JP2019081753A - Enteric-coated preparation having improved leachability of duloxetine hydrochloride - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬物（原薬）としてデュロキセチン若しくは其の塩を含有する固形製剤に関するものである。 The present invention relates to a solid preparation containing duloxetine or a salt of persimmon as a drug (drug substance).
デュロキセチン塩酸塩（一般名）は、化学名が(Ｓ)−Ｎ−メチル−３−(１−ナフチルオキシ)−３−(２−チエニル)プロピルアミン・塩酸塩と記されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療に有用である（非特許文献１等参考）。 Duloxetine hydrochloride (common name) is a serotonin / norepinephrine reuptake whose chemical name is written as (S) -N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine hydrochloride. It is an inhibitor and is useful for treating depression / depression, pain associated with diabetic neuropathy, pain associated with fibromyalgia, and pain associated with chronic low back pain (see Non-Patent Document 1 and the like).
現在、デュロキセチン塩酸塩はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている。デュロキセチン塩酸塩は酸に不安定であり、胃酸で失活することがあることから、周囲に腸溶性高分子が被覆されている（非特許文献１の１６３ページ参照）。デュロキセチン塩酸塩の周囲に腸溶性高分子（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）が被覆された、カプセル剤の処方及び製造方法は、特許文献１において紹介されている。 Currently, duloxetine hydrochloride is provided to medical practice in the form of a capsule. Since duloxetine hydrochloride is acid labile and may be inactivated by gastric acid, the surrounding is coated with an enteric polymer (see page 163 of Non-Patent Document 1). A method for formulation and preparation of a capsule, in which enteric polymer (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) is coated around duloxetine hydrochloride, is introduced in Patent Document 1.
本発明は、原薬の溶出性等が良好な効果を有する、腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン若しくは其の塩を含有する固形製剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。 The object of the present invention is to provide a technical means for producing a solid preparation containing duloxetine or a salt of an agate coated with enteric polymer, which has a good effect on the dissolution property of the drug substance and the like. It is
本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、或る腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン塩酸塩を含有する特定の固形製剤において原薬の溶出性が良好であることを新たに見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the inventor of the present invention has found that the dissolution of the drug substance is good in a specific solid preparation containing duloxetine hydrochloride coated with an enteric polymer. I found it. Based on the findings, the present inventor has further intensively studied to complete the present invention described below.
本発明は、或る腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン若しくは其の塩を含有する特定の固形製剤に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）〜（５）において記述されるものである。
（１）デュロキセチン塩酸塩を含む部分が腸溶性高分子によって被覆された固形製剤であって、腸溶性高分子が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロースから選択されることを特徴とする、固形製剤。
（２）腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選択される、前記（１）に記載の固形製剤。
（３）デュロキセチン塩酸塩を含む部分が錠剤又は顆粒である、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）デュロキセチン塩酸塩を含む錠剤が腸溶性高分子によって被覆された固形製剤（フィルムコーティング錠）であって、腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであることを特徴とする、固形製剤。
（５）デュロキセチン塩酸塩を含む顆粒又は錠剤に腸溶性高分子を含有する溶液を噴霧して被覆層を形成する工程を介する、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤を製造する方法。
The present invention relates to a specific solid preparation containing duloxetine or a salt of salmon coated with an enteric polymer, and the preferred constitution thereof is described in (1) to (5) below. is there.
(1) A solid preparation in which a portion containing duloxetine hydrochloride is coated with an enteric polymer, wherein the enteric polymer is cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate trimellime A solid preparation characterized in that it is selected from tate and carboxymethyl ethyl cellulose.
(2) The solid preparation according to (1), wherein the enteric polymer is selected from hydroxypropyl methylcellulose phthalic ester and carboxymethyl ethyl cellulose.
(3) The solid preparation according to (1) or (2) above, wherein the portion containing duloxetine hydrochloride is a tablet or a granule.
(4) A solid preparation characterized in that the tablet containing duloxetine hydrochloride is a solid preparation (film-coated tablet) coated with an enteric polymer, and the enteric polymer is hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate .
(5) The solid preparation according to any one of (1) to (4) above, which comprises the step of forming a coating layer by spraying a solution containing an enteric polymer into granules or tablets containing duloxetine hydrochloride. How to manufacture.
