃ．モラン、およびＧ．Ｍ．レイド、A survey of the antibacterial activity of some New Zealand honeys. Journal of pharmacy and pharmacology 43.12 (1991): 817-822）を使用して、総活性（フェノールの％）について試験するＨｉｌｌｓＬａｂｓおよび／またはＮＺＬａｂｓの試験方法の適用によって行われる。総活性は、黄色ブドウ球菌ＮＺＲＭ８７（ＡＴＣＣ９１４４）を使用して測定され、フェノール相当％として表される。

結果は、表２に示される。

＜実施例３：酒さについての臨床試験＞
［試験デザイン］
測定者盲検化を伴う並行群無作為化比較試験（Parallel group randomised controlled trial）

（無作為化および盲検化）
試験施設での被験者および数名のスタッフは、治療割り付けに対して盲検化されていない。各施設での別個の治験担当医は、その試験を通して治療割り付けに対して盲検化されたままであり、ＲＳＳ評価を行う。

コンピュータ生成シーケンスを使用して、治療割り付けを無作為化する。以下のレジメンのうちの１つに１：１比で、被験者を無作為化する。
１．外用のカヌカ蜂蜜および食品用グリセリンの組合せを含む組成物の塗布、毎日２回。
２．対照クリーム（液体パラフィンおよび白色軟質パラフィン外用の皮膚軟化薬、Ｕｌｔｒａｂａｓｅ（登録商標））の塗布、毎日２回。

（治験薬）
治験薬は、１００ｍｌの普通チューブに包装した、外用医療用のカヌカ蜂蜜および食品用グリセリン（９０％ｗ／ｗの蜂蜜：１０％ｗ／ｗのグリセリン；本発明の組成物）である。被験者に、十分量の治験薬が提供され、８週間、１回塗布当たり３０〜６０分間、毎日２回、その患部に適切な量塗布する。その後、治療を、所望の場合、温水で除去してよい。被験者は、彼らの通常の薬物の使用を継続してよく、除外条件にかける。１００ｍｌの普通チューブは、医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準指針（Good Manufacturing Practice guidelines）に準じて、治験用に限ると表示される。

（対照クリーム）
対照クリームは、液体パラフィンおよび白色軟質パラフィン外用の皮膚軟化薬（Ｕｌｔｒａｂａｓｅ（登録商標））である。被験者は、８週間、１回塗布当たり３０〜６０分間、毎日２回、外用の対照クリームを患部に塗布する。対照クリームは、医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準指針に準じて、治験用に限ると表示される。

被験者の日誌を使用して、来診１から来診２までの各被験者個人の介入の使用を捕捉する。４つの治験施設がある。

（試験被験者）
顔面に酒さの医師の診断を受けた１６歳以上の１３６名の患者である。被験者は、最初の発表の時点で、または彼らのプライマリケア開業医の承諾で、業務データベースから、または公募により特定しうる。

（算入基準）
・登録の時点で１６歳以上。
・≧２のベースラインの顔面酒さ重症度スコア（ＲＳＳ）。

（除外基準）
・治療医師が判断して、局所用または全身用コルチコステロイドの必要性がある場合。
・治療医師が判断して、抗生物質療法の必要性がある場合。
・蜂蜜または対照クリームに対するアレルギーが知られているか、または疑われる場合。
・治験担当医の裁量で、安全性リスクを招くか、または試験もしくは試験結果の妥当性に影響しうると思われる他の任意の条件。

［治験手順および治療］
（採用および同意）
可能性のある適格患者は、彼らのプライマリケア開業医に発表の時点で、または業務データベースを介して、または公募により特定される。軽度から中程度の酒さを表す患者および潜在的に算入基準および除外基準を満たす患者は、その治験で役割を果たす機会を提供される。

（介入の期間）
被験者は、８週間、毎日２回、それらの無作為化された介入を適用する。彼らは、合計３回の来診に参加する；ベースライン、来診２および来診３。

（治験来診）
同意、スクリーニング、ベースライン測定および無作為化は、来診１（０週）で達成される。応答を、来診２（２週）および来診３（８週）で評価する。

（来診１（ベースラインの来診））
採用および同意手順書を完成する。治療割り付けに対して盲検化された２次治験担当医は、ベースラインのＲＳＳを行う。被験者は、全体の酒さ重症度についてのＤＬＱＩおよびＶＡＳを完成する。被験者は、本試験に無作為化され、割り付けされた治療を適用するための手順が、被験者に説明される。「被験者の日誌」が、被験者に提供され、その日誌を完成する方法について指示される。被験者は、その治療の使用について毎日情報を記入し、ベースラインの来診から２週目の来診まで、ＶＡＳにより酒さ重症度の主観的評価を完成する。

