JP2019103840A - 人工心臓弁リーフレットにおける平面域 - Google Patents

Abstract

【課題】長尺の弁を必要とすることなく曲げ特性が改善される特定の形状のリーフレットを有する人工弁を提供する。【解決手段】人工弁１００は、リーフレットフレーム１３０と、リーフレットフレームに連結した複数のリーフレット１４０とを備え、各リーフレットは自由縁部１４２と基部１４３とを有する。各リーフレットは中央部分に平面域１９２を有し、平面域は略平面状である。平面域１９２は、自由縁部側よりも基部側に近いほうの面積がより大きい形状をしている。【選択図】図１Ｂ

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１２年１２月１９日出願の仮出願第６１／７３９，７２１号明細書の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。

本開示は、広くは人工弁に関し、より具体的には、合成可撓性リーフレット型人工弁装置、システム及び方法に関する。

自然弁の機能及び性能を模した生体弁が開発されている。可撓性リーフレットはウシ心膜等の生体組織から作製される。弁のデザインのいくつかにおいては、生体組織は、リーフレットを支持し、インプラントした際の寸法安定性をもたらす比較的剛直なフレームに縫い付けられる。生体弁は短期的には優れた血行力学性能及び生体力学性能をもたらし得るが、故障の形態の中でも特に石灰化や尖頭の破れが生じ、再手術や置換が必要となりやすい。

生体組織の代用品として特にポリウレタン等の合成材料を使用して耐久性により優れた可撓性リーフレット型人工弁（合成リーフレット型弁（ＳＬＶ）と呼ぶ）を得る試みがなされてきた。しかしながら合成リーフレット型弁は、特にデザインが最適以下であることや耐久性合成材料が不足していることによる早期故障が起きるため、有効な弁置換の手段とはなっていない。

リーフレットは、流体圧力の影響を受けると形を変える。稼動中リーフレットは、上流の流体圧力が下流の流体圧力を上回ると開き、下流の流体圧力が上流の流体圧力を上回ると閉じる。下流の流体圧力の影響を受けるとリーフレットの自由縁部が接合して弁が閉鎖し、下流の血液が弁を逆流するのを防いでいる。

合成心臓弁リーフレットの好ましい形状は何度も記載されているが、その形状は千差万別である。その種々の三次元形状は、球形や円筒形から円錐台と球の交差形や「アルファラボラ（alpharabola）」までの範囲に及んでいる。

記載の実施形態は、心臓弁置換等の弁置換用の装置、システム及び方法に関する。より具体的には、記載の実施形態は、リーフレットが中央平面域を有する可撓性リーフレット型弁装置に関する。平面域の存在が確認できるのは、弁が圧力を受けていない時だけである。

ある実施形態においては、人工弁は、リーフレットフレームと、リーフレットフレームに連結した複数のリーフレットとを備え、各リーフレットは自由縁部と基部とを有する。各リーフレットは中央部分に平面域を有し、この平面域は略平面状である。平面域は、自由縁部側よりも基部側に近いほうの面積がより大きい形状をしている。

ある実施形態においては、人工弁は、フィルムが添付された概ね管状のフレームを備える。このフレームにより複数のリーフレット窓の輪郭が定められ、フィルムにより各リーフレット窓から延びている少なくとも１つのリーフレットの輪郭が定められる。各リーフレットは、２つのリーフレット側部と、中央平面域と、リーフレット基部と、リーフレット基部の反対側にある自由縁部とを有する。２つのリーフレット側部は、リーフレット基部から分かれ出ている。

添付図面は、本開示の理解を深めるために含まれるものであり、本明細書に組み込まれその一部を構成するものであるが、本明細書に記載の実施形態を図示しており、説明とともに本開示で考察される原理を説明するのに役立つ。

ある実施形態における人工弁の側面図である。 図１Ａの実施形態の弁の斜視図である。 ある実施形態の人工弁の開放形態の軸線方向図である。 図２Ａの実施形態の人工弁の閉鎖形態の軸線方向図である。 平面状に展開したリーフレットフレームの実施形態を表した図である。 組織内における経カテーテルデリバリーシステムの実施形態の側面図である。 組織内における外科的弁の実施形態の側面図である。 平面状に展開したリーフレットフレームの実施形態を表した図である。 別の実施形態の人工弁の閉鎖形態の軸線方向図である。 別の実施形態の人工弁の閉鎖形態の軸線方向図である。 ある実施形態における、組立てマンドレルに装着したリーフレットフレームの側面図である。 ある実施形態における、切断マンドレルに装着したリーフレットフレームの側面図である。 図８Ａの組立てマンドレルに装着したリーフレットフレームの斜視図である。

当業者であれば、本開示の種々の態様が、目的の機能を実行するように構成された多くの方法及び装置によって実現可能であることを容易に理解するであろう。別の言い方をすると、目的の機能を実行するためには他の方法及び装置を本明細書に組み込むことができる。また、本明細書中で参照されている添付図面は必ずしも一定の比率で描かれておらず、本開示の種々の態様を説明するために誇張されている場合もあることに留意されたい。またその点に関して、これら図面は限定的なものと解釈すべきではない。

本明細書中の実施形態は様々な原理や考えに関連して記載されているが、記載の実施形態は理論に拘束されるものではない。例えば、各実施形態は、人工弁、より具体的には人工心臓弁に関連して本明細書中において記載されているが、本開示の範囲内にある実施形態は、同様の構造及び／又は機能をもつあらゆる弁や機構に対して適用することができる。さらに、本開示の範囲内にある実施形態は非心臓用途に適用することもできる。

本明細書において、人工弁に関する文脈で用いるリーフレットという用語は、差圧の影響を受けて開放位置と閉鎖位置で切り替わるように動作可能な、一方向弁の構成要素である。開放位置においては、リーフレットによって血液が弁を通過することが可能となる。閉鎖位置においては、リーフレットによって弁を逆流することが実質的に妨げられる。複数のリーフレットを備える実施形態においては、各リーフレットが、隣接するリーフレットの少なくとも１つと協同して血液の逆流を妨げる。血液中の差圧は、心室や心房の収縮等によって生じるが、通常は、リーフレットが閉鎖した際にその片側に蓄積する流体圧力が原因となる。弁の流入側にかかる圧力が弁の流出側にかかる圧力を上回ると、リーフレットが開いて血液が通過する。血液が弁を通過して隣接する部屋や血管に流入すると、流入側にかかる圧力と流出側にかかる圧力が均等になる。弁の流出側にかかる圧力が弁の流入側にかかる血圧を上回ると、リーフレットが閉鎖位置に戻るため、血液が弁を逆流することが概ね防がれる。

本明細書で用いる膜という用語は、限定するものではないが、延伸フルオロポリマー等の単体組成物を含むシート状材料を指す。

本明細書で用いる複合材料という用語は、限定するものではないが、延伸フルオロポリマー等の膜と、限定するものではないが、フルオロエラストマー等のエラストマーとの組合せを指す。エラストマーは、膜の多孔構造の内側に吸収されていてもよいし、膜の片側又は両側にコーティングされていてもよいし、膜にコーティング且つ吸収されていてもよい。

本明細書で用いる積層体という用語は、膜、複合材料又はエラストマー等の他の材料、及びこれらの組合せからなる複数の層を指す。

本明細書で用いるフィルムという用語は、膜、複合材料、積層体の１種以上を総称して指す。

本明細書で用いる生体適合性材料という用語は、フィルム、又は限定するものではないが、ウシ心膜等の生体物質を総称して指す。

リーフレット窓という用語は、フレームによって形成される、そこからリーフレットが延びる空間と定義される。リーフレットは、フレーム要素から延びていてもよいし、フレーム要素近傍から延びていてフレーム要素と間隔が空いていてもよい。

自然弁開口部及び組織開口部という用語は、人工弁を挿入できる解剖学的構造体を指す。かかる解剖学的構造体としては、限定するものではないが、心臓弁が外科的に除去されていてもされていなくてもよい場所が挙げられる。人工弁を収容し得る他の解剖学的構造体としては、限定するものではないが、静脈、動脈、管、側路等が挙げられる。本明細書中においては自然弁を人工弁に置換することが述べられているが、弁開口部又はインプラント部位は、特定の目的用の弁を収容し得る人工導管又は生体導管中の場所を指すこともあるため、本明細書中に記載の実施形態の範囲は弁置換に限定されるものではないということを理解されたい。

本明細書で用いる「連結する」とは、直接的又は間接的、また永続的又は一時的に、接合、連結、接続、付着、接着、添付、又は結合することを意味する。

本明細書中の実施形態には、限定するものではないが心臓弁置換等の外科的及び経カテーテル的配置に好適な人工弁のための、種々の装置、システム及び方法が含まれる。かかる弁は、リーフレットが開くと弁開口部への流入が可能となり、閉じると弁開口部が塞がれて流体差圧による流入が防がれる、一方向弁として動作可能である。