本発明は、原薬の溶出性等が良好な効果を有する、或る腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン若しくは其の塩を含有する固形製剤を製造することを可能とする。 The present invention makes it possible to produce a solid preparation which is coated with an enteric polymer and which contains duloxetine or a salt of lupus which has a good effect on the dissolution of the drug substance and the like.
以下で本発明の、或る腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン若しくは其の塩を含有する特定の固形製剤、の処方又は其の製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。 In the following, the method of producing or formulating a certain solid preparation containing duloxetine coated with an enteric polymer or a salt of an anther according to the present invention will be described in detail. However, the following description is an illustration for explaining the present invention, and the technical scope of the present invention is not intended to be limited only to this description range.
＜原薬＞
本発明の固形製剤の製造に使用される原薬は、デュロキセチン若しくは其の塩（特にデュロキセチン塩酸塩を示す。以下、“デュロキセチン塩酸塩等”と呼ぶ。）である。
デュロキセチン塩酸塩等のメディアン径（ｄ５０）は１．０〜５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩等は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、メディアン径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。デュロキセチン塩酸塩等は固形製剤の全重量に対して１．０〜５０．０重量％、好ましく５．０〜３０．０重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。
<Active drug>
The drug substance used for the preparation of the solid preparation of the present invention is duloxetine or a salt of salmon (in particular, duloxetine hydrochloride is shown, hereinafter referred to as "duloxetine hydrochloride etc.").
The median diameter (d 50 ) of duloxetine hydrochloride or the like is preferably 1.0 to 50.0 μm, more preferably 1.0 to 10.0 μm. It is also possible to adjust duloxetine hydrochloride and the like to any particle size by dry or wet pulverization as appropriate. The median diameter can be measured (by volume) by laser diffraction / scattering method. Duloxetine hydrochloride and the like are contained in the solid preparation in the range of 1.0 to 50.0% by weight, preferably 5.0 to 30.0% by weight based on the total weight of the solid preparation.
＜固形製剤の形態＞
本発明の固形製剤は錠剤又は顆粒である。錠剤は普通錠又は口腔内崩壊錠である。口腔内崩壊錠は素錠（コーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）のままであることが好ましいが、必要に応じてコーティング剤で被覆してフィルムコーティング錠にすることは可能である。本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。
<Form of solid preparation>
The solid preparation of the present invention is a tablet or a granule. The tablets are regular tablets or orally disintegrating tablets. It is preferable that the orally disintegrating tablet remains as an uncoated tablet (refers to a tablet not covered with a coating layer; the same applies hereinafter), but if necessary, it can be coated with a coating agent to make a film-coated tablet It is. The shape of the tablet obtained in the present invention may be any shape such as a circular tablet, a circular R tablet, a circular corner corner tablet, a circular two-tiered R tablet and a modified tablet, but is preferably a circular tablet.
＜或る腸溶性高分子＞
本発明の固形製剤が錠剤又は顆粒である場合、本発明に係る腸溶性高分子として具体的には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選ばれ、より好ましくはカルボキシメチルエチルセルロースである。尚、本発明の固形製剤が錠剤である場合は、本発明に係る腸溶性高分子としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを選択することが可能である。本発明の固形製剤が顆粒である場合、腸溶性高分子は、顆粒の全重量に対して１０．０重量％以上、好ましくは３０．０〜６０．０重量％の範囲で顆粒中に含有される。本発明の固形製剤が錠剤である場合、腸溶性高分子は、錠剤の全重量に対して１．０重量％以上、好ましくは２．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
<A certain enteric polymer>
When the solid preparation of the present invention is a tablet or a granule, examples of the enteric polymer according to the present invention include cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate trimellitate and carboxy Methyl ethyl cellulose and the like can be mentioned, but it is preferably selected from hydroxypropyl methyl cellulose phthalic acid ester and carboxymethyl ethyl cellulose, more preferably carboxymethyl ethyl cellulose. When the solid preparation of the present invention is a tablet, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate can be selected as the enteric polymer according to the present invention. When the solid preparation of the present invention is a granule, the enteric polymer is contained in the granule in an amount of 10.0% by weight or more, preferably 30.0 to 60.0% by weight, based on the total weight of the granule. Ru. When the solid preparation of the present invention is a tablet, the enteric polymer is contained in the tablet in an amount of 1.0% by weight or more, preferably 2.0 to 10.0% by weight, based on the total weight of the tablet. Ru.
