JP2019085413A - 新規なプロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
また、PGの18位に三重結合を有し、三重結合の末端にシクロアルキル基を有するPGE類については、その合成例、物性、生理活性等について、全く報告されていない。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]下式(1):
RAは、−CH2−CZ1Z2(COX)または−CH=CZ1(COX)を表し、Z1、Z2は、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子を表し、Xは、OR4またはNR5R6を表し、R4は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基を表し、R5は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基を表し、R6は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、置換基を有する炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基または置換基を有する炭素数6〜10のアリールスルホニル基を表し;
Yは、CH2、SまたはOを表し;
A−Bは、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し;
波線で結合した水酸基は、α−配置、β−配置またはα−配置及びβ−配置の混合配置である水酸基を表し;
R1、R2は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜3のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜3のアルキル基を表し;
nは0〜2の整数を表し;
R3は、炭素数2〜3のアルキル基または炭素数3〜5のシクロアルキル基を表す。]で表される化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはこれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医薬;
[2]YがCH2である[1]に記載の医薬;
[3]RAが−CH=CZ1(COX)である[1]または[2]に記載の医薬;
[4]RAが−CH2−CZ1Z2(COX)である[1]または[2]に記載の医薬;
[5]nが1である[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬;
[6]A−Bが炭素−炭素二重結合である[1]〜[5]のいずれかに記載の医薬;
[7]R1が水素原子であり、R2が炭素数1〜3のアルキル基である[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬;
[8]R3が炭素数3〜5のシクロアルキル基である[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬;
[9]XがOR4である[1]〜[8]のいずれかに記載の医薬;
[10]血流障害の予防または治療剤である[1]〜[9]のいずれかに記載の医薬;
[11]血流障害が、神経の血流障害である[10]に記載の医薬;
[12]神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である[11]に記載の医薬;
[13]血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である[10]に記載の医薬;
[14]末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である[13]に記載の医薬;
[15]皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である[13]に記載の医薬;
[16]脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である[13]に記載の医薬等に関する。
また、本化合物、またはそのシクロデキストリン包接化合物は、そのPG骨格15位の水酸基に隣接する16位の炭素原子にアルキル基(特にメチル基)が結合するため、PGデヒドロゲナーゼによる酸化的な代謝を受けにくく、代謝的な安定性が高い。そのため、天然型のPG化合物に比べて、血中半減期が長く、有効血中濃度を長く維持することができる。また、代謝的な安定性の向上により、本化合物を含有する医薬のバイオアベイラビリティーは著しく改善され得る。
本明細書における化合物の命名は、原則としてIUPAC命名法を用いるが、PG骨格の位置を示すために、適宜、プロスタン酸骨格に基づくナンバリングの数字を用いて表記する場合がある。本明細書において、アルキル基の水素原子が置換された基を、置換アルキル基とも記す。他の基においても同様に記す。また、「低級」とは炭素数が1〜6であることをいい、1〜4が好ましい。
炭素環カルボン酸の例としては、飽和環状脂肪族カルボン酸(例、シクロプロピルカルボン酸、シクロペンチルカルボン酸、シクロヘキシルカルボン酸等のシクロアルキルカルボン酸)、不飽和環状脂肪族カルボン酸(例、シクロヘキセニルカルボン酸等のシクロアルケニルカルボン酸)または芳香族カルボン酸が挙げられる。芳香族カルボン酸とは、カルボキシ基に前記アリール基が結合した化合物であり、例えば、安息香酸、ナフチルカルボン酸等のアリールカルボン酸が挙げられる。複素環カルボン酸とは、カルボキシ基に複素環基が結合した化合物をいう。
ハロゲン化された基の構造中にハロゲン化アルキル基がある場合の例としては、ハロゲン化された低級アルキル基が好ましく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、またはブロモメチル基等が挙げられる。
置換基を有するシクロアルキル基の例としては、2−メチルシクロプロピル基、2,2−ジメチルシクロプロピル基、2−フルオロシクロプロピル基、2−メチルシクロブチル基、2,2−ジメチルシクロブチル基、2-メチルシクロペンチル基、2−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。
置換基を有するアリール基の例としては、モノハロフェニル基(例、1−、2−または3−クロロフェニル基、1−、2−または3−フルオロフェニル基、1−、2−または3−ブロモフェニル基等)、(ハロゲン化アルキル)フェニル基(例、1−、2−または3−トリフルオロメチルフェニル基等)、またはアルコキシフェニル基(例、1−、2−または3−メトキシフェニル基、1−、2−または3−エトキシフェニル基等)が挙げられる。
置換基を有するアミノ基の置換基の例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、フェニル基、ピリジル基、メトキシ基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、tert−ブトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基、アリルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、o−ニトロベンゼンスルホニル基、トリメチルシリルエトキシカルボニル基、ジメチルカルバモイル基等が挙げられる。
本化合物において、置換基が、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン化アルコキシ基から選ばれる基である場合、または部分構造として該選ばれる基を有する基である場合、該選ばれる基は低級の基が好ましい。
化合物(α2)におけるCH=CZ1(COX)部分の二重結合に結合する基の配置はEであってもZであってもよく、Z1が水素原子の場合はEが好ましく、Z1がフッ素原子の場合はZが好ましい。
さらに化合物(α1)としては化合物(α1−1)または化合物(α1−2)が、化合物(α2)としては化合物(α2−1)または(α2−2)が好ましい。
XがOR4である場合のR4が、炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基である化合物は、COX部分(すなわちCO2R4部分)がカルボン酸のプロドラッグとなり得る構造の化合物からも、導かれうる。