本明細書中に記載の実施形態では、合成材料は、自然弁の複製物を基にした材料と比べるとかかる応力が最小限である。これは、一部はリーフレット材料の座屈が少ないことによる。

本明細書中に記載の実施形態は、制御されたリーフレットの開放について述べている。弁リーフレットの耐久性は、主に開閉サイクル中のリーフレットの屈曲性によって決まるが、半径の小さい屈曲部、折り目、及び特に交差した折り目があるとリーフレットに高応力領域が生じることがあり、高応力領域があると繰り返し荷重がかかった際に穴や裂け目が生じるおそれがある。本明細書中に記載の実施形態には折り目の形成を最小限にするためのリーフレットの形状の特徴が記載されているが、これは、曲がるとセロハン状になりやすい薄くて高弾性のリーフレットにおいて特に重要な特徴である。リーフレットの屈曲が制限されていないと、折り目が生じるだけでなく、折り目の交点によって、開放と閉鎖の両方において屈曲に逆らってリーフレットの運動速度を遅くしてしまう大きな三次元構造が形成されることになる。本明細書中に記載の実施形態では、リーフレットの開放が制御されており、リーフレットに平面域が含まれることによって折り目の形成が最小限になる。
弁

図１Ａは、ある実施形態における弁１００の側面図である。図１Ｂは、図１Ａの弁１００の斜視図である。図１Ｃ及び１Ｄは、図１Ａの弁１００の、それぞれ開放形態及び閉鎖形態の軸線方向図である。弁１００は、リーフレットフレーム１３０と、リーフレット１４０の輪郭を定めるフィルム１６０とを備える。図２は、図１Ａの弁１００のリーフレットフレーム１３０の側面図であり、概ね管状である弁１００の構成要素をよりわかりやすく説明するために、リーフレットフレーム１３０を長手方向に切断して広げて示している。図１Ａ、１Ｂ及び１Ｄ、並びに５及び６では、特徴をよりわかりやすく示すためにリーフレット１４０をわずかに開いて示しているが、完全に閉鎖された弁１００では、リーフレット１４０の自由縁部１４２が下流の流体圧力の影響を受けて一体となって接合し、その結果、弁が閉鎖して下流の血液が弁を逆流するのを防いでいることを理解されたい。
フレーム

図１Ａ〜１Ｄを参照すると、リーフレットフレーム１３０は、ある実施形態においては、開口１２２の概ね開放されたパターンの輪郭を定める概ね管状の部材である。経カテーテルの実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、圧縮及び拡張ができて直径を変えられるように動作可能である。リーフレットフレーム１３０は、フレーム第１端部１２１ａと、フレーム第１端部１２１ａの反対側にあるフレーム第２端部１２１ｂとを備える。リーフレットフレーム１３０は、図１Ａに示すように、リーフレットフレーム外面１２６ａと、リーフレットフレーム外面１２６ａの反対側にあるリーフレットフレーム内面１２６ｂとを備える。リーフレットフレーム１３０により、リーフレット自由縁部１４２と連結した交連ポスト１３６の輪郭が定められる。

図４は、ある実施形態における弁１００のリーフレットフレーム１３０ａの側面図であり、概ね管状であるフレーム１３０ａの構成要素をよりわかりやすく説明するために、リーフレットフレーム１３０ａを長手方向に切断して広げて示している。リーフレットフレーム１３０ａは、血管内配置に必要となる圧縮及び拡張に影響を与えるのに好適な鋭角フレーム要素を備える。点線でリーフレット１４０を示しており、リーフレット窓側部１３３とリーフレット窓基部１３４とによって形成されたリーフレット窓１３７の内側にリーフレット１４０があることを表している。

リーフレットフレーム１３０は、当技術分野においてステントとして知られている構造体を備えてもよい。ステントとは、組織内への経皮カテーテルデリバリーに好適な小さな径を有し、組織内に配備されると拡張して径が大きくなり得る管状部材である。様々なデザインや材料特性を有するステントが当技術分野においてよく知られている。

リーフレットフレーム１３０により、幾何学的形状及び／又は直線若しくは曲線状の連続した洞様構造等の、反復可能又は不可能な多くの特徴が定まり得る。幾何学的形状には、円周方向へのほぼ均一な圧縮と拡張が可能なあらゆる形状が含まれ得る。リーフレットフレーム１３０は、切断されたチューブ、又は特定の目的に好適ないずれかの他の構成要素を備えてもよい。リーフレットフレーム１３０は、エッチング、切断、レーザー切断又は打ち抜きによって管状に加工してもよいし、シート状の材料に加工した後、略円筒構造体に成形してもよい。或いは、ワイヤー、曲げ可能な細片、又はそれらを一続きにしたもの等の縦長材料を曲げるか又はより合わせて、概ね均一に円周方向に圧縮されて小さくなったり、拡張して大きくなったりできる開骨格を壁面に備える略円筒構造体に成形してもよい。

リーフレットフレーム１３０は、いずれかの金属材料又は高分子生体適合性材料を含み得る。例えば、リーフレットフレーム１３０は、限定するものではないが、ニチノール、コバルト−ニッケル合金、ステンレス鋼、ポリプロピレン、アセチルホモポリマー、アセチルコポリマー、ｅＰＴＦＥ、他の合金やポリマー、又は本明細書に記載の機能を果たすのに充分な物理的性質及び機械的性質を有する他のいずれかの生体適合性材料等の材料を含んでもよい。

各実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、弁１００の経カテーテル的配備を示した図３Ａに示すように、インプラント部位と確実にかみ合って弁１００をインプラント部位にしっかり固定するように構成されてもよい。ある実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、組織開口部１５０に対する並列状態を充分に維持して位置が保たれるように、小さな弾性収縮力を有する充分に剛直なフレームを備え得る。別の実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、弁１００が拡張して組織開口部１５０の中に入った際にしっかり据え付けられるように、直径が組織開口部１５０よりも大きくなるまで拡張するように構成されてもよい。別の実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、組織開口部１５０等のインプラント部位とかみ合って弁１００をインプラント部位に固定するように構成された１つ又は複数の固定材（図示せず）を備えてもよい。

弁１００をインプラント部位に連結させる他の構成要素や手段が期待されている。例えば、限定するものではないが、機械的手段、接着性手段等の他の手段を用いて、弁１００を人工導管や生体導管に連結させてもよい。

後述するが、外科的弁１００の実施形態は、外科的弁１００が一定の径のものであってもよく、圧縮されて再拡張するように動作可能である必要がないため、ジグザグの形態を有しても有しなくてもよい。

図２を参照すると、リーフレットフレームは、等脚台形を形成しているリーフレット窓１３７の輪郭をなす基部要素１３８によって相互に連結した略二等辺三角形を形成している、間隔が置かれた複数のリーフレットフレーム要素を備える。各リーフレット窓側部１３３は、ある三角形の一辺と隣接する三角形の一辺により輪郭が定められ、各リーフレット窓基部１３４は、基部要素１３８により輪郭が定められる。

再び図１Ａ及び２を参照すると、リーフレットフレーム第１端部１２１ａは、略等脚台形を形成しているリーフレットフレーム要素の尖端から延びているポスト１３６をさらに備える。ポスト１３６はリーフレット自由縁部１４２に影響し、互いに隣接するリーフレット自由縁部１４２の間に生じる接合領域１４６がより大きくなったり幅広になったりすることがある。

ある実施形態においては、フレーム１３０は、基部１３４と基部１３４から分かれ出る２つの側部１３３とを有する平面等脚台形を管状のフレーム１３０に巻き付けることによって少なくとも一部の形状が決まるフレームを備え、図２に示すように、隣接する等脚台形の側部１３３がフレーム第１端部１２１ａで結合する。点線でリーフレット１４０を示しており、リーフレット窓側部１３３とリーフレット窓基部１３４とによって形成されたリーフレット窓１３７の内側にリーフレット１４３があることを表している。
ソーイングカフ

外科的弁１００の実施形態においては、弁１００は、図３Ｂに示すように、ある実施形態におけるリーフレットフレーム１３０の周りにソーイングカフ１７０をさらに備える。ソーイングカフ１７０は、インプラント部位に連結させるために縫合できる構造となるように動作可能である。ソーイングカフ１７０は、限定するものではないが、ダブルベロアポリエステル等のいずれかの好適な材料を含んでもよい。ソーイングカフ１７０は、リーフレットフレーム１３０の基部の外周部を取り囲むように設けてもよい。ソーイングカフは当技術分野においては公知である。

人工弁のある実施形態においては、各リーフレット１４０の形状は、図２において破線で示すように、２つのリーフレット側部１４１と、リーフレット基部１４３と、リーフレット基部１４３の反対側にある自由縁部１４２とを有する略等脚台形であり、２つのリーフレット側部１４１はリーフレット基部１４３から分かれ出ており、リーフレット基部１４３は略平坦である。

ある実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、フレーム第１端部と、フレーム第１端部の反対側にあるフレーム第２端部とを備え、リーフレット窓の形状は、少なくとも一部は、基部と基部から分かれ出た２つの側部とを有する平面等脚台形を管状のフレームに巻き付けることによって決まり、隣接する等脚台形の側部がフレーム第２端部で結合する。