＜腸溶性高分子で被覆された固形製剤＞
本発明の固形製剤が顆粒である場合、本発明の固形製剤はデュロキセチン塩酸塩等を含む顆粒が本発明に係る腸溶性高分子によって被覆されていることが望ましい。当該デュロキセチン塩酸塩等を含む顆粒は、デュロキセチン塩酸塩等を含む部分（核顆粒）が腸溶性高分子を含まないコーティング層（分離層）によって被覆されたものであることが望ましい。当該核顆粒は、賦形剤（特に結晶セルロース）である核粒子の周囲にデュロキセチン塩酸塩等を含む被覆層が存在するものであることが好ましい。本発明の固形製剤（特に顆粒）は、二酸化ケイ素（軽質無水ケイ酸等）を含むことが好ましく、二酸化ケイ素を腸溶性高分子を含むコーティング層に含むことがより好ましい。
本発明の固形製剤が錠剤である場合、本発明の固形製剤はデュロキセチン塩酸塩等を含む錠剤が本発明に係る腸溶性高分子によって被覆されていることが望ましい。当該デュロキセチン塩酸塩等を含む錠剤は、デュロキセチン塩酸塩等を含む部分（素錠）が腸溶性高分子を含まないコーティング層（分離層）によって被覆されたものであることが望ましい。
<A solid preparation coated with enteric polymer>
When the solid preparation of the present invention is a granule, it is desirable that the solid preparation of the present invention is a granule containing duloxetine hydrochloride etc. coated with the enteric polymer according to the present invention. The granules containing duloxetine hydrochloride and the like are desirably those in which the portion (nucleus granules) containing duloxetine hydrochloride and the like is coated with a coating layer (separating layer) containing no enteric polymer. The core granules preferably have a coating layer containing duloxetine hydrochloride and the like around core particles which are excipients (particularly crystalline cellulose). The solid preparation (in particular, granules) of the present invention preferably contains silicon dioxide (such as light anhydrous silicic acid), and more preferably contains silicon dioxide in a coating layer containing an enteric polymer.
When the solid preparation of the present invention is a tablet, it is desirable that the solid preparation of the present invention is a tablet containing duloxetine hydrochloride etc. coated with the enteric polymer according to the present invention. The tablet containing duloxetine hydrochloride or the like is preferably a tablet in which a part (uncoated tablet) containing duloxetine hydrochloride or the like is coated with a coating layer (separation layer) containing no enteric polymer.
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加物を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加剤（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的に其の添加剤としての役割が発揮されるもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。 In order to produce the tablet of the present invention, in addition to the above additives, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, plasticizers, flavoring agents, coatings, etc. Additives can be used. In the present specification, interpretation of the terms of various additives (binders, plasticizers, coating agents, etc.) is often expected to exhibit the role as an additive of soot in formulation, and is thus used. It is preferable that it be understood as the one which is to be used as a result and to play a role as an additive of soot. It is also understood that the drug substance is not included in the interpretation of the term of the additive herein.
賦形剤として、具体的には乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトール又は結晶セルロースである。賦形剤は、素錠の全重量に対して１０．０〜９５．０重量％、好ましくは３５．０〜８５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 As an excipient, specifically, lactose, crystalline cellulose, D-mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, isomalt, maltitol, sucrose, glucose, corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, hydroxypropyl Starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, carboxymethyl starch sodium, dextrin and the like can be mentioned, with preference given to D-mannitol or crystalline cellulose. The excipient is contained in the uncoated tablet in the range of 10.0 to 95.0 wt%, preferably 35.0 to 85.0 wt% based on the total weight of the uncoated tablet.