R4としては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、ピバロイルメチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基、2−ヒドロキシエチル基、2−(ジメチルアミノ)エチル基、2−(モルホリノ)エチル基、4−ピリジルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1−{[(1−シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル基等が挙げられ、水素原子、炭素数1〜4のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基等。)、ピバロイルメチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基が好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基が特に好ましい。
XがNR5R6である場合のR5は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基を表す。炭素数1〜6のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。R5としては、水素原子、メチル基、エチル基等が好ましい。
R6が炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基である場合の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基等のヒドロキシアルキル基等が挙げられる。
R6が炭素数1〜6のアルキルスルホニル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキルスルホニル基である場合の例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられ、炭素数6〜10のアリールスルホニル基または置換基を有する炭素数6〜10のアリールスルホニル基としてはフェニルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
R6としては、水素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が好ましい。
A−Bと表現した部分の構造は、該A−B構造が炭素−炭素単結合(すなわち−CH2−CH2−)または炭素−炭素二重結合(すなわち−CH=CH−)であることを表す。A−B部分の構造が炭素−炭素二重結合の場合、該二重結合に結合する基の配置はEであるのが好ましい。
波線で結合する水酸基は、該水酸基の結合の向きが、α−配置(紙面の下向きの結合)、β−配置(紙面の上向きの結合)またはα−配置及びβ−配置の混合配置であることを表す。水酸基の配置は、α−配置、または、α−配置とβ-配置の混合配置が好ましく、α−配置が特に好ましい。
Yは、CH2、SまたはOを表し、CH2またはSが好ましく、CH2が特に好ましい。
(CH2)nと表した構造において、nはメチレン単位の数を示す。nが0とは、メチレン単位が存在しないことをいい、その場合、R1とR2が結合する炭素原子と、三重結合の炭素原子とは直接結合することをいう。nは、1または2が好ましく、1が特に好ましい。
[化合物(ω−1)]
YはCH2またはS、R1は水素原子、R2は炭素数1〜2のアルキル基、R3は炭素数2〜3のアルキル基または炭素数3〜5のシクロアルキル基であり、XはOR4、R4は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基が好ましい。さらに置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基における置換基は、水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基から選ばれる基が好ましい。
[化合物(ω−10)]
4−((2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3RS,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)エチル)チオ)ブタン酸メチルエステル〔化合物(1)−1〕、
(2E)−4−((2−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3RS,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)エチル)チオ)ブタ−2−エン酸メチルエステル〔化合物(1)−2〕、
((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3RS,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)ヘプタン酸メチルエステル〔化合物(1)−3〕、
7−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)ヘプタン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル〔化合物(1)−4〕、
7−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)ヘプタン酸3,3−ジメチル−2−オキソブチルエステル〔化合物(1)−5〕、
7−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)ヘプタン酸〔化合物(1)−6〕、
(2E)−7−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)ヘプタ−2−エン酸〔化合物(1)−7〕、
2,2−ジフルオロ−7−((1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ−2−((1E,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−5−オキソシクロペンチル)ヘプタン酸〔化合物(1)−8〕、
7−((1R,2R,3R)−2−((1E,3S,4S)−7−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル)ヘプタン酸〔化合物(1)−9〕、または、
(2E)−7−((1R,2R,3R)−2−((1E,3S,4S)−7−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−4−メチルヘプタ−1−エン−6−イン−1−イル)−3−ヒドロキシ−5−オキソシクロペンチル)ヘプタ−2−エン酸〔化合物(1)−10〕。
薬学的に許容できる塩は、無毒の無機塩基由来の塩または無毒の有機塩基由来の塩が挙げられ、無毒の無機塩基由来の塩が好ましい。
無機塩由来の塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の他、リチウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩等も挙げられ、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩およびカリウム塩が特に好ましい。
有機塩基由来の塩の例としては、第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、これらの置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン、塩基性アミノ酸、および塩基性イオン交換樹脂の塩等が挙げられる。有機アミンおよびアミノ酸の例としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、モルホリン、N−エチル−モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、メチルグルカミン、リジン、アルギニン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン等が挙げられる。