経カテーテル弁１００の実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、弾性的、且つ／又は塑性的に圧縮されて直径が比較的小さくなり、経皮カテーテルによる装着や送達に適応可能となる。

ある実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、荷重を受けると曲がり、その荷重を取り除くと元の形状を保持するように動作可能な形状記憶材料を含むため、リーフレットフレーム１３０は圧縮された形状から所定の形状に自己拡張することができる。ある実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は塑性変形可能であり、バルーンにより拡張される。別の実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は弾性変形可能であり、自己拡張する。
フィルム

各実施形態においては、フィルム１６０は概して、生体適合性であり、リーフレットをフレームに連結させるように構成されたいずれかのシート状材料である。なお、「フィルム」という用語は、特定の目的に好適な１種以上の生体適合性材料の総称として用いられる。リーフレット１４０もフィルム１６０に含まれている。

ある実施形態においては、生体適合性材料は、生体適合性ポリマー等の、生物由来ではないが特定の目的に充分な可撓性及び強度を有するフィルム１６０である。ある実施形態においては、フィルム１６０は、複合材料と呼ばれる、エラストマーと複合化した生体適合性ポリマーを含む。

各種フィルム１６０の詳細を以下に述べる。ある実施形態においては、フィルム１６０は、概ね管状の材料から成形されてリーフレットフレーム１３０の少なくとも一部を被覆してもよい。フィルム１６０は、膜、複合材料、積層体の１種以上を含み得る。各種フィルム１６０の詳細を以下に述べる。
リーフレット

各リーフレット窓１３７には、図１Ａ及び２に示すように、リーフレット窓側部１３３の一部と連結したフィルム１６０等の生体適合性材料が付与されており、フィルム１６０によってリーフレット１４０の輪郭が定められる。ある実施形態においては、各リーフレット１４０によりリーフレット自由縁部１４２及びリーフレット基部１４３の輪郭が定められる。後述するが、リーフレット基部１４３の形態には複数の実施形態があり得る。ある実施形態においては、フィルム１６０はリーフレット窓側部１３３の一部とリーフレット窓基部１３４とに連結しており、このリーフレット窓側部１３３の一部とリーフレット窓基部１３４によってリーフレット１４０の輪郭が定められている。別の実施形態においては、フィルム１６０はリーフレット窓側部の一部と連結している。

リーフレット１４０が完全開放位置にある場合、弁１００には、図１Ｃに示すような略円形弁開口部１０２が現れる。リーフレット１４０が開放位置にある時は、弁開口部１０２を流体が通過できる。

リーフレット１４０が開放位置と閉鎖位置の間を循環する際には、リーフレット１４０は概して、リーフレット基部１４３やリーフレット窓側部１３３のリーフレットが連結している部分のあたりで屈曲する。弁１００が閉じると、図１Ｄに示すように、各リーフレット自由縁部１４２の概ね約半分が、隣接するリーフレット１４０のリーフレット自由縁部１４２の隣接する半分と接触する。図１Ｄの実施形態の３枚のリーフレット１４０は三重点１４８に集まる。リーフレット１４０が流体の流れを止める閉鎖位置にある時は、弁開口部１０２が塞がれる。

図１Ｄを参照すると、ある実施形態においては、各リーフレット１４０は、中央領域１８２と、中央領域１８２の両側にある２つの側領域１８４とを含む。中央領域１８２は、２つの中央領域側部１８３とリーフレット基部１４３と自由縁部１４２とによって輪郭が定められた略三角形の形状をしている。２つの中央領域側部１８３は、リーフレット基部１４３から自由縁部１４２に向かって集束している。

ある実施形態においては、弁１００が閉鎖位置にあって流体圧力を受けていない時、中央領域１８２は略平面状であり、平面域１９２を形成している。平面域１９２は、頂点がリーフレットフレーム１３０に向かって延びている略二等辺三角形の形状をしている。図１Ｄを参照すると、頂点ラインＬａが、リーフレット１４０の頂点１４７を結ぶように示されている。この頂点ラインＬａによって、リーフレット１４０が、リーフレットフレーム１３０に隣接する第１の領域１４９ａと、リーフレット自由縁部に隣接する第２の領域１４９ｂとに分割される。第１の領域１４９ａは、第２の領域１４９ｂよりも含まれる平面域１９２の割合が大きい。他の実施形態においては、各リーフレット１４０の平面域１９２の大部分は、隣り合う２つの交連ポスト１３６の頂点を結ぶ頂点ラインＬａの下側且つ外側に位置する。第１の領域１４９ａ側と第２の領域１４９ｂ側における平面域１９２の面積がこのような比率であると、第１の領域１４９ａ側よりも第２の領域１４９ｂ側のほうが平面域１９２の面積が大きい場合よりも、よりよいリーフレット開放動態が得られることがわかっている。

リーフレット１４０は、心室や心房の収縮等によって生じる血液中の差圧によって作動するように構成可能であるが、かかる差圧は、通常は、弁１００が閉鎖した際にその片側に蓄積する流体圧力によって生じる。弁１００の流入側にかかる圧力が弁１００の流出側にかかる圧力を上回ると、リーフレット１４０が開いて血液が通過する。血液が弁１００を通過して隣接する部屋や血管に流入すると、圧力が均等になる。弁１００の流出側にかかる圧力が弁１００の流入側にかかる血圧を上回ると、リーフレット１４０が閉鎖位置に戻るため、血液が弁１００の流入側に逆流することが概ね防がれる。

各実施形態においては、リーフレットフレーム１３０は、特定の目的に好適な、あらゆる数のリーフレット窓１３７、ひいてはリーフレット１４０を備えてもよい。１つ、２つ、３つ又はそれ以上のリーフレット窓１３７と、それに対応するリーフレット１４０とを備えるリーフレットフレーム１３０が考えられる。

図５は、ある実施形態における、開放形態の別の弁１００の軸線方向図である。弁１００が閉鎖位置にあって流体圧力を受けていない時、中央領域１８２は略平面状であり、平面域１９２を形成している。平面域１９２の形状は、円の略切頭くさび形である。

図６は、ある実施形態における、開放形態のさらに別の弁１００の軸線方向図である。弁１００が閉鎖位置にあって流体圧力を受けていない時、中央領域１８２は略平面状であり、平面域１９２を形成している。平面域１９２の形状は、リーフレットフレーム１３０と接触していない略等脚台形である。なお、平面域１９２が形成し得る特定の目的に好適な形状は多数存在し得ることを理解されたい。

経カテーテル的配置に好適な弁１００の実施形態においては、弁１００は、圧縮して径の小さい圧潰形態にすることも、拡張して拡張形態にすることもできるため、弁１００は、図３Ａに示すように、圧潰形態にてカテーテル経由で送達し、組織開口部１５０内に配置すると拡張することができる。リーフレットフレーム１３０は、圧潰形態から拡張形態に移行する際に円周方向へ均一に回復するように動作可能である。

弁１００は、特定の目的に応じて、デリバリーカテーテルに取り付けることができる。圧潰形態における弁１００の径は、一部はフレームの厚さとリーフレットの厚さによって決まる。
リーフレットフィルム

リーフレット１４０を構成する生体適合性材料は、いずれかの生体組織、又は生体適合性ポリマー等の充分な弾力性及び可撓性を有する合成生体適合性材料を含み得る。ある実施形態においては、リーフレット１４０は、複合材料と呼ばれる、エラストマーと複合化した生体適合性ポリマーを含む。一実施形態における材料としては、微小繊維のマトリックス中に複数の空間を含む延伸フルオロポリマー膜とエラストマー材料とを含む複合材料が挙げられる。なお、本開示の範囲を逸脱しない範囲であれば、複数種のフルオロポリマー膜と複数種のエラストマー材料を組み合わせて積層体を形成してもよいということを理解すべきである。また、本開示の範囲を逸脱しない範囲であれば、エラストマー材料は、複数のエラストマー、無機充填剤等の複数種の非エラストマー成分、治療薬、Ｘ線不透過性マーカー及び同種のものを含み得るということも理解すべきである。

ある実施形態においては、複合材料は、例えばBacinoによる米国特許第７，３０６，７２９号明細書に概要が記載されている、多孔性ｅＰＴＦＥ膜からなる延伸フルオロポリマー材料を含む。

上記延伸フルオロポリマー材料の形成に用いる延伸性フルオロポリマーは、ＰＴＦＥホモポリマーを含んでもよい。別の実施形態においては、ＰＴＦＥの混合物、延伸性変性ＰＴＦＥ及び／又はＰＴＦＥの延伸コポリマーを用いてもよい。好適なフルオロポリマー材料の例は、限定するものではないが、例えば、Brancaによる米国特許第５，７０８，０４４号明細書、Baillieによる米国特許第６，５４１，５８９号明細書、Sabolらによる米国特許第７，５３１，６１１号明細書、Fordによる米国特許出願第１１／９０６，８７７号明細書、Xuらによる米国特許出願第１２／４１０，０５０号明細書等に記載されている。