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜８．０重量％の範囲で素錠中（好ましくは本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。結合剤は顆粒（造粒物）又は錠剤を被覆するためのコーティング剤として用いることが可能である。 As a binder, specifically, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (hypromellose), methyl cellulose, povidone, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, methacrylic acid copolymer, acrylic acid Ethyl methyl methacrylate copolymer dispersion etc. can be mentioned, Preferably it is a hypromellose. The binder is contained in the uncoated tablet (preferably in the coated granules according to the present invention) preferably in the range of 0.1 to 8.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet. The binder can be used as a coating for coating granules (granulates) or tablets.
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific examples of the disintegrant include low substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch sodium, crospovidone and the like, with crospovidone being preferable. The disintegrant is contained in the uncoated tablet preferably in the range of 2.0 to 15.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific examples of the lubricant include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated oil and the like, with preference given to magnesium stearate. The lubricant is contained in the uncoated tablet preferably in the range of 0.1 to 5.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜５．０重量％の範囲で素錠中（好ましくは本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。 As a plasticizer, specifically, tributyl citrate, triethyl citrate, glycerin, glycerol monostearate, sesame oil, castor oil, cotton seed oil / soybean oil mixture, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture, medium-chain fatty acid triglyceride, triacetin, phthalate And diethyl phthalate, dioctyl phthalate, dibutyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate, propylene glycol, macrogol, polysorbate 80, stearic acid and the like, preferably tributyl citrate, triethyl citrate, glycerin, glycerin mono It is selected from stearate, macrogol, polysorbate 80, stearic acid and the like, more preferably triethyl citrate. The plasticizer is contained in the uncoated tablet (preferably in the coated granules according to the present invention) preferably in the range of 0.5 to 5.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。 Specific examples of the flavoring agent include ascorbic acid, L-aspartic acid, aspartame, sucralose, acesulfame potassium, thaumatin and the like. The flavoring agent is preferably contained in the uncoated tablet in the range of 0.5 to 2.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
本発明の顆粒の全重量に対して、賦形剤は好ましくは５．０〜５０．０重量％、結合剤は好ましくは０．１〜１０．０重量％、コーティング剤は３５．０〜８０．０重量％の範囲で当該顆粒中に含有される。 The excipient is preferably 5.0 to 50.0% by weight, the binder is preferably 0.1 to 10.0% by weight, and the coating agent is 35.0 to 80% based on the total weight of the granules of the present invention It is contained in the said granule in the range of .0 weight%.
本発明の顆粒の製造方法の具体的な例として、流動層造粒法、微粒子コーティング法が挙げられるが、好ましくは微粒子コーティング法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法では、流動層造粒機中で流動させた賦形剤に薬物を含有するコーティング液を噴霧・乾燥した上で、更にコーティング剤を含むコーティング液（腸溶性高分子を含まない。）を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで本発明の顆粒を製造することができる。 Specific examples of the method for producing the granules of the present invention include fluidized bed granulation and fine particle coating, and preferably fine particle coating. There is no difficulty in the operation of the above-mentioned production method, and the desired granules can be easily produced according to the conventional method. For example, in the particulate coating method, a coating fluid containing a drug is sprayed and dried on an excipient that has been flowed in a fluid bed granulator, and a coating fluid further containing a coating agent (containing no enteric polymer). The granules of the present invention can be produced by spraying, drying and further spraying and drying a coating solution containing an enteric polymer.
本発明の錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、原薬、賦形剤、崩壊剤等を混合した粉末に水に溶解した結合剤を加えて流動層造粒を行って造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒（乾式解砕等）した後に、滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。更に、得られた素錠にコーティング剤を含むコーティング液（腸溶性高分子を含まない。）を噴霧・乾燥し、また更に腸溶性高分子を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで本発明の錠剤を製造することができる
。発明の素錠を打錠して製造する際の打圧は、３００〜１２００ｋｇｆ、好ましくは６００〜１０００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。
The tablet of the present invention can be produced by a general production method, for example, can be produced by the following production method.
First, a binder dissolved in water is added to a powder in which a drug substance, an excipient, a disintegrant and the like are mixed, and fluidized bed granulation is performed to produce a granulated product. Then, the obtained granulated product is subjected to particle sizing (dry crushing and the like), mixed with a lubricant and the like, and compression-molded by a tableting machine to form tablets (uncoated tablets). Furthermore, the obtained uncoated tablet is sprayed and dried with a coating solution (containing no enteric polymer) containing a coating agent, and further by spraying and drying a coating solution containing an enteric polymer. Tablets can be manufactured. The striking pressure at the time of tableting and manufacturing the uncoated tablet of the invention is selected from any numerical value within the range of 300 to 1200 kgf, preferably 600 to 1000 kgf.
