JP2019089789A - ジアスピリン架橋pegヘモグロビン - Google Patents
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Abstract
Description
特に断りのない限り、この開示で「1つの」、「a」または「an」という用語が使用されている場合、それらは「少なくとも1つ」または「1つ以上」を意味する。
式中のHbはヘモグロビンである;Sはヘモグロビン上のチオール基であり、nは5,000ダルトンのポリアルキレンオキシドポリマーのオキシエチレン単位の数であり、mはヘモグロビンに抱合したマレイミジル活性ポリアルキレンオキシドポリマーの平均数であり、それは7から8である。
包装された赤血球(「RBC等」)は、地方の血液銀行、ニューヨーク血液センター、または米国赤十字社などの商業的供給源で製造されている。材料は採取時から45日を超えずに入手される。すべてのユニットは使用前に、ウイルス感染のためにスクリーニングされ、核酸検査に供される。白血球が除去されていないプールされたユニットは、白血球を除去するための膜濾過により無白血球化される。包装済RBC等を滅菌容器にプールし、さらなる処理まで2〜15℃で保存する。容積を記録し、市販の共酸素濃度計、または他の当該分野で認められた方法を用いてHb濃度を測定する。
比較のため、実施例1の脱酸素PEG化ββ−DBBF架橋ヘモグロビン、および他のヘモグロビン種を、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で、密封キュベット中で亜硝酸ナトリウムと嫌気的に反応させた。亜硝酸塩の10倍過剰液をヘム上で使用し、反応を分光光度法でモニターした。その結果のスペクトルデータは、デオキシヘモグロビン、鉄ニトロシルヘモグロビン、およびメトヘモグロビンの親スペクトルを用いて解析した。速度は、デオキシヘモグロビンの消失の誘導体として描画し、最大速度は比較目的のために使用した。
Claims (69)
- 37℃およびpH7.4で測定される、約2〜5mmHgの範囲のP50を有するβ,β−分子内架橋ポリオキシアルキレンオキシドヘモグロビン抱合体であって、25℃で完全に脱酸素化されたときに、同じ条件下で測定されたときの脱酸素化されたストローマフリーヘモグロビンのものよりも少なくとも10倍大きい最大亜硝酸還元酵素活性を示す、ヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、完全に脱酸素化されたときに、同じ条件下で測定されたときの脱酸素化されたストローマフリーヘモグロビンのものよりも少なくとも15倍大きい最大亜硝酸還元酵素活性を示す、請求項1に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、完全に脱酸素化されたときに、同じ条件下で測定されたときの脱酸素化されたストローマフリーヘモグロビンのものよりも少なくとも20倍大きい最大亜硝酸還元酵素活性を示す、請求項1に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、完全に脱酸素化されたときに、同じ条件下で測定されたときの脱酸素化されたストローマフリーヘモグロビンのものよりも10倍〜約25倍大きい最大亜硝酸還元酵素活性を示す、請求項1に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、完全に脱酸素化されたときに、同じ条件下で測定されたときの脱酸素化されたストローマフリーヘモグロビンのものよりも約15倍〜約25倍大きい最大亜硝酸還元酵素活性を示す、請求項1に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、完全に脱酸素化されたときに、同じ条件下で測定されたときの脱酸素化されたストローマフリーヘモグロビンのものよりも10倍〜約21倍大きい最大亜硝酸還元酵素活性を示す、請求項1に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、完全に脱酸素化されたときに、同じ条件下で測定されたときの脱酸素化されたストローマフリーヘモグロビンのものよりも約15倍〜約21倍大きい最大亜硝酸還元酵素活性を示す、請求項1に記載のヘモグロビン抱合体。
- 37℃およびpH7.4で測定される、約2.0〜5.0mmHgの範囲のP50を有するβ,β−分子内架橋ポリオキシアルキレンオキシド(PAO)ヘモグロビン抱合体であって、25℃で完全に脱酸素化されたときに少なくとも0.25μM/秒の最大亜硝酸還元酵素活性を有する、ヘモグロビン抱合体。
- 前記最大亜硝酸還元酵素活性が少なくとも約0.30μM/秒である、請求項8に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記最大亜硝酸還元酵素活性が、少なくとも約0.35μM/秒である、請求項8に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記最大亜硝酸還元酵素活性が、少なくとも約0.40μM/秒である、請求項8に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記最大亜硝酸還元酵素活性が、0.25〜約0.50μM/秒にわたる、請求項8に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記最大亜硝酸還元酵素活性が、0.30〜約0.47μM/秒にわたる、請求項8に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビンが、四量体当たり平均約7〜約11個のPAO分子に抱合される