延伸フルオロポリマー膜は、目的のリーフレット性能を実現するためにいずれかの好適な微細構造を含み得る。ある実施形態においては、延伸フルオロポリマーは、例えばGoreによる米国特許第３，９５３，５６６号明細書に記載の、微小繊維によって相互に連結した結節の微細構造を含む。この微小繊維は、結節から複数の方向に向かって放射状に延びており、膜は概ね均質な構造を有している。このような微細構造を有する膜は、２つの直交方向におけるマトリックス引張強度の比が、通常は２未満であり、１．５未満の場合もある。

別の実施形態においては、延伸フルオロポリマー膜は、Bacinoによる米国特許第７，３０６，７２９号明細書に概要が教示されている、実質的に微小繊維のみの微細構造を有する。実質的に微小繊維のみを有する延伸フルオロポリマー膜は、例えば２０ｍ²／ｇ超、又は２５ｍ²／ｇ超といった広い表面積を有してもよく、いくつかの実施形態においては、２つの直交方向におけるマトリックス引張強度の積が１．５×１０⁵ＭＰａ²以上であり、且つ／又は２つの直交方向におけるマトリックス引張強度の比が４未満、場合によっては１．５未満である、強度のバランスに優れた材料を提供し得る。

延伸フルオロポリマー膜は、目的のリーフレット性能を実現するために、好適な厚さと質量を有するように調整してもよい。例えば、限定するものではないが、リーフレット１４０は、厚さが約０．１μｍの延伸フルオロポリマー膜を備える。この延伸フルオロポリマー膜は、約１．１５ｇ／ｍ²の単位面積質量を有し得る。本発明のある実施形態における膜は、長手方向に約４１１ＭＰａ、横方向に３１５ＭＰａのマトリックス引張強度を有し得る。

リーフレットの目的の特性を向上させるために、細孔内、膜の原料の中、又は膜の層の間にさらなる材料を投入してもよい。本明細書に記載の複合材料は、目的のリーフレット性能を実現するために、好適な厚さと質量を有するように調整してもよい。各実施形態における複合材料は、フルオロポリマー膜を含んでもよく、厚さが約１．９μｍで単位面積質量が約４．１ｇ／ｍ²であってもよい。

エラストマーと複合化して複合材料となる延伸フルオロポリマー膜を用いることにより、心臓弁リーフレット等の高サイクル屈曲性インプラント用途での使用に必要とされる性能属性が、様々な形で本開示の構成要素に付与される。例えば、エラストマーを加えることにより、ｅＰＴＦＥのみの材料で見られた硬化が無くなるか又は低減し、リーフレットの耐疲労性能が向上し得る。さらに、性能の低下につながり得るしわや折り目等の永久的な変形が材料に生じにくくなる。一実施形態においては、延伸フルオロポリマー膜の多孔構造内の孔隙のほぼ全てをエラストマーが占めている。別の実施形態においては、少なくとも１つのフルオロポリマー層の細孔のほぼ全てにエラストマーが存在している。エラストマーを孔隙に充填するか、又は細孔のほぼ全てに存在させることによって、望みに反して異物が複合材料に混入する可能性のある空間が減少する。そのような異物の例としては、血液との接触によって膜中に引き込まれ得るカルシウムがある。例えば心臓弁リーフレットに使用されるような複合材料にカルシウムが混入すると、開閉サイクルの間に機械的損傷が発生し、その結果リーフレットに穴が開いて血行動態が悪化するおそれがある。

ある実施形態においては、ｅＰＴＦＥと複合化したエラストマーは、例えばChangらによる米国特許第７，４６２，６７５号明細書に記載されている、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とペルフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）の熱可塑性コポリマーである。上述のとおり、エラストマーを延伸フルオロポリマー膜と複合化する際は、エラストマーが延伸フルオロポリマー膜内の空隙や細孔のほぼ全てを占めるようにして複合材料を形成する。このような延伸フルオロポリマー膜の細孔内へのエラストマーの充填は、種々の方法で行うことができる。一実施形態においては、延伸フルオロポリマー膜の細孔の充填方法は、延伸フルオロポリマー膜の細孔内に部分的又は全体的に流入するのに適した粘度と表面張力とを有する溶液を得るのに好適な溶媒にエラストマーを溶解させ、溶媒を蒸発させて充填剤を残す工程を含む。

一実施形態においては、複合材料は、ｅＰＴＦＥの外層２層とその間に挟まれたフルオロエラストマーの内層の３層を備える。さらに別のフルオロエラストマーが好適な場合もあり、Changらによる米国特許出願公開第２００４／００２４４４８号明細書にそれらについての記載がある。

別の実施形態においては、延伸フルオロポリマー膜の細孔の充填方法は、分散液によって充填剤を送達して部分的又は全体的に延伸フルオロポリマー膜の細孔を充填する工程を含む。

別の実施形態においては、延伸フルオロポリマー膜の細孔の充填方法は、延伸フルオロポリマー膜の細孔へのエラストマーの流入を可能とするような加熱及び／又は加圧条件下にて、多孔性延伸フルオロポリマー膜をエラストマーのシートに接触させる工程を含む。

別の実施形態においては、延伸フルオロポリマー膜の細孔の充填方法は、まずエラストマーのプレポリマーを延伸フルオロポリマー膜の細孔に充填し、次にそのエラストマーを少なくとも部分的に硬化させることによって細孔内でエラストマーを重合させる工程を含む。

フルオロポリマー材料又はｅＰＴＦＥから得られたリーフレットは、エラストマーの重量パーセントが最小値に達した後は、エラストマーの割合が増加するにつれて概ね性能が向上し、その結果サイクル寿命が大幅に延びた。一実施形態においては、ｅＰＴＦＥと複合化したエラストマーは、例えばChangらによる米国特許第７，４６２，６７５号明細書や当業者には公知と思われる他の文献に記載された、テトラフルオロエチレンとペルフルオロメチルビニルエーテルの熱可塑性コポリマーである。リーフレット１４０に使用するのに好適であり得る他の生体適合性ポリマーとしては、限定するものではないが、ウレタン、シリコーン（オルガノポリシロキサン）、ケイ素とウレタンのコポリマー、スチレン／イソブチレンコポリマー、ポリイソブチレン、ポリエチレン−コ−ポリ（酢酸ビニル）、ポリエステルコポリマー、ナイロンコポリマー、フッ素化炭化水素ポリマー、及びこれらのコポリマーや混合物のグループが挙げられる。
他の考察事項

ある実施形態においては、弁１００は、大動脈弁置換術で起こり得るような、インプラントした際に左心室の索枝を被覆しないことによる心臓刺激伝導系への干渉を防ぐように構成されてもよい。例えば、弁１００の長さは、約２５ｍｍ未満、又は約１８ｍｍ未満であってもよい。また弁１００は、弁１００の長さと作動時の拡張径との関係を示すアスペクト比が１未満であってもよい。しかしながら弁１００は、いずれの長さ、より広くは、望ましいいずれのサイズで製造してもよい。

経カテーテルの実施形態においては、圧潰形態において、弁１００は、圧潰時プロファイルが拡張時プロファイルの約３５％未満であってもよい。例えば、拡張径が２６ｍｍの弁１００は、圧潰径が約８ｍｍ未満、又は約６ｍｍ未満であってもよい。径の差異率は弁１００のサイズ及び原料並びにその各種用途によって異なるため、実際の差異率は本開示により限定されるものではない。

弁１００は、生物活性剤をさらに含み得る。生物活性剤は、弁１００をインプラントすると徐放されるようにフィルム１６０の一部又は全体に塗布してもよい。生物活性剤としては、限定するものではないが、血管拡張剤、抗凝血剤、抗血小板剤、限定するものではないがヘパリン等の抗血栓剤等が挙げられる。他にも生物活性剤としては、限定するものではないが、以下の物質が挙げられる：ビンカアルカロイド（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（Ｌ−アスパラギンを系統的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ）等の天然物を含む抗増殖／抗有糸分裂剤；Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤及びビトロネクチン受容体拮抗剤等の抗血小板剤；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）等の抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）等の抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（すなわちエストロゲン）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のトロンビン阻害剤）；繊維素溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走剤；抗分泌剤（ブレベルジン）；副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン及びデキサメタゾン）、非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわちアスピリン）等の抗炎症剤；パラアミノフェノール誘導体、すなわちアセトミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトダラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリジオヌクレオチド及びこれらの組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤及び増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レテノイド；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧ補酵素レダクターゼ阻害剤（スタチン）；プロテアーゼ阻害剤。
経カテーテルデリバリーシステム