化合物(1)またはその薬学的に許容できる塩は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
該化合物としては、つぎの化合物(1−1)〜化合物(1−4)が挙げられる。
化合物(1)中の水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(1−1)。具体的には、化合物(1)中の水酸基が、アセチル化、プロパノイル化、ブタノイル化、ピバロイル化、オレイル化、パルミトイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物。
化合物(1)のカルボキシ基が、エステル化またはアミド化された化合物(1−2)。具体的には、化合物(1)のカルボキシ基がフェニルエステル化、フタリジルエステル化された化合物等。
化合物(1)のカルボキシ基が、ヒドロキシメチル基と置き換わった化合物(1−3)。
化合物(1)の5員環部分のカルボニル基がエノールエステル化された化合物(1−4)。
これらの化合物(1−1)〜化合物(1−4)は、公知の方法によって製造することができる。また化合物(1−1)〜化合物(1−4)は、水和物および非水和物のいずれであってもよい。
シクロデキストリン包接化合物の製造方法としては、一般に乳化法、飽和水溶液法、混練法、および混合粉砕法等として広く知られている方法等を用いることができる。具体的には、化合物(1)またはその薬学的に許容できる塩、およびシクロデキストリンを用いて、特公昭50−3362号公報、特公昭2−31404号公報、または特公昭61−52146号公報に記載の方法により、製造することができる。化合物(1)をシクロデキストリン包接化合物にすることにより、安定性や水溶性等の性質が増大し、医薬品として好ましい性質を賦与することができる。
本化合物は、一般的なPG合成法により合成できる。該合成ルートの概念は下式に示される。
例えば、−A−B−部分が二重結合の化合物は、コーリーラクトンにα鎖を導入した化合物を出発原料として、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応により導入したω鎖(下記式中のWがHである化合物)中のα,β−不飽和カルボニル部位の15位カルボニル基を還元した後、所望によりα鎖に二重結合を導入し、9位を酸化し、水酸基の保護基を脱保護することにより合成することができる。
2位にフッ素を有するPG誘導体は、例えば、ジフルオロユニットを有するα鎖をコーリーラクトンに導入して出発原料を合成し、上記と同様の反応を経由して合成することができる。
−A−B−部分が単結合である化合物は、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応により導入したω鎖(下記式中のWがHである)中のα,β−不飽和カルボニル部位をストライカー試薬([(Ph3P)CuH]6)や亜ジチオン酸ナトリウム等の還元剤を用いて1,4−還元することにより、合成することができる。
当該水酸基の保護基は、常法により容易に脱保護できる。具体的には、例えば、「グリーン’ズ/プロテクティブ/グループス/イン/オーガニック/シンセシス 第4版」(P.G.M.Wuts,T.W.Greene著、J.Wiley&Sons、2007年), p.16-430 等に記載の方法により脱保護することができる。
下式において、以下の略号を使用する。
Me:メチル
Ac:アセチル
THP:テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
化合物(A−6)や化合物(A−9)のカルボキシ基をエステル化するには、通常の方法、例えば、「新実験化学講座14有機化合物の合成と反応(II)」(丸善)等に記載の方法等を使用することができる。例えば、アルコール類やフェノール類との縮合によるエステル化、O−アルキル化剤によるエステル化、アルケン類およびアルキン類を用いるエステル化、硫酸ジアルキル類やハロゲン化炭化水素類によるエステル化等の方法が用いられる。アシルアミド類やスルホンアミド類に変換するには、例えば、Tithereleyらの方法(J. Chem. Soc., 1904, vol.85, p.1673)、Lynchらの方法(Can. J. Chem., 1972, vol.50, p.2143)、Davidsonらの方法(J. Am. Chem. Soc., 1958, vol.80, p.376)等を採用できる。また、カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに変換した後に、直接アミド類やスルホンアミド類と縮合反応を行うか、あるいはアミン類と反応させ、一旦アミド類に変換した後に、アシル化またはスルホニル化する方法等が用いられる。
<1>化合物(1)もしくはその薬学的に許容できる塩、またはこれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医薬;
<2>YがCH2またはSである上記<1>に記載の医薬;
<3>YがCH2である上記<2>に記載の医薬;
<4>RAが−CH=CZ1(COX)である上記<1>〜<3>のいずれかに記載の医薬;
<5>RAが−CH2−CZ1Z2(COX)である上記<1>〜<3>のいずれかに記載の医薬;
<6>nが1である上記<1>〜<5>のいずれかに記載の医薬;
<7>A−Bが炭素−炭素二重結合である上記<1>〜<6>のいずれかに記載の医薬;<8>Z1およびZ2が水素原子である上記<1>〜<7>のいずれかに記載の医薬;
<9>R1が水素原子であり、R2が炭素数1〜3のアルキル基である上記<1>〜<8>のいずれかに記載の医薬;
<10>R2がメチル基である上記<9>に記載の医薬;
<11>R3がエチル基または炭素数3〜5のシクロアルキル基である上記<1>〜<10>のいずれかに記載の医薬;
<12>R3が炭素数3〜4のシクロアルキル基である上記<1>〜<11>に記載の医薬;
<13>R3がシクロプロピル基である上記<1>〜<12>のいずれかに記載の医薬;
<14>XがOR4である上記<1>〜<13>のいずれかに記載の医薬;
<15>R4が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基である上記<14>に記載の医薬;
<16>R4が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、または水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基からなる群から選択される置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基である上記<15>に記載の医薬;
<17>R4が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜4のアルキル基である上記<15>に記載の医薬;
<18>R4が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、または水酸基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有するアミノ基、アリール基および複素環基からなる群から選択される置換基を有する炭素数1〜4のアルキル基である上記<17>に記載の医薬;
<19>R4が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、ピバロイルメチル基または(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル基である上記<18>に記載の医薬;
<20>血流障害の予防または治療剤である上記<1>〜<19>のいずれかに記載の医薬;
<21>血流障害が、神経の血流障害である上記<20>に記載の医薬;
<22>神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である上記<21>に記載の医薬;
<23>血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である上記<20>に記載の医薬;
<24>末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である上記<23>に記載の医薬;