（来診２）
被験者の日誌を、来診２（２週）で回収し、完全であることを照査する。被験者に、なんらかの有害事象を経験したかどうかを質問し、それを記録し、「安全性モニタリング」セクションにより報告する。被験者は、酒さ重症度ＶＡＳおよびＤＬＱＩを完成する。会話式フィードバックも記録する。被験者は、被験者評価による改善ＶＡＳを完成する。治療割り付けに対しては盲検化された２次治験担当医は、ＲＳＳを完了する（これは、当初の評価を行ったのと同じ治験担当医である）。

（来診３（最終来診））
被験者は、被験者が、なんらかの有害事象を経験したかどうかを質問され、それを記録し、「安全性モニタリング」セクションにより報告する。被験者は、酒さ重症度ＶＡＳおよびＤＬＱＩを完成する。会話式フィードバックも記録する。被験者は、被験者評価による改善ＶＡＳを完成する。治療割り付けに対しては盲検化された２次治験担当医は、ＲＳＳ１を行う（これは、当初の評価を行ったのと同じ治験担当医である）。

（治験来診期間（Study Visit Windows））
各来診は、日程の日のできるだけ近くで行われる。これが可能でない場合、来診２は、１４±３日目に行われうる。来診３は、５６±７日目に行われうる。

（治験後取扱い）
被験者は、被験者のプライマリケア開業医の下に通常のケアに戻る。

［結果測定］
（１次）
・ベースラインに比較して８週目での治験担当医評価による７ポイント酒さ重症度スコア（ＲＳＳ）で≧２の改善を示す被験者の割合。

（２次）
・ベースラインと比較して２週目および８週目で皮膚疾患のＱＯＬ指数（ＤＬＱＩ：Dermatology Life Quality Index）を使用して、被験者評価による酒さ関連の生活の質の変化。
・２週目および８週目で視覚的アナログスコア（Visual Analogue Score）（ＶＡＳ）を使用して、被験者評価による全体的な酒さ改善。
・ベースラインと比較して２週目で視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）を使用して、被験者評価による全体的な酒さ重症度の変化。
・ベースラインと比較して２週目および８週目で治験担当医評価による７ポイントＲＳＳの変化。
・毎日の自己報告された使用（１日当たりの塗布）。
・毎週の自己報告された全体的な酒さ重症度（ＶＡＳスケール）。
・酒さの悪化による中止。

［安全性モニタリング］
（有害事象）
有害事象は、その薬物に関連すると考えられようとなかろうと、治験での参加および治験薬物（study medication）の投与に一時的に関与した被験者における任意の有害な医療上の出来事である。したがって、有害事象は、治験用治療剤の使用に一時的に付随する、不都合で意図せざる任意の徴候、症状または疾患の場合がある。

有害事象データを収集し、治験の終わりに、効能データで分析した。重篤な有害事象は、倫理委員会に標準指針により通知される。ＡＥおよびＳＡＥは、解決まで、または恒久的に判断されるまで追跡される。

（重篤な有害事象（ＳＡＥ））
この治験の目的のために、以下の事象が、ＳＡＥであると考えられる。
・死亡。
・生命を脅かす事象。
・恒久的障害または機能不能の事象。
・入院または入院の長期化。ＳＡＥ報告の目的のための入院は、入院の手続きとして定義され、救急科への紹介、続く手続きなしの退院または選択的理由のための手続きを含まない。
・治験担当医により重篤であると考えられるあらゆる事象。

倫理委員会に対するＳＡＥの報告は、治験の倫理認証の条件に従って行われる。

妊娠それ自体は、ＳＡＥと考慮されない。あらゆる先天異常または先天的欠損は、ＳＡＥと考慮される。

［全般的な健康管理］
参加者は、治験の間、通常の全般的な開業医ケアを受ける。

［検出力および統計学的方法］
（試料サイズおよび治験検出力）
１３６名の参加者は、１０％脱落割合を考慮する。１２４名の参加者の分析は、群の間の反応率における２５％差を検出する５％有意で、少なくとも８０％検出力（power）を供する。

［参照文献］
１エレウスキー，ボニ・Ｅ．、アラン・Ｂ．フライシャーＪｒおよびデイビッド・Ｍ．パリサー、"A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial" Archives of dermatology 139.11 (2003): 1444。
２フィンレイ，Ａ．Ｙ．およびカーン，Ｇ．Ｋ．、"Dermatology Life Quality Index (DLQI) - a simple practical measure for routine clinical use" Clin Exp Dermatol. 1994; 19: 210-216。

それの既知等価を有する整数に前述の参照がなされる場合、それらの等価物は、あたかも個々に規定されるかのように本願に援用する。

本発明は、特定の好ましい実施形態に関して説明してきたが、請求される本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきでないと理解されたい。

本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに、本明細書に記載の本発明にさらなる改変をなしうることが認識される。

本発明は、蜂蜜およびグリセリンを含む組成物、そのような組成物を調製する方法、ならびに皮膚疾患、例えばざ瘡、酒さまたはおむつかぶれの治療または予防のためのそれらの使用に関する。