ある実施形態においては、図３Ａを参照すると、弁デリバリーシステム５００は、上述の圧潰形態及び拡張形態と、バルーンカテーテル等の、カテーテルを経由して弁１００を配置するように構成された細長軟性カテーテル４８０とを有する弁１００を備える。カテーテル４８０は、弁１００を拡張させるため、且つ／又は、必要に応じて弁１００を調節して適当な位置に据えるためのバルーンを含み得る。弁１００は、脈管構造を通して送達するために、カテーテル４８０の遠位部に取り付けてもよい。カテーテル４８０上で弁を圧潰形態に保つために、弁デリバリーシステムは、経カテーテル弁１００にぴったり合う着脱式シース（図示せず）をさらに含んでもよい。

送達方法は、近位端及び遠位端を有する細長軟性カテーテルの遠位端において弁を半径方向に圧縮して圧潰形態にし、経大腿又は経心尖経路にて弁を自然大動脈弁開口部等の組織開口部に送達し、弁を組織開口部内で拡張する工程を含み得る。弁は、バルーンを膨張させることにより拡張できる。

送達方法は、近位端及び遠位端を有する細長軟性カテーテルの遠位部において弁を半径方向に圧縮して圧潰形態にする工程を含み得る。固定具は、弁の開口部とカテーテルのルーメンの中を通るテザーと接続させてもよいが、弁のポストの周りに装着する。次に、送達経路を通じて弁を自然大動脈弁開口部等の自然弁開口部に送達し、自然開口部内に拡張させる。送達経路は、経大腿又は経心尖経路を含み得る。弁は、バルーンを膨張させることにより拡張できる。
外科的実施形態

弁１００の各実施形態においては、経カテーテル技術を用いるのではなく、外科的にインプラントしてもよい。外科的にインプラントした弁１００の実施形態は上記とほぼ同じであってもよいが、図３Ｂに示すように、ある実施形態においては、リーフレットフレーム外面１２６ａに隣接したソーイングカフが付加される。ソーイングカフは、当技術分野においては周知であるが、組織開口部等のインプラント部位に弁１００を連結させるために縫合できる構造となるように動作可能である。ソーイングカフは、限定するものではないが、ダブルベロアポリエステル等のいずれかの好適な材料を含んでもよい。ソーイングカフは、リーフレットフレーム１３０を取り囲むように設けてもよいし、リーフレットフレーム１３０から垂れ下がるように弁周囲に設けてもよい。
製造方法

本明細書に記載の各実施形態は、本明細書に記載の弁１００の実施形態の製造方法にも関連する。各種実施形態を製造するために、円筒形マンドレル７１０を用いてもよい。図５を参照すると、マンドレル７１０は、その上にリーフレットフレーム１３０を受けるように動作可能な構造形態を備える。

本明細書に記載の各実施形態は、本明細書に記載の弁１００の実施形態の製造方法にも関連する。各種実施形態を製造するために、円筒形マンドレル７１０を用いてもよい。図７を参照すると、マンドレル７１０は、その上にリーフレットフレーム１３０を受けるように動作可能な構造形態を備える。弁１００の製造方法のある実施形態は、本明細書に記載の複合材料等のフィルム１６０の第１の層を、管状にしてマンドレル７１０に巻き付ける工程、リーフレットフレーム１３０を、図７に示すようにフィルム１６０の第１の層の上に設置する工程、フィルム１６０の第２の層をリーフレットフレーム１３０の上に形成する工程、得られた組立体を熱硬化する工程、組立体を、図８Ａ及び８Ｂに示すように切断マンドレル７１２に収容させる工程、フィルム１６０をリーフレット窓１３７内のリーフレット窓上端部に沿って切断する工程を含む。

実施例１
好ましい実施形態においては、延伸フルオロポリマー膜とエラストマー材料を有する複合材料から形成され、半硬質の非折りたたみ式金属フレームに接合されたポリマー製リーフレットを有し、ストレインリリーフをさらに有する心臓弁は、以下の方法で作製した。

外径２６．０ｍｍ、肉厚０．６ｍｍの形状の１本の硬質ＭＰ３５Ｎコバルトクロム製チューブをレーザー加工して弁フレームを作製した。このフレームを電解研磨すると、各面から０．０１２７ｍｍの材料が除去され、丸くなった縁部が残った。フレームに粗面処理を施して、フレームに対するリーフレットの接着性を向上させた。フレームをアセトンの超音波浴に約５分間浸漬して洗浄した。次に、当業者に一般に知られている装置（例えば、ＰＶＡ ＴｅＰＬａアメリカ社（カリフォルニア州コロナ）製プラズマペン）及び方法を用いて、金属フレームの面全体にプラズマ処理を施した。この処理は、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）接着剤の濡れ性を向上させるのにも役立った。

次に、ＦＥＰ粉末（ダイキンアメリカ社、ニューヨーク州オレンジバーグ）をフレームに付与した。より具体的には、標準的な台所型混合機等の密閉式混合装置内においてＦＥＰ粉末を攪拌して、空中に浮遊した「雲」を形成した。この時、フレームは雲の中に吊り下げておく。フレームの面全体に粉末の層が付着するまで、フレームをＦＥＰ粉末の雲にさらした。次に、フレームを３２０℃に設定した強制空気オーブンに約３分間入れて熱処理を施した。これにより粉末が溶融して、薄いコーティングとしてフレーム全体に付着した。フレームをオーブンから取り出して室温付近まで放冷した。

ポリマー製ストレインリリーフを、以下の方法でフレームに装着した。直径１５ｍｍの薄肉（１２２μｍ）焼結ｅＰＴＦＥチューブを、テーパ状マンドレルに被せるようにして放射状に延ばして２４．５ｍｍの通気型金属製マンドレルに取り付けた。ＦＥＰコーティングを隙間なく施したほぼ無孔のｅＰＴＦＥ膜の層を２層、ＦＥＰ側をマンドレルに向けてマンドレルの周りに巻き付けた。巻き付け後のマンドレルを３２０℃に設定した対流式オーブンに入れ、２０分間加熱して、室温に空冷した。ｅＰＴＦＥとほぼ無孔のｅＰＴＦＥ膜とが合わさってインナー剥離ライナーとなり、マンドレルの通気孔間を圧力が伝わるように外科用メスを用いてこれに穴を開けた。この剥離ライナーは後工程にて全て取り外す。

長さ５ｃｍの、内径２２ｍｍの厚肉（９９０μ）部分焼結ｅＰＴＦＥチューブ（密度＝０．３ｇ／ｃｍ³）を、剥離ライナー付きの２４．５ｍｍの通気型金属製マンドレルに取り付けた。テーパ状マンドレルで延ばすことによってｅＰＴＦＥチューブの内径を拡大して、径のより大きなマンドレルに対応できるようにした。

タイプ１ＦＥＰ（ＡＳＴＭ Ｄ３３６８）の薄膜（４μｍ）を溶融押出と延伸により作製した。このＦＥＰを１層、長さ５ｃｍのｅＰＴＦＥチューブに巻き付けた。

ＦＥＰ粉末をコーティングしたフレームを、全長５ｃｍのｅＰＴＦＥチューブ及びＦＥＰフィルムの概ね中央の位置で通気型金属製マンドレルに取り付けた。

ＦＥＰを１層、フレームと長さ５ｃｍのｅＰＴＦＥチューブに巻き付けた。

長さ５ｃｍの厚さ９９０μｍ／内径２２ｍｍのｅＰＴＦＥチューブをさらに１つ、より大きな構築物直径に対応できるようにその半径をテーパ状マンドレルで延ばすことによって、２４．５ｍｍの通気型金属製マンドレル上に層状に重ねた組立体に取り付けた。

ほぼ無孔のｅＰＴＦＥ膜を、構築物よりも直径の大きな筒状の形態にし、組立体に被せた。これを犠牲チューブと呼ぶ。焼結ｅＰＴＦＥファイバー（例えば、ゴア（登録商標）ラステックス（登録商標）ソーイングスレッド、部品番号Ｓ０２４Ｔ２、デラウェア州ニューアーク）を用いて犠牲チューブの両端を閉じてマンドレルを密封した。

マンドレルを含む組立体を、マンドレルの内側は真空に保ちつつ上記の犠牲チューブの外側には１００ｐｓｉの空気圧を加えることができる対流式オーブン（温度設定値：３９０℃）で加熱した。マンドレルの温度（マンドレルの内径に直接接触した熱電対にて測定）が約３６０℃に達するように、組立体を４０分間加熱処理した。組立体をオーブンから取り出し、１００ｐｓｉの圧力と真空の条件下のまま室温付近まで放冷した。

続いて、ラステックス（登録商標）ファイバー及び犠牲チューブを取り外した。約３０ｐｓｉの圧力をマンドレルの内径に加えて組立体を取り外しやすくした。インナー剥離ライナーを、裏返しにして軸方向に引き離すことにより組立体の内径から剥がした。