<25>皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である上記<23>に記載の医薬;
<26>脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である上記<23>に記載の医薬;
<27>血流障害の予防または治療に使用するための上記<1>〜<19>のいずれかに記載の医薬;
<28>血流障害が、神経の血流障害である上記<27>に記載の医薬;
<29>神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である上記<28>に記載の医薬;
<30>血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である上記<27>に記載の医薬;
<31>末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である上記<30>に記載の医薬;
<32>皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である上記<30>に記載の医薬;
<33>脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である上記<30>に記載の医薬;
<34>上記<1>〜<19>のいずれかに記載の医薬を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における血流障害の予防または治療方法;
<35>血流障害が、神経の血流障害である上記<34>に記載の予防または治療方法;<36>神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である上記<35>に記載の予防または治療方法;
<37>血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である上記<34>に記載の予防または治療方法;
<38>末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である上記<37>に記載の予防または治療方法;
<39>皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である上記<37>に記載の予防または治療方法;
<40>脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である上記<37>に記載の予防または治療方法。
本実施例等で用いる装置、試薬等は、特に断りのない限り、当該技術分野で通常実施されている方法に従って容易に入手又は調製可能か、あるいは商業的に入手可能なものである。
以下の参考例および実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約30℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、その他については重量%を示す。
参考例および実施例において、以下の略号を使用する。
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Bu:ブチル
Ph:フェニル
Ac:アセチル
THP:テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
KHMDS:カリウムビストリメチルシリルアミド
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
Py:ピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DME:1,2−ジメトキシエタン
p−TsOH:p−トルエンスルホン酸
aq:水溶液
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.69 (s, 3H), 2.59 (dq, J= 6.8, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J= 2.0, 6.0, 16.4 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J= 2.0, 7.8, 16.4 Hz, 1H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (ddd, J= 14.4, 22.8, 28.4 Hz, 2H), 2.91 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J= 2.0, 6.8, 16.8, 44.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.60 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.07 (m, 1H), 4.71 (m, 0.55H), 4.54 (m, 0.45H), 4.15-4.04 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 2H), 2.29(m, 2H),2.04 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.15 (m, 20H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.77 (dd, J= 16.1, 3.2 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.40-2.92 (m, 0.46H), 2.88-2.78 (m, 0.54H), 2.28 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.98-1.52 (m, 16H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.80(m,1H),6.28 (m, 1H), 5.12 (brt, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 3H),3.50-3.38 (m, 1H), 3.14-2.83 (m, 1H), 2.75-2.16 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.95-1.05 (m, 20H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75-0.54 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.65-5.45 (m, 2H), 5.09 (brs, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 1H), 2.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 23H), 0.96 (m, 3H),0.72-0.58 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
標題化合物:δ5.58 (dd, J= 15.2, 7.4 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 15.2, 9.2 Hz, 1H), 5.14 (brt, J= 4.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 3.87 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.50 (dq, J= 8.5, 6.5 Hz, 1H), 2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.49 (m, 6H), 1.49-1.00 (m, 9H), 0.93 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.75-0.68 (m, 2 H), 0.62-0.57 (m, 2H).
