JP2019092645A - 自己分解性及び接着性に優れた医療用接着剤、及びそのための粉体スプレー装置 - Google Patents
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Abstract
Description
分子量70,000のデキストラン(名糖産業株式会社Meito Sangyo Co.,Ltd.、「デキストラン70」)400gをイオン交換水1600mlに溶解させ、50gの過ヨウ素酸ナトリウム(分子量213.89)をイオン交換水800mlに溶解させた後添加し、50℃水浴中で3時間撹拌させながら反応させた。そして、反応後の溶液を透析した後、0.45μmフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器(ワンダークラッシュミルD3V-10、大阪ケミカル株式会社)を用いて粉砕処理を行い、粉末状のアルデヒド化デキストラン(2.5/20)を得た。なお、(2.5/20)は、アルデヒド化デキストランを構成する(過ヨウ素酸ナトリウム/デキストラン70)の仕込み比率を示す。得られたアルデヒド化デキストランにおける、糖残基量(モル)あたりのアルデヒド基の導入量は0.28であった。なお、アルデヒド基の導入量の測定は酸化還元滴定法により行った。具体的には、0.05mol/lのヨウ素水溶液20ml、10mg/mlのアルデヒド化デキストラン水溶液10ml及び1mol/lの水酸化ナトリウム水溶液20mlを、100mlマイヤーフラスコに入れ25℃で15分間撹拌した。そして、6v/v%硫酸水溶液15mlを添加し、0.1mol/lのチオ硫酸ナトリウム水溶液にて滴定した。終点は反応系が無色透明化した時点とし、指示薬はでんぷん水溶液とした。
25重量%のε-ポリリジン水溶液(分子量4,000、チッソ株式会社)400gに無水コハク酸(ナカライテスク)10gを加え、50℃で1時間反応させた。反応後の溶液を0.45μmフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器(ワンダークラッシュミルD3V-10、大阪ケミカル株式会社)を用いて粉砕処理を行い、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。
上記の粉末状のアルデヒド化デキストランと粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを4/1の重量比率で混合した混合接着剤粉末(平均粒径が80μm)は、アルデヒド基とアミノ基とのモル比がほぼ1になる。図14に、得られた混合接着剤粉末を示す。混合接着剤粉末のかさ密度は、420mg/cm3であった。なお、この混合接着剤粉末は、アルミキャップ付きの7mLガラス製バイアル瓶に3gずつ充填してから密栓して保存することにより、含水率を1.0%以下、特には0.5〜1.0%に保持した。本願において、この混合接着剤粉末を、適宜「ライデックス(登録商標)」とも呼ぶこととする。なお、特に記載しない限り、上記の反応仕込み比及び混合比のものを用いた。すなわち、ε-ポリリジン100gに無水コハク酸10gを反応させた水コハク酸処理ポリリジンを用いるとともに、デキストランをアルデヒド化する際の過ヨウ素酸ナトリウム/デキストラン70の仕込み比率を2.5/20とし、アルデヒド化デキストラン(AD)と無水コハク酸処理ポリリジン(SAPL)とを4/1の重量比率で混合した混合接着剤粉末(「ライデックス粉末2.5/20」)を用いた。
図1〜5に示された粉体スプレー装置(粉体スプレーガン)10を用いて、上記混合接着剤粉末の塗布を行った。この際、粉体スプレー装置本体10Aにノズル45を接続し、根元側の除菌フィルター47に圧縮空気供給管43(送気用チューブ)を取り付け圧力調整器49と接続した。さらには、第1反応剤及び第2反応剤を予め混合した混合接着剤粉末が充填されたバイアル瓶7を、逆さにして粉体スプレー装置本体10Aに接続した。圧力調整された圧縮空気は、除菌フィルター47を通過し、バイアル瓶7に接続された計量部(第1の三方継ぎ手3の内部)に供給される。この計量部中にて、混合接着剤粉末は、圧縮空気により、さらに混合される。そして、ノズル45を通じて送り出される。このような粉体スプレー装置10を用いて、混合接着剤粉末を、体液、血液等により濡れた箇所に直接吹き付けて塗布した。次に、生理食塩液を吸い込んだシリンジの先端に「ミストアダプター」(前田産業株式会社:噴霧用ノズル)を使用し、混合接着剤粉末が均一透明にゲル化するまで生理食塩液を均等に散布し2分間静置した。