余分なポリマー材料を、張り出しを約０．５〜１．０ｍｍ残して外科用メスで切り取って、リーフレット窓及びフレームの底部から除去した。

続いて、リーフレット材料を調製した。米国特許第７，３０６，７２９号明細書に記載された一般的な教示内容に従ってｅＰＴＦＥの膜を作製した。このｅＰＴＦＥ膜は、単位面積質量が０．４５２ｇ／ｍ²、厚さが約５０８ｎｍ、マトリックス引張強度が長手方向に７０５ＭＰａ、横方向に３８５ＭＰａであった。この膜にフルオロエラストマーを吸収させた。このコポリマーは、本質的には約６５〜７０重量パーセントのペルフルオロメチルビニルエーテルからなり、補足的に約３５〜３０重量パーセントのテトラフルオロエチレンからなる。

フルオロエラストマーを、ノベックＨＦＥ７５００（３Ｍ社、ミネソタ州セントポール）に２．５％濃度で溶解させた。この溶液を、（ポリプロピレン製離型フィルムで支持しながら）メイヤーバーでｅＰＴＦＥ膜に塗布し、１４５℃に設定した対流式オーブンで３０秒間乾燥させた。塗布工程を２回行った後、得られたｅＰＴＦＥ／フルオロエラストマー、すなわち複合材料は、単位面積質量が１．７５ｇ／ｍ²、フルオロポリマーの量が２９．３重量％、ドーム破裂強度が約８．６ＫＰａ、厚さが０．８１μｍであった。

次に、ストレインリリーフの輪郭をなすポリマー材料に包まれたフレームを、円筒状又は管状のリーフレット材料に以下の方法で装着した。剥離ライナーを２４．５ｍｍの通気型マンドレルに取り付け、マンドレルの通気孔間を圧力が伝わるように外科用メスを用いて穴を開けた。

ポリマー製ストレインリリーフ付きフレームを、全長１００ｃｍのマンドレルの概ね中央の位置で、通気型金属製マンドレルを覆っている剥離ライナーに取り付けた。

６２層のリーフレット材料を、フレーム及び長さ１００ｃｍのマンドレルに巻き付けた。余分なリーフレット材料を、外科用メスでマンドレルの通気孔付近から切り落とした。

犠牲チューブを組立体に被せ、ラステックス（登録商標）ファイバーを用いて犠牲チューブの両端を閉じてマンドレルを密封した。

マンドレルを含む組立体を、マンドレルの内側は真空に保ちつつ上記の犠牲チューブの外側には１００ｐｓｉの空気圧を加えることができる対流式オーブン（温度設定値：３９０℃）で加熱した。マンドレルの温度（マンドレルの内径に直接接触した熱電対にて測定）が約２８５℃に達するように、組立体を２３分間加熱処理した。組立体をオーブンから取り出し、１００ｐｓｉの圧力と真空の条件下のまま室温付近まで放冷した。

続いて、ラステックス（登録商標）ファイバー及び犠牲チューブを取り外した。約３０ｐｓｉの圧力をマンドレルの内側に加えて組立体を取り外しやすくした。インナー剥離ライナーを、裏返しにして軸方向に引き離すことにより組立体の内径から剥がした。

次に、円筒状のフレーム／リーフレット組立体を、以下の方法で最終的な閉じられたリーフレットの形状に成形した。組立体を、リーフレットの閉じられた形状の輪郭を定める型穴を有する２４．５ｍｍの通気型マンドレルに取り付けた。

ラステックス（登録商標）ファイバーを用いてリーフレットチューブの両端を閉じて、マンドレルの円周方向にある溝を密封した。

マンドレルを含む組立体を、マンドレルの内側は真空に保ちつつ上記の犠牲チューブの外側には１００ｐｓｉの空気圧を加えることができる対流式オーブン（温度設定値：３９０℃）で加熱した。マンドレルの温度（マンドレルの内径に直接接触した熱電対にて測定）が約２８５℃に達するように、組立体を２３分間加熱処理した。組立体をオーブンから取り出し、１００ｐｓｉの圧力と真空の条件下のまま室温付近まで放冷した。続いて、ラステックス（登録商標）ファイバーを取り外し、約１０ｐｓｉの圧力をマンドレルの内径に加えて組立体を取り外しやすくした。

図６Ａ及び６Ｂに示す切断マンドレル７１２の型穴７１４中に描かれた自由縁部ラインに概ね沿って、余分なリーフレット材料を切り取った。

得られたリーフレットは、フルオロポリマーを２８．２２重量％含み、厚さが５０．３μｍであった。各リーフレットは、複合材料を６２層有し、厚さ／層数の比が０．８１μｍであった。

得られた弁組立体は、複数の細孔を有する複数のフルオロポリマー層と、この複数のフルオロポリマー層の細孔のほぼ全てに存在するエラストマーとの複合材料から形成されたリーフレットを含んでいる。各リーフレットは、血液が弁組立体を通過することが実質的に阻止される図１Ｄに示す閉鎖位置と、血液が弁組立体を通過することが可能な図１Ｃに示す開放位置とで切り替え可能である。つまり、弁組立体のリーフレットは、閉鎖位置と開放位置を循環し、概してヒト患者の血流方向を調節する。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、ＥＯＡ＝２．４ｃｍ²、逆流率＝１１．９４％であった。

ポリマー材料を、張り出しを約０．５〜１．０ｍｍ残して外科用メスで切り取って、リーフレット窓及びフレームの底部から除去した。

続いて、リーフレット材料を調製した。米国特許第７，３０６，７２９号明細書に記載された一般的な教示内容に従ってｅＰＴＦＥの膜を作製した。このｅＰＴＦＥ膜は、単位面積質量が０．４５２ｇ／ｍ²、厚さが約５０８ｎｍ、マトリックス引張強度が長手方向に７０５ＭＰａ、横方向に３８５ＭＰａであった。この膜にフルオロエラストマーを吸収させた。このコポリマーは、本質的には約６５〜７０重量パーセントのペルフルオロメチルビニルエーテルからなり、補足的に約３５〜３０重量パーセントのテトラフルオロエチレンからなる。

フルオロエラストマーを、ノベックＨＦＥ７５００（３Ｍ社、ミネソタ州セントポール）に２．５％濃度で溶解させた。この溶液を、（ポリプロピレン製離型フィルムで支持しながら）メイヤーバーでｅＰＴＦＥ膜に塗布し、１４５℃に設定した対流式オーブンで３０秒間乾燥させた。塗布工程を２回行った後、得られたｅＰＴＦＥ／フルオロエラストマー、すなわち複合材料は、単位面積質量が１．７５ｇ／ｍ²、フルオロポリマーの量が２９．３重量％、ドーム破裂強度が約８．６ＫＰａ、厚さが０．８１μｍであった。

得られたリーフレットは、フルオロポリマーを２８．２２重量％含み、厚さが５０．３μｍであった。各リーフレットは、複合材料を２６層有し、厚さ／層数の比が１．９３μｍであった。

得られた弁組立体は、複数の細孔を有する複数のフルオロポリマー層と、この複数のフルオロポリマー層の細孔のほぼ全てに存在するエラストマーとの複合材料から形成されたリーフレットを含んでいる。各リーフレットは、血液が弁組立体を通過することが実質的に阻止される図２Ｄに示す閉鎖位置と、血液が弁組立体を通過することが可能な図２Ｃに示す開放位置とで切り替え可能であった。つまり、弁組立体のリーフレットは、閉鎖位置と開放位置を循環し、概してヒト患者の血流方向を調節する。

弁リーフレットの性能は、弁を横断する典型的な解剖学的な圧力及び流れを測定するリアルタイム脈拍再現装置で特徴づけた。流れ性能は、以下の方法で特徴づけた。

弁組立体を、リアルタイム脈拍再現装置にて後で評価できるようにシリコーン製環状リング（支持構造体）に嵌め込んだ。嵌め込みは、脈拍再現装置メーカー（ビビトロ・ラボラトリーズ社（ViVitro Laboratories Inc.）、カナダ、ブリティッシュコロンビア州ビクトリア）の推奨に従って実施した。

次に、嵌め込んだ弁組立体をリアルタイム左心臓血流脈拍再現システムの中に配置した。この血流脈拍再現システムには、ＶＳＩ・ビビトロ・システムズ社（VSI Vivitro Systems Inc.）（カナダ、ブリティッシュコロンビア州ビクトリア）製の以下の構成部品：スーパーポンプ、サーボパワー増幅器、部品番号ＳＰＡ３８９１；スーパーポンプヘッド、部品番号ＳＰＨ５８９１Ｂ、シリンダー面積３８．３２０ｃｍ²；弁ステーション／固定部；波形発生装置、トリパック（TriPack）、部品番号ＴＰ２００１；センサーインターフェイス、部品番号ＶＢ２００４；センサー増幅部品、部品番号ＡＭ９９９１；及び矩形波電磁流量計（カロライナ・メディカル・エレクトロニクス社（Carolina Medical Electronics Inc.）、米国ノースカロライナ州イーストベンド）が含まれていた。