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビンが、四量体当たり平均約9〜約10個のPAO分子に抱合される、請求項14に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ポリアルキレンオキシドが、前記ヘモグロビンが酸素化状態にある間、前記ヘモグロビン分子上で露出されたアミノ酸側鎖のチオール基へチオール反応性部分を介して共有結合される、請求項1〜15のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ポリアルキレンオキシドが、アルキレンまたはフェニレンから成るリンカーによって前記チオール反応性部分に結合される、請求項16に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビンが、前記ヘモグロビン分子の2つのβ82リジン残基で架橋されたビス(2,5−ジブロモサリチル)フマレートである、請求項1〜17のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 膠質浸透圧が少なくとも75mmHgである、請求項1〜18のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記P50が約2〜約4mmHgである、請求項1〜19のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記P50が約3mmHgである、請求項20に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、酸素に対して結合基である、請求項1〜21のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、一酸化炭素に対して結合基である、請求項1〜22のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が、一酸化窒素に対して結合基である、請求項1〜23のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記ヘモグロビン抱合体が脱酸素化されている、請求項1〜24のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記PAOがポリエチレングリコール(PEG)である、請求項1〜25のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記PEGが約2,000〜約20,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項26に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記PEGが約3,000〜約10,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項26に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記PEGが約4,000〜約6,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項26に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記PEGが約5,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項29に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記PEGがマレイミド−PEGである、請求項26〜30のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記マレイミドがアルキレンまたはフェニレンリンカーを介して前記PEGに結合される、請求項31に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記アルキレンリンカーがエチレンリンカーである、請求項32に記載のヘモグロビン抱合体。
- 前記マレイミド−PEGが、前記ヘモグロビンのシステイン残基の内因性のチオール部分、前記ヘモグロビンのチオール化リジン残基のチオール部分、またはそれらの組み合わせから選択された前記ヘモグロビンのチオール部分に抱合される、請求項31〜33のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- N−エチルマレイミドが、前記ヘモグロビンのβ93システイン残基に抱合された、請求項1〜34のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- R3がエチレンである、請求項36に記載のヘモグロビン抱合体。
- Xがメトキシまたはカルボキシである、請求項36ないし37に記載のヘモグロビン抱合体。
- Xがメトキシである、請求項38に記載のヘモグロビン抱合体。
- nが約3,000〜約10,000ダルトンである、請求項36〜39のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- nが4,000〜約6,000ダルトンである、請求項36〜39のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- nが約5,000ダルトンである、請求項36〜39のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- mが約7〜約11である、請求項36〜42のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- mが約9または約10である、請求項36〜42のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載のβ,β−分子内架橋ポリオキシアルキレンオキシドヘモグロビン抱合体および薬学的に許容な担体を含む医薬品組成物。