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。 In addition, it is possible to obtain a PTP sheet product containing the tablet of the present invention by sandwiching and covering the tablet with a sheet for packaging and aluminum foil or the like and heating and sealing. Specific examples of materials used for packaging sheets of straw include polyvinyl chloride, polypropylene, polyvinylidene chloride, polychlorotrifluoroethylene and the like. In addition, in order to improve the stability of the tablet of the present invention against humidity, a PTP sheet product is manufactured using a material having a drying function, the PTP sheet product is aluminum pillow packaged, and a desiccant is added to the tablet. It is possible to carry out known methods, such as sealing in a bottle.
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、実施例１、２及び比較例１の錠剤製造に使用されるデュロキセチン塩酸塩は、粒度分布がｄ１０＝２．０、ｄ５０＝７．０、ｄ９０＝１８.０｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であることを事前に確認した。 EXAMPLES The present invention will be described by way of examples and the like below, but the present invention is not limited to these examples and the like. The duloxetine hydrochloride used for tablet production in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 had a particle size distribution of d 10 = 2.0, d 50 = 7.0, d 90 = 18.0 {laser diffraction -It was confirmed in advance that the measurement was by a scattering method (volume basis)}.
（Ａ：核顆粒）結晶セルロース｛セルフィアＣＰ−１０２（粒度範囲：１０６〜２１２μｍ／旭化成社製｝５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入して流動化させ、これに精製水６２５０ｇに対してヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０．０ｇを溶解させ、デュロキセチン塩酸塩１１２０．０ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得た。
（Ｂ：分離層）上記で得られた造粒物Ａ７４８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これに精製水１８７５ｇに対してヒドロキシプロピルメチルセルロース７５．０ｇを溶解させ、タルク１５０．０ｇ及び酸化チタン１５０．０ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得た。
（Ｃ：溶出制御層）上記で得られた造粒物Ｂ５６１．５ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これにエタノール５７６０ｇと精製水１４４０ｇの混液に対してカルボキシメチルエチルセルロース３７６．０ｇ及びクエン酸トリエチル３７．６ｇを溶解させ、軽質無水ケイ酸３７．６ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
(A: Nuclear granules) 500.0 g of crystalline cellulose {Celpher CP-102 (particle size range: 106 to 212 μm / made by Asahi Kasei Corp.}) is charged into a jet fluidized bed granulator (MP-01-SPC type / made by Powrex Corp.) The mixture was fluidized, and 250.0 g of hydroxypropyl methylcellulose was dissolved in 6250 g of purified water, and a solution in which 1120.0 g of duloxetine hydrochloride was dispersed and suspended was sprayed and dried to obtain Granulate A. .
(B: Separated Layer) 748.0 g of the granulated product A obtained above is charged into a jet fluid bed granulator and fluidized, and 75.0 g of hydroxypropyl methylcellulose is dissolved in 1875 g of purified water. A solution in which 150.0 g of talc and 150.0 g of titanium oxide were dispersed and suspended was sprayed and dried to obtain a granulated product B.
(C: Elution Control Layer) 561.5 g of the granulated product B obtained above is charged into a jet fluid bed granulator and fluidized, to which a mixed solution of 5760 g of ethanol and 1440 g of purified water is subjected to carboxymethyl ethylcellulose 376 A solution of 0. 0 g and 37.6 g of triethyl citrate dissolved and suspended in 37.6 g of light anhydrous silicic acid was sprayed and dried to obtain enteric coated granules.
（Ｂ：分離層）実施例１で得られた造粒物Ａ７４８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これに精製水１３２０ｇに対してヒドロキシプロピルメチルセルロース４４．０ｇを溶解させ、タルク１７６．０ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂ´を得た。
（Ｃ：溶出制御層）上記で得られた造粒物Ｂ´４８４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これにエタノール４９００ｇと精製水２１００ｇの混液に対してヒプロメロースフタル酸エステル５２１．５を溶解させ、タルク１５６．１ｇを分散・懸濁させた溶液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
(B: Separated Layer) 748.0 g of the granulated product A obtained in Example 1 is charged into a jet fluid bed granulator and fluidized, and 44.0 g of hydroxypropyl methylcellulose is dissolved in 1320 g of purified water. The solution obtained by dispersing and suspending 176.0 g of talc was sprayed and dried to obtain a granulated product B '.