標題化合物の異性体:δ5.61 (dd, J= 15.2, 5.6 Hz, 1H), 5.50 (dd, J= 15.2, 8.6 Hz, 1H), 5.15 (brt, J= 4.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.48 (dq, J= 8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.17 (m, 10H), 1.49-1.00 (m, 9H), 0.96 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.72-0.68 (m, 2H),
0.62-0.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.56-5.26 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 2H), 4.20-3.80 (m, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.60-2.31 (m, 1H), 2.28 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.10 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.90-1.10 (m, 22H), 0.93 (m, 3H), 0.70-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.55-5.25 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.15-3.84 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.34 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.97-1.20 (m, 28H), 0.94 (m, 3H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.60-0.58 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.58-5.42 (m, 1.5H), 5.28-5.18 (m, 0.5H), 4.77-4.60 (m, 2H), 4.18-4.08 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 5H), 2.29 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.00-1.40 (m, 26H), 0.92 (dddd, J= 17.2, 17.2, 6.8, 6.8 Hz, 3H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).
該シリルエーテル体の粗生成物(366.1mg)をTHF(2.5mL)に溶解し、−78℃で1.12MリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液(1.41mL)を加え、同温で30分間撹拌した。該混合物にジフェニルジセレニド(412.9mg)のTHF(1mL)溶液を−78℃で滴下し、同温で45分間、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、セレノ化体(763mg)を粗生成物として得た。
該セレノ化体の粗生成物(763mg)に酢酸エチル(4mL)、THF(2mL)、重曹(179.2mg)を加えて撹拌した。該混合物に30%過酸化水素水(0.21mL)を加えて、35℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にメタノール(5mL)を加えて溶解し、0℃で1N水酸化ナトリウム水溶液(1.9mL)を加え、室温で43時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和クエン酸二ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜酢酸エチル〜酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製することにより標題化合物(169.8mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.00-6.87 (m, 1H), 5.81 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 5.63-5.41 (m, 2H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.82-4.60 (m, 2H), 4.20-3.52 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.59-1.00 (m, 25H), 0.92 (m, 3H), 0.74-0.63 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.76 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.12-3.44 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.74-2.10 (m, 5H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.08 (m, 21H), 1.20 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.64 (dt, J= 5.2, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 4.0, 0.8 Hz, 0.5H), 4.53 (dd, J= 5.1, 2.4 Hz, 0.5H), 4.08 (dddd, J= 8.4, 6.6, 4.8, 4.4 Hz, 0.5H), 4.53 (dd, J= 8.0, 6.2, 4.4, 4.4 Hz, 0.5H), 3.96-3.71 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.12-1.15 (m, 18H), 2.03 (d, J= 2.4 Hz, 3H).19F NMR (282.65 MHz, CD3OD) δ-106.26 (t, J= 17.3 Hz, 2F).