- 前記組成物が全血で正常腫脹である、請求項45に記載の医薬品組成物。
- 前記組成物が血漿と比較して高張性である、請求項45ないし46に記載の医薬品組成物。
- 急性肝不全、ベータ地中海貧血症、やけど、慢性重症下肢虚血、二酸化炭素またはシアン化物中毒、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、うっ血性心不全、酸欠、マラリア、器官虚血、末梢血管疾患、ポルフィリン症、妊娠中の子癇前症、敗血症、鎌状赤血球貧血、網膜疾患、眼内状態、睾丸捻転、外傷、ショック、外傷性脳損傷、潰瘍、血管痙攣、またはそれらの組合わせの治療に使用するための、請求項45〜47のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 器官虚血が急性腸虚血(捻転)、急性腸虚血(塞栓)、心臓性ショック、急性脈管器官虚血、脳卒中、心筋梗塞、または重篤な心虚血を含む、請求項48に記載の医薬品組成物。
- 非外傷性出血ショック、入院前設定外傷、外傷性出血性ショック、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、外傷性脳損傷、脳卒中、固形腫瘍癌、器官劣化(生体外)、器官劣化(受容者における)、重篤な敗血症、敗血症性ショック、心筋梗塞、心虚血、心臓性ショック、急性心不全、肺塞栓またはそれら組合わせの治療に使用するための、請求項45〜47のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 血管形成術の補助的手段として、形成手術のための補助的手段として、または心室補助装置を移植するにおける補助的手段として; 代用血液、心臓保護剤、凍結保存剤、血液透析補助的手段、腫瘍剤、器官保存剤、機能強化剤、手術補助剤または創傷治癒剤として; 画像診断において; 肺機能を改善するため; またはそれらの組合わせに使用するための、請求項45〜47のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 損傷による失血の獣医学治療、溶血性貧血、感染性貧血、細菌感染症、第IV因子断片化、脾機能亢進症および脾腫、家禽における出血症候群、形成不全性貧血、無形成性貧血、特発性免疫性溶血性状態、鉄欠乏、等免疫性溶血性貧血、細血管障害性溶血性貧血、寄生虫症、または外科的麻酔によって誘発された脳外傷のための、請求項45〜47のいずれか一項に記載の医薬品組成物。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載のヘモグロビン抱合体または請求項45〜47のいずれか一項に記載の医薬品組成物を必要とする被験者に投与することを含む治療方法。
- 前記被験者が動物である、請求項53に記載の治療方法。
- 前記被験者がヒトである、請求項53に記載の治療方法。
- 前記方法が、急性肝不全、ベータ地中海貧血症、やけど、慢性重症下肢虚血、二酸化炭素またはシアン化物中毒、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、うっ血性心不全、酸欠、マラリア、器官虚血、末梢血管疾患、ポルフィリン症、妊娠中の子癇前症、敗血症、鎌状赤血球貧血、網膜疾患、眼内状態、睾丸捻転、外傷、ショック、外傷性脳損傷、潰瘍、血管痙攣、またはそれらの組合わせのための治療方法である、請求項53〜55のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記器官虚血が急性腸虚血(捻転)、急性腸虚血(塞栓)、心臓性ショック、急性脈管器官虚血、脳卒中、心筋梗塞、または重篤な心虚血を含む、請求項56に記載の治療方法。
- 前記方法が、非外傷性出血ショック、入院前設定外傷、外傷性出血性ショック、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、外傷性脳損傷、脳卒中、固形腫瘍癌、器官劣化(生体外)、器官劣化(受容者における)、重篤な敗血症、敗血症性ショック、心筋梗塞、心虚血、心臓性ショック、急性心不全、肺塞栓またはそれらの組合わせのための治療方法である、請求項53〜55のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記ヘモグロビン四量体または医薬品組成物が、血管形成術の補助的手段として、形成手術のための補助的手段として、または心室補助装置を移植するにおける補助的手段として; 代用血液、心臓保護剤、凍結保存剤、血液透析補助的手段、腫瘍剤、器官保存剤、機能強化剤、手術補助剤または創傷治癒剤として; 画像診断において; 肺機能を改善するため; またはそれらの組合わせで投与される、請求項53〜55のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記ヘモグロビン四量体または医薬品組成物が、血管形成術の補助的手段として、胸部の大動脈修復の補助的手段として、両心バイパスの補助的手段として、または両心バイパスのための充填液として投与される、請求項53〜55のいずれか一項に記載の治療方法。