(C: Elution Control Layer) 484.0 g of the granulated product B ′ obtained above is charged into a jet fluid bed granulator and fluidized, and a mixture of 4900 g of ethanol and 2100 g of purified water is added thereto. A solution obtained by dissolving 501.5 los phthalate ester and dispersing and suspending 156.1 g of talc was sprayed and dried to obtain enteric coated granules.
［比較例１］
（Ｃ：溶出制御層）実施例２で得られた造粒物Ｂ´４８４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入して流動化させ、これに精製水１６６２．５ｇに対してグリセリンモノステアレート２４．０ｇ、クエン酸トリエチル７５．０ｇ、ポリソルベート８０ ８．０ｇ及びクエン酸０．５ｇを溶解させ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ−５５）１１２８．３ｇ（固形分：３３８．５ｇ）、及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）１２６．７ｇ（固形分：３８．０ｇ）を加えて緩やかに混合撹拌した溶液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
Comparative Example 1
(C: Elution Control Layer) 484.0 g of the granulated product B 'obtained in Example 2 is charged into a jet fluid bed granulator and fluidized, and to this, glycerin monostearate is applied to 1662.5 g of purified water. 24.0 g, triethyl citrate 75.0 g, polysorbate 80 8.0 g and citric acid 0.5 g are dissolved, methacrylic acid copolymer LD (L30D-55) 1128.3 g (solid content: 338.5 g), and acrylic A solution obtained by adding 126.7 g (solid content: 38.0 g) of ethyl acid / methyl methacrylate copolymer dispersion (NE30D) and gently mixing and stirring was sprayed and dried to obtain enteric coated granules.
実施例１、２及び比較例１で得られた各々の腸溶性被覆顆粒の処方を下記の表１に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。 The formulations of the enteric coated granules obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 are listed in Table 1 below. The unit of numerical value is mg.
デュロキセチン塩酸塩１６８．５ｇ、乳糖水和物２８１．５ｇ、トウモロコシデンプン１００．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０.０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、これに、ヒドロキシプロピルセルロース２０.０ｇを精製水２６５ｇに溶解した液を噴霧・乾燥（造粒）して顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過（整粒）した。得られた整粒品の内５９０．０ｇにステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて１０００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量１２０．０ｍｇの素錠（円形錠、直径６．５ｍｍ、厚さ３．６ｍｍ）を得た。
次いで素錠をコーティング機（パウレック社製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、これに、予めヒプロメロース６５．０ｇ、タルク５．０ｇ及び酸化チタン３０．０ｇを精製水８１０ｇに加えて均一分散させた液を噴霧・乾燥し、１錠質量１３０．０ｍｇのコーティング錠を得た。引き続いてコーティング錠に、予め精製水４８８ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート３８．５ｇを分散・懸濁後、１０％アンモニア水１２．０ｇを添加し、溶解を確認後、タルク１１．５ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、１錠質量１３５．０ｍｇの２層コーティング錠を得た。
168.5 g of duloxetine hydrochloride, 281.5 g of lactose hydrate, 100.0 g of corn starch and 20.0 g of low substituted hydroxypropyl cellulose are charged into a fluid bed granulator (manufactured by Powrex Corp .: type MP-01), A solution of 20.0 g of hydroxypropyl cellulose dissolved in 265 g of purified water was sprayed and dried (granulated) to obtain granules. The obtained granules were dried and sieved (sorted) with a sieve of JIS 30 mesh. 10.059 g of magnesium stearate was added to 590.0 g of the obtained sized product, and mixed in a polyethylene bag. Next, this mixture is tableted using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho: VELA 5 type) with a tapping pressure of 1000 kgf to give 1 tablet weight 120.0 mg uncoated tablet (circular tablet, diameter 6.5 mm, thickness) 3.6 mm).