図6〜7には、噴霧速度を、0.25g/秒(図6)、及び、0.75g/秒(図7)の2段階に調整して、噴霧時間と、噴霧総量(噴霧開始からの累積噴霧量)との関係について調べた結果を図5〜6にそれぞれ示す。図6〜7中、四角(正立した大きめの正方形)は、振動モーター2の駆動電流を最大の70mAとした場合であり、ひし形(45度倒れた小さめの正方形)は、最小の50mAとした場合を示す。この結果、振動モーター2の駆動電流を大きめにしさえすれば、噴霧速度の高低にかかわらず噴霧状態も安定しており、所定の時間内に定量的に噴霧できることを確認した。
日本白色種雄性ウサギの左肺後葉の最大部で切除後、デクランプし、吸気圧を30cmH2Oまで上昇させ、肺切断面に生理食塩液を滴下して気漏があることを確認した。気漏発生個所が4箇所に満たない場合は、切断面に対して垂直方向にディスポーザブル注射針18Gを穿刺し、気漏箇所が合計で4箇所以上となるように気漏モデルを作製した。上記と同様に気漏があることを確認した。
上記「2.無水コハク酸処理ポリリジン(第2反応剤)の調製」と同様に調製したが、25重量%のε-ポリリジン水溶液(分子量4,000、チッソ株式会社)400gに無水コハク酸(ナカライテスク)を6〜14g(6g、8g、10g、12g、14gの5水準)加えて反応を行うことで、残存アミノ基率に関して5水準の、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。この結果、残存アミノ基率が75.8〜89.5%の無水コハク酸処理ポリリジンが得られた。また、同様に、25重量%のε-ポリリジン水溶液(分子量4,000、チッソ株式会社)400gに無水コハク酸(ナカライテスク)を60g以下の範囲で加えることで、残存アミノ基率をさらに大きく変化させた粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。なお、残存アミノ基率の定量は、次のようにして行った。まず、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを乾燥し、水に溶かした。この後、ニンヒドリン溶液およびpH5.5の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を加え、3分間沸騰水浴中で加熱した後、急冷し試料溶液とした。そして、日本薬局方 紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長570nmにおける吸光度を測定し、試料溶液中のアミノ基含量を求めた。
エタノール拭きしたコラーゲンケーシングの上に、内径15mmのステンレス製治具を置き、その中にライデックスの混合接着剤粉末50mgを入れ、均一な厚さになるようマイクロスパーテルで拡げた後、150μlの生理食塩液を加えてゲル化させた。そして、2分後、引張試験機(テンシロン万能試験機RTC-1210A、株式会社オリエンテック)によって10mm/minの速度でステンレス製治具を持ち上げ、コラーゲンケーシングから剥離時の負荷荷重を接着強度とした。この結果を、表1及び図9、並びに表2に示す。
透析膜(透析膜36/32、型番:UC36-32-500、エーディア株式会社)を5cm程度の長方形に切断し、水道水で洗浄し、水分を除去した後、透析膜の片面をエタノール拭きする。これをエタノール拭きしたコラーゲンケーシングと称する。このコラーゲンケーシングの上に、内径15mmのステンレス製治具を置き、その中にライデックスの混合接着剤粉末40mgを入れ、均一な厚さになるようマイクロスパーテルで拡げた後、120μlの生理食塩液を加えてゲル化させた。50mlの生理食塩液を入れた密閉容器にゲル化したライデックスを浸漬させ、37℃に設定した超小型恒温振とう培養機バイオシェ−カ−(型式V・BR-36、タイテック株式会社)に設置し100rpmで振とうさせた。6時間後、及び22時間後、ゲル化したライデックスの消失割合を目視確認した。表1及び図9、並びに表2に結果を示す。
上記「粉末状アルデヒド化デキストラン(第1反応剤)の調製」と同様に調製したが、デキストラン400gに添加して反応させる、過ヨウ素酸ナトリウムの量を60g(仕込み比3.0/20)及び80g(仕込み比4.0/20)に変化させた。このようにして、無水グルコース・ユニットあたり、それぞれ、0.30個及び0.39個のアルデヒド基が導入された。上記と同様にアルデヒド化デキストランと粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを4/1の重量比率で混合して混合接着剤粉末を得た。