通常は、血流脈拍再現システムでは、定容量形ピストンポンプを利用して試験用の弁を通過する所望の流体流を発生させる。

心臓血流脈拍再現システムを調節して所望の流れ（５Ｌ／分）、平均圧力（１５ｍｍＨｇ）、疑似脈拍数（７０ｂｐｍ）を生成した。次に、試験用の弁を約５〜２０分間循環させた。

試験期間中に圧力及び流れのデータを測定して回収した。データには、右心室圧、肺動脈圧、流速、及びポンプのピストン位置が含まれる。弁の特徴づけのために使用したパラメータは、有効開口部面積及び逆流率である。有効開口部面積（ＥＯＡ）は次の式により算出できる：ＥＯＡ（ｃｍ²）＝Ｑ_rms／（５１．６×（ΔΡ）^1/2）。ここで、Ｑ_rmsは、収縮期／拡張期の流速の二乗平均（ｃｍ³／秒）であり、ΔΡは、収縮期／拡張期の圧力低下の平均（ｍｍＨｇ）である。

弁の流体力学的性能を示すもう１つの基準は、弁を逆流した流体や血液の量を一回拍出量で割った値である逆流率である。

加速摩耗試験の前に流体力学的性能を測定した。性能の値は、ＥＯＡ＝２．４ｃｍ²、逆流率＝１１．９４％であった。

本明細書で用いる単位質量当たり表面積（単位：ｍ²／ｇ）は、ブルナウアー−エメット−テラー（ＢＥＴ）法を用いて、コールターＳＡ３１００気体吸着分析器（ベックマン・コールター社、米国カリフォルニア州フラートン）で測定した。測定を実施するために、延伸フルオロポリマー膜の中心部からサンプルを切り出し、小さなサンプルチューブの中に入れた。サンプルの質量は約０．１〜０．２ｇであった。このチューブをベックマン・コールター社（米国カリフォルニア州フラートン）製のコールターＳＡ−Ｐｒｅｐ表面領域脱ガス装置（モデルＳＡ−Ｐｒｅｐ、Ｐ／ｎ５１０２０１４）の中に入れ、約１１０℃で約２時間ヘリウムパージした。次に、サンプルチューブをＳＡ−Ｐｒｅｐ脱ガス装置から取り出して秤量した。次に、サンプルチューブをＳＡ３１００気体吸着分析器の中に入れ、自由空間を計算するためのヘリウムと吸着可能なガスとしての窒素を用いて、装置の説明書に従ってＢＥＴ表面積分析を実施した。

泡立ち点と平均流量細孔径は、ポーラス・マテリアルズ社（米国ニューヨーク州イサカ）製毛細流ポロメータ（モデルＣＦＰ１５００ＡＥＸＬ）を用いて、ＡＳＴＭ Ｆ３１ ６−０３の一般的な教示内容に従って測定した。膜のサンプルをサンプル室に入れ、表面張力が約２０．１ダイン／ｃｍのシルウィックシリコーン流体（SilWick Silicone Fluid）（ポーラス・マテリアルズ社製）で湿らせた。サンプル室の底部クランプには、直径約２．５４ｃｍの穴が開いていた。試験液としてイソプロピルアルコールを用いた。Ｃａｐｗｉｎソフトウェアのバージョン７．７３．０１２を用い、以下のパラメータを下表のとおりに設定した。本明細書中における平均流量細孔径と細孔径とは交換可能に用いられる。
パラメータ 設定点
最大流（ｃｍ³／ｍ） ２０００００
泡流（ｃｍ³／ｍ） １００
Ｆ／ＰＴ（旧泡時間） ５０
最小泡圧（ＰＳＩ） ０
ゼロ時間（秒） １
Ｖ２増加（ｃｔｓ） １０
Ｐｒｅｇ増加（ｃｔｓ） １
パルス遅延（秒） ２
最大圧（ＰＳＩ） ５００
パルス幅（秒） ０．２
最小ｅｑ時間（秒） ３０
圧歪み（ｃｔｓ） １０
流れ歪み（ｃｔｓ） ５０
Ｅｑｉｔｅｒ ３
Ａｖｅｉｔｅｒ ２０
最大圧力差（ＰＳＩ） ０．１
最大流差（ＰＳＩ） ５０
Ｓａｒｔ圧（ＰＳＩ） １
Ｓａｒｔ流（ｃｍ³／ｍ） ５００

膜厚は、Ｋａｆｅｒ ＦＺ１０００／３０厚み挟みゲージ（Ｋａｆｅｒ Ｍｅｓｓｕｈｒｅｎｆａｂｒｉｋ ＧｍｂＨ、ドイツ、フィリンゲンシュウェニンゲン）の２枚のプレートの間に膜を挟んで測定した。３回の測定の平均値を記録した。

細孔中のエラストマーの存在は、表面及び／又は断面の視覚分析法やその他の分析法等の、当業者に公知のいくつかの方法により確認できる。これらの分析は、リーフレットからエラストマーを除去する前及び後に実施できる。

膜のサンプルをダイスで切断して約２．５４ｃｍ×約１５．２４ｃｍの長方形の切片とし、重量（メトラー・トレド社製化学天秤、モデルＡＧ２０４を使用）及び厚さ（Ｋａｆｅｒ社製Ｆｚ１０００／３０挟みゲージを使用）を測定した。これらのデータを用い、次の式により密度を計算した：ρ＝ｍ／ｗ×Ｔ×ｔ（式中、ρ＝密度（ｇ／ｃｍ³）：ｍ＝質量（ｇ）、ｗ＝幅（ｃｍ）、ｌ＝長さ（ｃｍ）、ｔ＝厚さ（ｃｍ））。３回の測定の平均値を記録した。

引張破断荷重は、平面グリップと０．４４５ｋＮのロードセルを備えるＩＮＳＴＲＯＮ１２２引張試験機を用いて測定した。ゲージ長は約５．０８ｃｍ、クロスヘッド速度は約５０．８ｃｍ／分であった。サンプルのサイズは約２．５４ｃｍ×約１５．２４ｃｍであった。長手方向の測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度の方向に向けた。直交ＭＴＳ測定では、サンプルの長いほうのサイズを最大強度の方向に対して垂直に向けた。メトラー・トレド社製の天秤、モデルＡＧ２０４を用いて各サンプルを秤量した後、Ｋａｆｅｒ社製ＦＺ１０００／３０挟みゲージを用いて厚さを測定した。次に、各サンプルを引張試験機で個別に試験した。各サンプルの３つの異なる区画を測定した。３回の最大荷重（すなわち、ピークの力）測定の平均値を記録した。長手方向と横方向のマトリックス引張強度（ＭＴＳ）を、次の式を用いて計算した：ＭＴＳ＝（最大荷重／断面積）×（ＰＴＦＥのかさ密度）／（多孔膜の密度）（ただし、ＰＴＦＥのかさ密度は約２．２ｇ／ｃｍ³とした）。曲げ剛性は、ＡＳＴＭ Ｄ７９０に記載の基本手順に従って測定した。大きな試験片が入手不可能な場合は、試験片は小さなものにしなければならない。試験条件は次のとおりであった。互いに約５．０８ｍｍ離して横に並べた尖った柱を使用し、リーフレット試験片を三点曲げ試験装置で測定した。直径が約１．３４ｍｍで重量が約８０ｍｇの棒鋼を用いてｙ（下）方向にたわませた。この時、試験片はｘ方向に拘束はしなかった。この棒鋼をゆっくりと膜試験片の中心点に置いた。約５分間待った後、ｙ方向のたわみを測定した。上記のように支持した弾性梁のたわみは、ｄ＝Ｆ×Ｌ³／４８×ＥＩで表すことができる。ただし、Ｆ（単位はニュートン）は、梁の長さＬ（メートル）の中心に加える荷重であり、したがってＬ＝懸垂柱間距離の１／２であり、ＥＩは曲げ剛性（Ｎｍ）である。この関係式からＥＩの値を計算できる。長方形の断面に関しては、Ｉ＝ｔ³×ｗ／１２である。ただし、Ｉ＝断面二次モーメント、ｔ＝試験片の厚さ（メートル）、ｗ＝試験片の幅（メートル）である。この関係式により、曲げたわみの測定範囲における平均弾性率を計算できる。

本実施形態の精神又は範囲を逸脱することなく本実施形態に種々の改変及び変更を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲に入るのであれば、本実施形態には本発明の改変例及び変更例が含まれるということが意図されている。

Claims (33)