Subsequently, the uncoated tablet was put into a coating machine (manufactured by Powrex Corp .: DRC-200 type), and 65.0 g of hypromellose, 5.0 g of talc and 30.0 g of titanium oxide were added to 810 g of purified water and dispersed uniformly in advance. The solution was sprayed and dried to obtain a coated tablet having a weight of 130.0 mg. Subsequently, 38.5 g of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is dispersed and suspended in 488 g of purified water in advance in a coated tablet, 12.0 g of 10% aqueous ammonia is added, and dissolution is confirmed, and 11.5 g of talc is dispersed. The suspended liquid was sprayed and dried to obtain a two-layer coated tablet having a weight of 135.0 mg.
実施例３で得られた錠剤の処方を下記の表２に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。 The formulations of the tablets obtained in Example 3 are listed in Table 2 below. The unit of numerical value is mg.
〔試験例１〕薬物の溶出試験
実施例１、２及び比較例１で其々製造した腸溶性被覆顆粒及び実施例３で製造した錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後及び１２０分後のデュロキセチン塩酸塩の溶出率（％）を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表３に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：日局第２液（ｐＨ６．８）
（ナカライテスク製）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（デュロキセチン）：２８８ｎｍ
Test Example 1 Dissolution Test of Drug Dissolution test of the enteric-coated granules frequently produced in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 and the tablet produced in Example 3 according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia and General Test Methods The dissolution rate (%) of duloxetine hydrochloride was determined 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, 60 minutes, 90 minutes and 120 minutes after the start of the test by the method (paddle method), and the result (n = 3) Is shown in Table 3 below.
Equipment used: Dissolution tester / NTR-6100 type (made by Toyama Sangyo)
Ultraviolet absorptiometer / UV-1600 (manufactured by Shimadzu Corporation)
Measurement conditions: Test solution: JP 2nd solution (pH 6.8)
(Made by Nacalai Tesque)
Test volume: 900 mL
Paddle speed: 75 rpm
Liquid temperature: 37 ° C
Measurement wavelength (duloxetine): 288 nm
表３において、比較例１（腸溶性高分子：メタクリル酸コポリマー）の腸溶性被覆顆粒に比べて、実施例１（腸溶性高分子：カルボキシメチルエチルセルロース）の腸溶性被覆顆粒及び実施例２（腸溶性高分子：ヒプロメロースフタル酸エステル）の腸溶性被覆顆粒の方がデュロキセチン塩酸塩の溶出率が有意に高いことが確認された。よって、本発明の顆粒はデュロキセチン塩酸塩が顆粒中から速やかに溶出するものであることが示された。
また表３において、実施例３（腸溶性高分子：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）の錠剤の溶出率も十分に高いことが確認された。よって、本発明の錠剤はデュロキセチン塩酸塩が錠剤中から速やかに溶出するものであることが示された。
In Table 3, enteric-coated granules of Example 1 (enteric polymer: carboxymethyl ethyl cellulose) and Example 2 (enteric resin) as compared to the enteric-coated granules of Comparative Example 1 (enteric polymer: methacrylic acid copolymer) It was confirmed that the dissolution rate of duloxetine hydrochloride was significantly higher in enteric coated granules of soluble polymer: hypromellose phthalate ester). Thus, it was shown that the granules of the present invention were those in which duloxetine hydrochloride rapidly eluted from the granules.
In Table 3, it was also confirmed that the dissolution rate of the tablet of Example 3 (enteric polymer: hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) was sufficiently high. Thus, it was shown that the tablet of the present invention is one in which duloxetine hydrochloride rapidly dissolves from the tablet.
本発明は、原薬の溶出性等が良好な効果を有する、腸溶性高分子で被覆された、デュロキセチン若しくは其の塩を含有する新たな固形製剤を製造することを可能とするものであって、医薬製剤分野において有用な技術である。
The present invention makes it possible to produce a new solid preparation coated with an enteric polymer and containing duloxetine or a salt of salmon, which has a good effect on the dissolution of the drug substance and the like. Is a useful technique in the pharmaceutical formulation field.
Claims (6)
The method for producing a solid preparation according to any one of claims 1 to 5, which comprises the step of spraying a solution containing an enteric polymer into granules or tablets containing duloxetine hydrochloride to form a coated layer.
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