- 前記被験者がヒトではなく動物であり、前記方法が、損傷、溶血性貧血、感染性貧血、細菌感染症、第IV因子断片化、脾機能亢進症および脾腫、家禽における出血症候群、形成不全性貧血、無形成性貧血、特発性免疫性溶血性状態、鉄欠乏、等免疫性溶血性貧血、微小血管症性溶血性貧血、寄生虫症、または外科的麻酔誘発性脳損傷による失血の獣医治療方法である、請求項53ないし54に記載の治療方法。
- 酸素、一酸化窒素、一酸化炭素またはそれらの混合物を組織に送達し、微小血管で亜硝酸塩を一酸化窒素(NO)に還元する方法であって、請求項1〜44のいずれか一項に記載のβ,β−分子内架橋ポリオキシアルキレンオキシドヘモグロビン抱合体、または請求項45〜60のいずれか一項に記載の医薬品組成物を必要とする被験者に投与することを含み、投与後に、前記微小血管においてヘモグロビンの非リガンド化ヘムが、亜硝酸塩を一酸化窒素に変換する、方法。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載のβ,β−分子内架橋ポリオキシアルキレンオキシドヘモグロビン抱合体を製造する方法であって、
チオール化ヘモグロビンを形成するために、水性希釈剤の中でβ,β−分子内架橋ヘモグロビンを2−イミノチオラン(2−IT)と混合することと、
β,β−分子内架橋ポリオキシアルキレンオキシドヘモグロビン抱合体を形成するために、水性希釈剤の中で前記チオール化ヘモグロビンにPAOを添加すること、を含む、方法。 - 前記2−イミノチオランがタンパク質濃度に対する約8倍および約25倍の間のモル過剰の濃度で存在する、請求項63に記載の方法。
- 前記2−イミノチオランがヘモグロビン濃度に対する約15倍のモル過剰の濃度で存在する、請求項64に記載の方法。
- 前記PAO−マレイミドがタンパク質濃度に対する約10倍および約40倍の間のモル過剰の濃度で存在する、請求項63〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PAO−マレイミドがヘモグロビン濃度に対する約28倍のモル過剰の濃度で存在する、請求項66に記載の方法。
- 前記チオール生成が約7〜約9のpHで実行される、請求項63〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PAO−マレイミド抱合タンパク質を形成するために前記チオール化タンパク質にPAO−マレイミドを添加することが、約7〜約9の間のpHで実行される、請求項63〜68のいずれか一項に記載の方法。
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Citations (4)
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---|---|---|---|---|
JP2005515225A (ja) * | 2002-01-11 | 2005-05-26 | サンガート, インコーポレイテッド | 高酸素親和性改変ヘモグロビンを含む、酸素輸送のための方法および組成物 |
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JP2010507679A (ja) * | 2006-10-23 | 2010-03-11 | イコール,インコーポレイティド | 酸化窒素ブロック型架橋四量体ヘモグロビン |
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US20050164915A1 (en) * | 2002-04-01 | 2005-07-28 | Sangart, Inc. | Compositions for oxygen transport comprising a high oxygen affinity modified hemoglobin |
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JP2008511674A (ja) * | 2004-08-31 | 2008-04-17 | サンガート, インコーポレイテッド | 酸素運搬成分を使用して血流力学的安定性を増強する方法 |
JP2010507679A (ja) * | 2006-10-23 | 2010-03-11 | イコール,インコーポレイティド | 酸化窒素ブロック型架橋四量体ヘモグロビン |
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Non-Patent Citations (6)
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BIOCHEMISTRY (1979) VOL.18, NO.20, PP.4265-4270, JPN6016048527, ISSN: 0004196354 * |
BIOCHEMISTRY (2008) VOL.47, PP.10773-10780, JPN6016048529, ISSN: 0004196356 * |
BIOCHEMISTRY (2009) VOL.48, PP.11912-11919, JPN6016048524, ISSN: 0004196352 * |
BLOOD (2008) VOL.112, NO.7, PP.2636-2647, JPN6016048528, ISSN: 0004196355 * |
CHEMBIOCHEM (2010) VOL.11, PP.1816-1824, JPN6016048530, ISSN: 0004196357 * |
J. BIOL. CHEM. (2000) VOL.275, NO.8, PP.5527-5534, JPN6016048526, ISSN: 0004196353 * |
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