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.60-5.26 (m, 2H), 4.77-4.65 (m, 2H), 4.30-3.60 (m, 7H), 3.48 (m, 2H), 2.20-1.40 (m, 25H), 1.13 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (m, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.55 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.30-3.70 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.10-1.40 (m, 26H), 1.13 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (m, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.64 (dddd, J= 15.1, 15.1, 8.0, 6.9 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.76 (dd, J= 7.5, 6.6 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 7.2, 3.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.39-2.10 (m, 7H), 2.10-1.61 (m, 7H), 1.12 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.86 (ddd, J= 15.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.07 (dt, J= 15.6, 9.5 Hz, 1H), 5.92-5.56 (m, 2H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.00 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.70-2.08 (m, 9H), 2.05-1.64 (m, 4H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.95 (m, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.75-5.55 (m, 2H), 4.22-3.98 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.75 (dd, J= 18.4, 7.2 Hz, 1H), 2.43-1.28 (m, 22H), 1.12 (t, J= 7.3 Hz, 3H) 0.97 (d, J= 6.9 Hz, 3H).
得られたオキソ−ビスTHPエーテル体の粗生成物(53.7mg)をTHF(0.252mL)に溶解し、65%酢酸水溶液(2.52mL)を加え、45℃で2時間、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2〜酢酸エチルのみ〜酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製することにより、標題化合物(29.5mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.69 (dd, J= 15.2, 7.6 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 15.2, 8.8, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 2.75 (dd, J= 18.4, 7.2 Hz, 1H), 2.43-1.20 (m, 22 H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.75-0.71 (m, 2H), 0.63-0.59 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.98 (dt, J= 15.6, 6.9 Hz, 1H), 5.98 (brs, 2H), 5.77 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 5.58 (dddd, J= 15.3, 15.3, 7.4, 6.8 Hz, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 18.2, 7.4 Hz, 1H), 2.40-1.00 (m, 16H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.65 (dddd, J= 15.3, 15.3, 8.3, 7.2 Hz, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 18.0, 7.2 Hz, 1H), 2.45-1.96 (m, 11H), 1.79 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 7H), 1.13 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 6.9 Hz,
3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.01 (dt, J= 15.4, 7.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 5.62 (dddd, J= 15.3, 15.3, 8.2, 7.7 Hz, 2H), 4.08-3.80 (m, 2H), 2.73 (dd, J= 18.3, 7.5 Hz, 1H), 2.46-1.70 (m, 11H), 1.87-1.30 (m, 8H), 1.14 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.64 (dddd, J= 15.2, 15.2, 8.4, 7.1 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 2.74 (dd, J= 17.7, 7.5 Hz, 1H), 2.46-1.94 (m, 11H), 1.85-1.19 (m, 14H), 1.13 (d, J= 7.4 Hz, 3H), 0.95 (d, J= 4.2 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.76-5.57 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.46-1.95 (m, 10H), 1.85-1.17 (m, 12H), 1.21 (d, J= 4.7 Hz, 9H), 1.14 (dt, J= 7.4, 4.7 Hz, 3H), 0.97 (dd, J= 6.9, 4.5 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.60 (dddd, J= 15.2, 15.2, 8.4, 7.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 17.2, 8.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.86-2.65 (m, 1H), 2.51-1.88 (m, 9H), 1.74 (m, 1H), 1.72-1.17 (m, 11H), 1.12 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.8 Hz, 3H).19F NMR (282.65 M Hz, CD3OD) δ-106.42 (t, J= 15.4 Hz, 2F).