7週齢の雄ラットの腹部皮膚を胸骨剣状突起付近から正中線に沿って2〜3cm切開し、肝臓を露出させ、内側右葉の表面にステンレス製治具(内径15mm)を置き、その内側に前記の「ライデックス粉末2.5/20」またはライデックス粉末「ライデックス粉末4/20」を均一に噴霧し、次いで生理食塩液を噴霧しゲル化させた。肝臓を元の位置に戻し、切開部を縫合し、術野を清拭した。ライデックス粉末の塗布量は、38mg、76mg、114mgの3水準で、塗布厚みはそれぞれ0.5mm、1mm、1.5mmとした。塗布厚みは、治具面積及びライデックス粉末のかさ密度(420mg/cm3)から算出した。
(実施例1)
日本白色種雄性ウサギの左肺後葉をその最大部で切断して肺実質切断面を形成した。そして、「ライデックス粉末2.5/20」を、上記粉体スプレー装置を用いて肺実質切断面に噴霧してから、生理食塩液を噴霧してゲル化させた。続いて、ウサギの左肺後葉に接続した人工呼吸器の吸気圧を20cmH2Oから50cmH2Oまで圧力を段階的に上昇させ、気漏の有無を確認した。ある吸気圧条件下で気漏が認められた場合は、それ以上の加圧は行わず、その吸気圧を気漏発生吸気圧とした。結果を表5に示す。
「ライデックス粉末4.0/20」を、上記粉体スプレー装置を用いて肺実質切断面に噴霧してから、生理食塩液を噴霧してゲル化させた。続いて、前記と同様の操作を施し、気漏の有無を確認した。結果を表5に示す。
フィブリン糊はA・B混合液を肺実質切断面全体に塗布した。続いて、前記と同様の操作を施し、気漏の有無を確認した。結果を表5に示す。
フィブリン糊とPGA製シート状縫合補強材との併用については、フィブリン糊A液を切断面全体に塗布した後、5mm角程度に切断したPGA製シート状縫合補強材を気漏部分に貼付した。次いで、切断面全体にフィブリン糊A液とB液の混合液を塗布し、PGA製シート状縫合補強材になじませ、2分間程度放置した。続いて、前記と同様の操作を施し、気漏の有無を確認した。結果を表5に示す。
アルデヒド化デキストラン(AD)と、コハク酸処理ポリリジンと(SAPL)の混合割合を変えることで、アルデヒド基とアミノ基とのモル比を5/1〜5/5に変化させて、上記「7.」と同様の方法で剥離試験による接着力測定を行った。その結果を下記の表6に示す。下記の表6から明らかなように、反応モル比が1/1の場合に、接着力も最も高くなることが確認できた。また、反応モル比が多少ずれても、接着力の低下はそれほど大きくなかった。
AD/SAPL 接着力(gf)
5/1 58.88
5/2 81.20
5/3 100.15
5/4 102.70
5/5 110.12
10A…スプレーガン本体;
11…漏斗本体部; 11A…下端部; 11B…下端の排出口;
11C…漏斗本体部の中心軸; 11D…漏斗本体部の上端部;
12…ポケット部; 12A…開口部; 12B…ポケット底部;
13…取り付け部; 14…フランジ部; 15…円筒部;
16…掛け止め突起; 17…リング状の溝; 18…段部;
2…振動モーター; 2A…振動モーターの回転軸; 21…スイッチ素子;
21A…ヒンジレバー; 21B…ボタン; 22…電池;
3…第1の三方継ぎ手; 31…粉体受入開口; 32…気流受入開口;
33…気流送出開口; 34…ソケット部; 35…湾入部;
36…気流管路; 36A…上流部; 36B…下流部;
37…合流部; 38A,38B…上流部及び下流部の中心軸;
4…塗布用気流管; 4A…塗布用の流路; 41…気流供給管;
42…送出管; 41A…上流部; 41B…下流部; 41C…根元部;
43…圧縮空気供給管; 44…ノズル先端管部; 45…ノズル;
46…壁面接続口; 47…除菌フィルター; 49…圧力調整器;
5…ハウジング; 5A…左側ハウジング部; 51…取り付け用開口部;
51A,51B…内向きフランジ; 51C…円筒部; 52…板状リブ;
52A,52B…水平板状リブの開口; 53…左右間の組み付け用のツメ;
54…取っ手部; 55…電池ボックス; 6…オンオフ機構;
61…トリガーレバー; 61A…第1のバルブ孔;
61B…第2のバルブ孔; 61C…指載せ部; 61D…棒状部分;
61E…スイッチ用突起; 62…バルブハウジング部材;
62A…第1の通気管部; 62B…第2の通気管部; 62C…本体部;
63…コイルバネ; 7…バイアル(粉体容器); 71…瓶口部
8…バイパス気流管; 8A…上流部; 8B…下流部;
81…第2の三方継ぎ手; 81A…本体部; 81B…分岐部;
81C…折れ曲がり部; 82…第3の三方継ぎ手; 82A…本体部;
82B…分岐部
Claims (9)
- 重量平均分子量が1000〜20万であるアルデヒド化グルカンの粉末からなる第一反応剤と、
重量平均分子量が1000〜2万であるポリ-L-リジンに、コハク酸無水物またはグルタル酸無水物を反応させて残存アミノ基率が70〜93%となるようにした部分カルボキシル化ポリ-L-リジンの粉末からなる第2反応剤とを、
アルデヒド基/アミノ基のモル比が0.9〜2.0となるように混合した混合粉末よりなり、