1. リーフレットフレームと、前記リーフレットフレームに連結した複数のリーフレットとを備える人工弁であって、各リーフレットが自由縁部と基部とを含み、各リーフレットが中央領域に平面域を有し、前記平面域が、リーフレットの中心線を超えて広がっており、略平面状であり、かつ、折り目又はしわを有しておらず、前記平面域の形状が、前記自由縁部側より前記基部側に近いほうの面積がより大きい形状である人工弁。
2. 前記リーフレットフレームの形状が管状であり、前記リーフレットフレームが複数のリーフレット窓の輪郭を定め、前記リーフレット窓のそれぞれが２つのリーフレット窓側部とリーフレット窓基部とを含み、隣接する２つのリーフレット窓側部の終端が交連ポストにあり、各リーフレットの平面域の大部分が、隣り合う２つの交連ポストの頂点を結ぶラインの下側且つ外側に位置する、請求項１に記載の人工弁。
3. 前記中央領域が略平面状である、請求項１に記載の人工弁。
4. 前記平面域の形状が略三角形である、請求項１に記載の人工弁。
5. 前記平面域の形状が略二等辺三角形である、請求項１に記載の人工弁。
6. 前記平面域の形状が略等脚台形である、請求項１に記載の人工弁。
7. 各リーフレットの形状が、２つのリーフレット側部と、リーフレット基部と、前記リーフレット基部の反対側にある自由縁部とを有する略等脚台形であり、前記平面域が前記リーフレットの自由縁部に向かって延びている、請求項１に記載の人工弁。
8. 前記リーフレットフレームの形状が管状であり、前記リーフレットフレームが複数のリーフレット窓の輪郭を定め、前記リーフレット窓のそれぞれが２つのリーフレット窓側部とリーフレット窓基部とを含み、前記リーフレット基部が前記窓基部に連結しており、前記２つのリーフレット側部のそれぞれが前記２つの窓側部の一方と連結しており、前記平面域が前記リーフレット基部に向かって延びている、請求項１に記載の人工弁。
9. 前記リーフレットフレームの形状が管状であり、前記リーフレットフレームが複数のリーフレット窓の輪郭を定め、前記リーフレット窓のそれぞれが２つのリーフレット窓側部とリーフレット窓基部とリーフレット窓上端部とを含み、フィルムが、前記リーフレットフレームに連結して前記リーフレット窓のそれぞれから延びている少なくとも１枚のリーフレットの輪郭を定めており、各リーフレットの形状が、２つのリーフレット窓側部と、リーフレット基部と、前記リーフレット基部の反対側にある自由縁部とを有する略等脚台形であり、前記２つのリーフレット側部が前記リーフレット基部から分かれ出ており、前記リーフレット基部が略平坦であり、前記リーフレット基部が前記窓基部に連結しており、前記２つのリーフレット側部のそれぞれが前記２つの窓側部の一方と連結している、請求項１に記載の人工弁。
10. 各リーフレットが、中央領域と前記中央領域の両側にある２つの側領域とを含み、前記中央領域が、２つの中央領域側部と前記リーフレット基部と前記リーフレット自由縁部とによって輪郭が定められた略二等辺三角形の形状をしており、前記２つの中央領域側部が前記リーフレット基部から集束しており、前記側領域が、それぞれ略三角形の形状をしており、それぞれ前記中央領域側部の一方と前記リーフレット側部の一方と前記リーフレット自由縁部とによって輪郭が定められており、前記中央領域が平面状である、請求項１に記載の人工弁。
11. 非加圧条件下で閉鎖位置にある際に、前記２つの側領域のそれぞれと前記中央領域とが略平面状である、請求項１０に記載の人工弁。
12. 前記リーフレットフレームが、リーフレットフレーム第１端部と、前記リーフレットフレーム第１端部の反対側にあるリーフレットフレーム第２端部とを備え、前記リーフレット窓の形状が、少なくとも一部は、基部と前記基部から分かれ出る２つの側部とを有する平面等脚台形を前記管状のリーフレットフレームに巻き付けることによって決まり、隣接する等脚台形の側部が前記リーフレットフレーム第２端部で結合する、請求項２に記載の人工弁。
13. 前記隣接する等脚台形が結合する場所から延びている垂直要素をさらに備え、前記垂直要素の丈が前記リーフレットフレーム第２端部に向かって延びている、請求項１２に記載の人工弁。
14. 前記フィルムが前記リーフレットフレームの外面に連結し、前記フィルムにより前記リーフレット窓のそれぞれから延びているリーフレットの輪郭が定められる、請求項９に記載の人工弁。
15. 前記フィルムが前記リーフレットフレームの内面に連結し、前記フィルムにより前記リーフレット窓のそれぞれから延びているリーフレットの輪郭が定められる、請求項９に記載の人工弁。
16. 前記フィルムが前記リーフレットフレームの内面及び外面に連結し、前記フィルムにより前記リーフレット窓のそれぞれから延びているリーフレットの輪郭が定められる、請求項９に記載の人工弁。
17. 前記リーフレットフレームにより、略三角形の相互に連結した３つのリーフレット窓の輪郭が定められる、請求項１に記載の人工弁。
18. あるリーフレット窓のリーフレット窓側部が、隣接するリーフレット窓のリーフレット窓側部と相互に連結している、請求項１に記載の人工弁。
19. 前記リーフレットフレームが、それぞれが基部要素を挟んで相互に連結した略二等辺三角形を形成する、間隔が置かれた複数のリーフレット窓を備え、各リーフレット窓側部の輪郭がある三角形の側部と隣接する三角形の側部により定められ、各リーフレット窓基部の輪郭が前記基部要素により定められる、請求項１に記載の人工弁。
20. 前記リーフレットフレームが、間隔を空けて配置され相互に連結した複数のリーフレット窓を備え、各リーフレット窓が略等脚台形を形成し、各リーフレット窓側部の輪郭が前記等脚台形の窓側部により定められ、各リーフレット窓基部の輪郭が基部要素により定められる、請求項１に記載の人工弁。
21. 経カテーテルデリバリー用に圧潰形態及び拡張形態を備える、請求項１に記載の人工弁。
22. 前記リーフレットがポリマー材料を含む、請求項１に記載の人工弁。
23. 前記リーフレットが積層体を含む、請求項２２に記載の人工弁。
24. 前記積層体が２層以上のフルオロポリマー膜を有する、請求項２３に記載の人工弁。
25. 前記リーフレットが、複数の細孔を有する少なくとも１層のフルオロポリマー膜と、前記少なくとも１層のフルオロポリマー膜の細孔のほぼ全てに存在するエラストマーとを有するフィルムを含む、請求項１に記載の人工弁。
26. 前記フィルムに含まれるフルオロポリマー膜が８０重量％未満である、請求項２５に記載の人工弁。
27. 前記エラストマーが（ペル）フルオロアルキルビニルエーテル（ＰＡＶＥ）を含む、請求項２５に記載の人工弁。
28. 前記エラストマーがテトラフルオロエチレンとペルフルオロメチルビニルエーテルのコポリマーを含む、請求項２５に記載の人工弁。
29. 前記フルオロポリマー膜がｅＰＴＦＥを含む、請求項２５に記載の人工弁。
30. 人工心臓弁の形成方法であって、
    それぞれが２つのリーフレット窓側部とリーフレット窓基部とリーフレット窓上端部とを含む複数のリーフレット窓の輪郭を定める、管状のリーフレットフレームを準備すること、
    フィルムを準備すること、
    前記フィルムを、フィルムの複数の層をフィルムの別の層に接触させながら前記リーフレットフレームに巻き付けて、前記リーフレット窓のそれぞれから延びている少なくとも１枚のリーフレットの輪郭を定めること、ここで、各リーフレットは、２つのリーフレット側部と、リーフレット基部と、前記リーフレット基部の反対側にある自由縁部とを有する略等脚台形の形状をしており、前記２つのリーフレット側部は前記リーフレット基部から分かれ出ており、前記リーフレット基部は略平坦であり、前記リーフレット基部は前記窓基部に連結しており、前記２つのリーフレット側部のそれぞれは前記２つの窓側部の一方と連結して環状の支持構造体をなし、各リーフレットが中央領域に平面域を有し、前記平面域が、リーフレットの中心線を超えて広がっており、略平面状であり、かつ折り目又はしわを有していない、及び
    前記フィルムの各層を、それ自身と前記リーフレットフレームとに結合させることを含む方法。
31. リーフレットフレームの準備において、それぞれが基部要素を挟んで相互に連結した略二等辺三角形を形成する、間隔が置かれた複数のリーフレット窓を有し、各リーフレット窓側部の輪郭がある三角形の側部と隣接する三角形の側部により定められ、各リーフレット窓基部の輪郭が前記基部要素により定められるリーフレットフレームが準備される、請求項３０に記載の人工心臓弁の形成方法。
32. リーフレットフレームの準備において、それぞれが略等脚台形を形成する、間隔が置かれ相互に連結した複数のリーフレット窓を有し、各リーフレット窓側部の輪郭が前記等脚台形の窓側部により定められ、各リーフレット窓基部の輪郭が基部要素により定められるリーフレットフレームが準備される、請求項３０に記載の人工心臓弁の形成方法。
33. 前記フィルムの前記リーフレットフレームへの巻き付けにおいて、第１のフィルムが前記リーフレットフレームの内面に巻き付けられ、第２のフィルムが前記リーフレットフレームの外面に巻き付けられ、前記リーフレットの輪郭が、前記リーフレット窓の中で互いに結合した前記第１のフィルムと前記第２のフィルムとにより定められる、請求項３０に記載の人工心臓弁の形成方法。