1)化合物(1) 0.003 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計110.003 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例化合物3μgを含有する錠剤1000錠を得る。
1)化合物(1) 0.003 g
2)微粉末セルロース 10 g
3)乳糖 19 g
4)ステアリン酸マグネシウム 1 g
計 30.003 g
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填して、1カプセルあたり実施例化合物3μgを含有するカプセルを1000カプセル得る。
(1)ヒト多血小板血漿の調製
抗凝固剤として3.8w/v%クエン酸ナトリウムを用い、クエン酸ナトリウム溶液:血液(体積比)=1:9の割合で、ヒト上腕静脈より採血し、遠心(120×g、10分間)して、上層の多血小板血漿(PRP)を得た。更に、PRPを除いた血液を遠心(1700×g、10分間)し、乏血小板血漿(PPP)を得た。PRPの血小板数を測定して、血小板数を25×104/μLにPPPで希釈調整した。
血小板凝集能の測定はBornの方法(Nature, 1962, vol.194, p.927-929)に準じ、血小板凝集能測定装置(PRP313M、アイ・エム・アイ株式会社)を用いて行った。PRP 190μLをガラスキュベットに入れ、血小板凝集能測定装置に装着後、被験物質として本化合物、リマプロスト(陽性対照物質)又は対照(0.25vol%ジメチルスルホキシド〔DMSO〕)を5μL加え、37℃で10分間インキュベートした。凝集剤としてADP(株式会社エル・エム・エス)を終濃度が3μmol/Lになるように5μL加え、凝集を惹起し、凝集の最大反応を測定した。
対照の最大凝集率を100%として、被験物質の凝集抑制率を求め、SAS System Version 9.1.3(Stat Preclinica Client Ver. 1.1 株式会社SAS Institute Japan)の「Dx計算(直線のあてはめ):ロジット変換なし」を用いてIC50を求めた。さらに、リマプロストのIC50値の活性を100とした時の各被験物質の相対活性(%)を算出した。
結果を表1に示す。表1によれば、本化合物は、in vitroヒト血小板凝集抑制作用試験において非常に強力な活性を示し、リマプロストの10倍以上の活性を示すものもあった。
(1)ラット多血小板血漿の調製
上記試験例1の(1)と同様に、8〜9週齢のSD系雄性ラットの腹部大動脈より採血して、血小板数を63.2×104/μLにPPPで希釈したPRPを調製した。
ADPの終濃度が2μmol/Lである以外は、上記試験例1(2)と同様に、被験物質として本化合物、プロスタグランジンE1(PGE1:陽性対照物質)又は対照を加えた場合の凝集の最大反応を測定した。
上記試験例1の(3)と同様に、被験物質の凝集抑制率からIC50値を求め、PGE1のIC50値の活性を100とした時の各被験物質の相対活性(%)を算出した。
結果を表2に示す。本化合物は、in vitroラット血小板凝集抑制作用試験において強力な活性を示した。なお、被験物質である化合物(1)−1〜(1)−3は、いずれもω鎖の水酸基の立体化学がR体とS体のジアステレオマー混合物である。従って、該混合物から有効な活性体(一方のジアステレオマー)のみを分離して、同様に上記試験を実施すれば、活性は約2倍になる可能性がある。
(1)IC50値の測定
被験物質として本化合物(79、132及び263nmol/kgの3用量)、リマプロスト(陽性対照物質:79、263及び789nmol/kgの3用量)又は対照(0.26vol%DMSOを含む注射用水)を10mL/kgで、4〜10週齢のHartley系雄性モルモットに単回経口投与し、4時間後に腹部大動脈より採血を行い、血小板凝集能を測定し、上記試験例1(3)と同様に、凝集抑制活性のIC50値(0.5μmol/LのADPで凝集を誘発)を算出した。
上記(1)の試験で算出したIC50を示す用量の化合物(1)−7(168nmol/kg)、化合物(1)−9(178nmol/kg)、化合物(1)−10(187nmol/kg)及びリマプロスト(266nmol/kg)を単回経口投与し、1、2、4、6、10、16及び24時間後に、上記試験例1(1)と同様に、モルモット腹部大動脈より採血して、血小板数を約60×104/μLにPPPで希釈したPRPを調製した(n=3〜4)。
上記試験例1の(2)と同様に、Bornの方法に準じ、血小板凝集能の測定を行った。PRP 190μLをガラスキュベットに入れ、血小板凝集能測定装置に装着後、37℃で10分間インキュベートした。凝集剤としてADPを終濃度が0.5μmol/Lになるように10μL加え、凝集を惹起し、凝集の最大反応を測定した。
IC50算出時の対照群の最大凝集率と被験物質の最大凝集率より、対照群を0%とした時の被験物質の最大凝集抑制率を求めた。さらに、縦軸を最大凝集抑制率(%)、横軸を被験物質投与後の時間(時間)とした最大凝集抑制率の時間経過を表したグラフにおいて、各測定時間においてプロットした最大凝集抑制率の点をつないだ直線と横軸によって囲まれた部分の面積をAUCとして求めた。また、該グラフ上で最大凝集抑制率が0となる推定時間を凝集抑制が消滅する時間(抑制0時間)として求めた。
は、本化合物がリマプロストより高値であり、本化合物がリマプロストより血小板凝集抑制作用が強いことが確認された。また、持続性の指標となる投与後6時間以降の凝集抑制率を評価した場合、本化合物はリマプロストと比べて、投与後6時間から抑制0時間のAUC値(AUC:6-抑制0時間)は高く、また、凝集抑制が消滅する時間(抑制0時間)も長
いことから、本化合物がリマプロストより持続性に優れていることが確認された。
(1)被験物質の投与