前記アルデヒド化グルカンは、デキストランまたはデキストリンを過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩で酸化して、無水グルコース・ユニットあたり0.2〜0.5個のアルデヒド基を導入したものであり、
前記アルデヒド化グルカンの粉末及び前記部分カルボキシル化ポリ-L-リジンの粉末は、いずれもランダムな形状の多孔体であって、平均粒径が10〜150μmであり、前記混合粉末は、含水率が2.0%以下であり、
粉体スプレー装置を用いた1回の塗布量が、20〜50mg/cm2であることを特徴とする医療用2成分反応剤型接着剤。 - 前記部分カルボキシル化ポリ-L-リジンにおける残存アミノ基率が87〜93%である請求項1に記載の医療用2成分反応剤型接着剤。
- 前記アルデヒド化グルカンにおけるアルデヒド基の導入量を、無水グルコース・ユニットあたり0.2〜0.4個の範囲で変化させることにより、含水ゲルが崩壊するまでの期間を、2〜3日から、4週間以上の範囲で調整して設定する請求項1または2に記載の医療用2成分反応剤型接着剤。
- 前記粉体スプレー装置は、
粉体容器(7)を上部に取り付け可能か、または粉体容器(7)と一体に設けられる漏斗(ろうと)部材(1)と、
漏斗部材(1)の下端の排出口(11B)に第1の開口(31)が接続される三方継ぎ手(3)と、
三方継ぎ手(3)の第2及び第3の開口(32,33)にそれぞれ接続される気流供給管(41)及び送出管(42)と、
これらの部材を収納するハウジング(5)と、
振動モーター(2)と、を備え、
漏斗部材(1)には、漏斗本体部(11)の外面にポケット部(12)またはその他の装着部が一体に設けられ、このポケット部(12)中に押し込まれるか、またはその他の装着部に嵌め合わされることで、振動モーター(2)が漏斗本体部(11)の外面に固定され、
漏斗部材(1)及び三方継ぎ手(3)は、ハウジング(5)に対して揺動及び振れ動きが可能に取り付けられている請求項1〜3のいずれかに記載の医療用2成分反応剤型接着剤。 - 前記粉体スプレー装置には、さらに、
気流供給管(41)から分岐して、三方継ぎ手(3)を介さずに送出管(42)に合流するように接続するバイパス気流管(8)と、
圧縮気体がバイパス気流管(8)のみを通って送られる待機状態と、圧縮気体が、気流供給管(41)、三方継ぎ手(3)の内部、及び送出管(42)による塗布用の流路を通るとともに、バイパス気流管(8)をも通る塗布状態との間で、切り換えを行うためのオンオフ機構(6)と、
、を備える請求項4に記載の医療用2成分反応剤型接着剤。 - 含水率が0.5〜2.0%である前記混合粉末を密閉容器に充填した状態で、10〜50kGyの放射線滅菌を施す工程を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の医療用2成分反応剤型接着剤を製造する方法。
- 粉体容器(7)を上部に取り付け可能か、または粉体容器(7)と一体に設けられる漏斗(ろうと)部材(1)と、
漏斗部材(1)の下端の排出口(11B)に第1の開口(31)が接続される第1の三方継ぎ手(3)と、
第1の三方継ぎ手(3)の第2及び第3の開口(32,33)にそれぞれ接続される気流供給管(41)及び送出管(42)と、
漏斗部材(1)における漏斗本体部(11)の外面に取り付けられて固定される振動モーター(2)と、
気流供給管(41)から分岐して、送出管(42)に合流するように接続するバイパス気流管(8)と、
圧縮気体がバイパス気流管(8)のみを通って送られる待機状態と、圧縮気体が、気流供給管(41)、三方継ぎ手(3)の内部、及び送出管(42)による塗布用の流路を通るとともに、バイパス気流管(8)をも通る塗布状態との間で、切り換えを行うためのオンオフ機構(6)と、
これらの部材を収納するハウジング(5)と、を備え、
漏斗部材(1)及び第1の三方継ぎ手(3)は、ハウジング(5)に対して揺動及び振れ動きが可能に取り付けられている粉体スプレー装置。 - バイパス気流管(8)と送出管(42)との接続部が、第2の三方継ぎ手(81)により形成され、バイパス気流管(8)と気流供給管(41)との接続部が、第3の三方継ぎ手(82)により形成され、
第2の三方継ぎ手(81)には、バイパス気流管(8)が接続する分岐部(83)よりも上流の領域に、くの字状の折れ曲がり部(91)が備えられ、この中で気流の方向が、斜め上方へと向かう方向から、斜め下方へと向かう方向へと切り換えられる請求項7に記載の粉体スプレー装置。 - 請求項1〜6のいずれかの医療用2成分反応剤型接着剤を塗布するための、請求項7または8に記載の粉体スプレー装置。
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