Claims

約８５％ｗ／ｗの蜂蜜から約９５％ｗ／ｗの蜂蜜、および
約５％ｗ／ｗのグリセリンから約１５％ｗ／ｗのグリセリン
を含むことを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１に記載の蜂蜜組成物であって、前記蜂蜜が、生理活性の蜂蜜であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１または請求項２に記載の蜂蜜組成物であって、前記蜂蜜が、カヌカ蜂蜜であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１または請求項２に記載の蜂蜜組成物であって、前記蜂蜜が、生理活性の蜂蜜の混合物であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１または請求項２に記載の蜂蜜組成物であって、前記蜂蜜が、医療用のカヌカ蜂蜜であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の蜂蜜組成物であって、約９０％ｗ／ｗの前記蜂蜜および約１０％ｗ／ｗの前記グリセリンを含むことを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の蜂蜜組成物であって、室温より低い温度で保存されるときに安定であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の蜂蜜組成物であって、室温より高い温度で保存されるときに安定であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の蜂蜜組成物であって、黄色ブドウ球菌ＮＺＲＭ８７、ＡＴＣＣ９１４４に対して測定され、少なくとも約１８％フェノールのフェノール相当％として表される総活性を有することを特徴とする蜂蜜組成物。
蜂蜜組成物を調製する方法であって、蜂蜜とグリセリンとを、約８５％ｗ／ｗの蜂蜜：１５％ｗ／ｗのグリセリンから約９５％ｗ／ｗの蜂蜜：５％ｗ／ｗのグリセリンの蜂蜜対グリセリンの比で、混合するステップを含むことを特徴とする方法。
請求項１０に記載の方法であって、前記蜂蜜が、生理活性の蜂蜜であることを特徴とする方法。
請求項１０または請求項１１に記載の方法であって、前記蜂蜜が、カヌカ蜂蜜であることを特徴とする方法。
請求項１０または請求項１１に記載の方法であって、前記蜂蜜が、生理活性の蜂蜜の混合物であることを特徴とする方法。
請求項１０または請求項１１に記載の方法であって、前記蜂蜜が、医療用のカヌカ蜂蜜であることを特徴とする方法。
請求項１０から請求項１４のいずれか１項に記載の方法であって、前記蜂蜜対前記グリセリンの比が、約９０％ｗ／ｗの蜂蜜：１０％ｗ／ｗのグリセリンであることを特徴とする方法。
請求項１０から請求項１５のいずれか１項に記載の方法であって、前記蜂蜜組成物が他の成分を実質的に含まないことを特徴とする方法。
請求項１０から請求項１６のいずれか１項に記載の方法により生成されることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１７に記載の蜂蜜組成物であって、室温より低い温度で保存されるときに安定であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１７に記載の蜂蜜組成物であって、室温より高い温度で保存されるときに安定であることを特徴とする蜂蜜組成物。
請求項１７に記載の蜂蜜組成物であって、黄色ブドウ球菌ＮＺＲＭ８７、ＡＴＣＣ９１４４に対して測定され、少なくとも約１８％フェノールのフェノール相当％として表される総活性を有することを特徴とする蜂蜜組成物。
蜂蜜の温度安定性を改善する方法であって、蜂蜜とグリセリンとを、約８５％ｗ／ｗの蜂蜜：１５％ｗ／ｗのグリセリンから約９５％ｗ／ｗの蜂蜜：５％ｗ／ｗのグリセリンの蜂蜜対グリセリンの比で、混合するステップを含むことを特徴とする方法。
請求項２１に記載の方法であって、前記蜂蜜が、生理活性の蜂蜜であることを特徴とする方法。
請求項２１または請求項２２に記載の方法であって、前記蜂蜜が、カヌカ蜂蜜であることを特徴とする方法。
請求項２１または請求項２２に記載の方法であって、前記蜂蜜が、生理活性の蜂蜜の混合物であることを特徴とする方法。
請求項２１または請求項２２に記載の方法であって、前記蜂蜜が、医療用のカヌカ蜂蜜であることを特徴とする方法。
請求項２１から請求項２５までのいずれか１項に記載の方法であって、前記蜂蜜対前記グリセリンの比が、約９０％ｗ／ｗの蜂蜜：１０％ｗ／ｗのグリセリンであることを特徴とする方法。
請求項１から請求項９、または請求項１７から請求項２０のいずれか１項に記載の蜂蜜組成物を含むことを特徴とする局所製剤。
皮膚障害を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１から請求項９、または請求項１７から請求項２０のいずれか１項に記載の蜂蜜組成物の有効量を投与することを含むことを特徴とする方法。
請求項２８に記載の方法であって、前記皮膚障害が、ざ瘡、おむつかぶれおよび酒さからなる群から選択されることを特徴とする方法。
請求項２８に記載の方法であって、前記皮膚障害が、単純ヘルペスウイルス１型または２型により引き起こされることを特徴とする方法。
請求項２９に記載の方法であって、前記皮膚障害が、酒さであることを特徴とする方法。