被験物質として、本化合物又はリマプロスト(陽性対照物質)を原則0.263、0.789及び2.63nmol/kgでSlc:Wistar系雄性ラット(体重:約200〜250g)の尾静脈内に、インフュージョンポンプ(model 11、Harvard Apparatus)を用いて毎分0.2mLの流速で10分間持続注入した。なお、対照群には1vol%DMSO−生理食塩液を同様に投与した(各群5〜6匹)。
ラットをハロタン麻酔下で腹臥位に保定し、ヒーター(日本医化)で保温した。ラットの腰背部を剃毛、切開して脊椎を露出し、第5腰椎の椎弓を切除して馬尾神経を露出した。馬尾血流は、露出した馬尾神経に対して約1mm上部に垂直になるように固定した非接触型プローブ(LP−NC特型、ユニークメディカル)を介してレーザードップラー血流計(TBF−LN1、ユニークメディカル)を用いて、各被検物質の投与前から投与60分後まで測定した。なお、開創部には流動パラフィンを充てんし、露出した馬尾神経の乾燥を防止した。
得られたデータは1/400秒ごとにPowerLab8/30(登録商標、ML870、ADInstruments)を介してパーソナルコンピュータに取り込み、LabChart(登録商標、ADInstruments)を用いて解析した。解析時点は投与前(投与0分)、投与3、5、8、10、13、15、18、20、30、40、50及び60分後、または投与前(投与0分)、投与3、5、10、15、20、30、40、50及び60分後とし、各時点における10秒間の平均値を測定値とし、投与前値に対する変化率(%)を次式により求めた。
変化率(%)=(各時点における投与後の測定値 − 投与前の測定値)/投与前の測定値×100
さらに、各時点における対照群に対する変化率(%)の差〔Δ変化率(%)〕を次式により算出し、このΔ変化率の最大値を最大変化率とした。
Δ変化率(%)=各時点における各個体の変化率 − 対照群の変化率の平均値
被験物質の各用量における最大変化率から直線回帰式により、馬尾血流量が20%増加する用量(ED20値)を求め、リマプロストのED20値の活性を100とした時の各被験物質の相対活性(%)を算出した。
結果を表4に示す。本化合物は、ラット馬尾血流量試験において強力な活性を示した。
Claims (16)
- 下式(1):
[式(1)中、
RAは、−CH2−CZ1Z2(COX)または−CH=CZ1(COX)を表し、Z1、Z2は、それぞれ独立に、水素原子またはフッ素原子を表し、Xは、OR4またはNR5R6を表し、R4は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基を表し、R5は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基を表し、R6は、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、置換基を有する炭素数1〜6のアルキルスルホニル基、炭素数6〜10のアリールスルホニル基または置換基を有する炭素数6〜10のアリールスルホニル基を表し;
Yは、CH2、SまたはOを表し;
A−Bは、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を表し;
波線で結合した水酸基は、α−配置、β−配置またはα−配置及びβ−配置の混合配置である水酸基を表し;
R1、R2は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数1〜3のアルキル基または置換基を有する炭素数1〜3のアルキル基を表し;
nは0〜2の整数を表し;
R3は、炭素数2〜3のアルキル基または炭素数3〜5のシクロアルキル基を表す。]で表される化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、またはこれらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する医薬。 - YがCH2である請求項1に記載の医薬。
- RAが−CH=CZ1(COX)である請求項1または2に記載の医薬。
- RAが−CH2−CZ1Z2(COX)である請求項1または2に記載の医薬。
- nが1である請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
- A−Bが炭素−炭素二重結合である請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬。
- R1が水素原子であり、R2が炭素数1〜3のアルキル基である請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬。
- R3が炭素数3〜5のシクロアルキル基である請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬。
- XがOR4である請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬。
- 血流障害の予防または治療剤である請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬。
- 血流障害が、神経の血流障害である請求項10に記載の医薬。
- 神経の血流障害が、脊柱管狭窄症に伴う血流障害である請求項11に記載の医薬。
- 血流障害が、末梢動脈、皮膚または脳の血流障害である請求項10に記載の医薬。
- 末梢動脈の血流障害が、慢性動脈閉塞症または肺高血圧症に伴う血流障害である請求項13に記載の医薬。
- 皮膚の血流障害が、褥創に伴う血流障害である請求項13に記載の医薬。
- 脳の血流障害が、脳梗塞後の再発抑制に伴う血流障害である請求項13に記載の医薬。
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