JP2019034914A - Levodopa-containing compact tablet having excellent sustained-release properties - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、原薬としてレボドパ及び望ましくはカルビドパを含有する錠剤に関する。 The present invention relates to tablets containing levodopa and preferably carbidopa as the drug substance.
レボドパ｛化学名：3-Hydroxy-L-tyrosine｝及びカルビドパ水和物｛化学名：（2S)-2-(3,4-Dihydroxybenzyl）-2-hydrazinopropanoic acid monohydrate｝は、パーキンソン病、パーキンソン症候群の治療薬に用いられる化合物（原薬）である（非特許文献１参照）。 Levodopa {Chemical name: 3-Hydroxy-L-tyrosine} and carbidopa hydrate {Chemical name: (2S) -2- (3,4-Dihydroxybenzyl) -2-hydrazinopropanoic acid monohydrate} are used in Parkinson's disease and Parkinson's syndrome. It is a compound (active drug substance) used as a therapeutic drug (see Non-Patent Document 1).
レボドパ及びカルビドパを含有する製剤については、即放性製剤又は徐放性製剤であるものが先行文献において紹介される（特許文献１〜４等）。徐放性製剤は１回の服用で長時間効果が持続するものであり、服用回数を減らし、患者の負担を軽減することが可能である。 Regarding preparations containing levodopa and carbidopa, those that are immediate release preparations or sustained release preparations are introduced in the prior literature (Patent Documents 1 to 4, etc.). Sustained-release preparations have long-lasting effects after a single dose, and can reduce the number of doses and reduce patient burden.
そこで本発明者は先行技術に対して更に利便性を向上させた当該徐放製剤の開発を目指した。 Therefore, the present inventor aimed to develop the sustained-release preparation with improved convenience over the prior art.
本発明の課題は、良好な徐放性を有し、利便性が向上した、レボドパ及び望ましくはカルビドパを含有する徐放製剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide a sustained-release preparation containing levodopa and preferably carbidopa, which has good sustained-release properties and improved convenience.
本発明者は、レボドパ及びカルビドパを含有する徐放製剤に関する処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、レボドパ及びカルビドパを含有する錠剤を小型化させたものは良好な徐放性を有していることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。 This inventor repeated earnest examination regarding the prescription and manufacturing method regarding a sustained release formulation containing levodopa and carbidopa. As a result, it has been found that a tablet containing levodopa and carbidopa has a good sustained release property. Based on this knowledge, the present inventor made further studies and completed the following invention.
本発明の好ましい構成は、下記（１）〜（９）によって記述されているものである。
（１）レボドパ若しくは其のエステル又は其の塩である薬物を含有し、１錠あたりの重量が５．０〜５０．０ｍｇである小型化された徐放錠。
（２）カルビドパ又はベンセラジドである薬物を更に含有する、前記（１）に記載の徐放錠。
（３）薬物を含む造粒物を含有する、前記（１）又は（２）に記載の徐放錠。
（４）水溶性高分子、水不溶性高分子及び腸溶性高分子から選ばれる高分子ポリマーを含有する、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の徐放錠。
（５）錠剤全重量に対して高分子ポリマーを０．５重量％以上含有する、前記（４）に記載の徐放錠。
（６）高分子ポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びポリビニルアルコールから選ばれる、前記（４）又は（５）に記載の徐放錠。
（７）薬物並びに高分子ポリマーを含む造粒物を含有する、前記（４）〜（６）のいずれかに記載の徐放錠。
（８）前記（１）〜（７）のいずれかに記載の徐放錠を腸溶性高分子で被覆した錠剤。
（９）前記（１）〜（８）のいずれかに記載の徐放錠を薬物を含むコーティング層で被覆した錠剤。
Preferred configurations of the present invention are those described by the following (1) to (9).
(1) A miniaturized sustained-release tablet containing a drug that is levodopa or an ester thereof or a salt thereof and having a weight per tablet of 5.0 to 50.0 mg.
(2) The sustained release tablet according to (1), further comprising a drug that is carbidopa or benserazide.
(3) The sustained release tablet according to the above (1) or (2), comprising a granulated product containing a drug.
(4) The sustained release tablet according to any one of (1) to (3) above, which contains a polymer selected from a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer and an enteric polymer.
(5) The sustained release tablet according to the above (4), which contains 0.5% by weight or more of a high molecular weight polymer based on the total weight of the tablet.
(6) High molecular polymer is aminoalkyl methacrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, hypromellose phthalate ester, hypromellose acetate succinate ester, carboxymethyl ethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxy vinyl polymer , Hydroxypropyl cellulose, hypromellose, and polyvinyl alcohol, The sustained release tablet according to (4) or (5).
(7) The sustained release tablet according to any one of (4) to (6), comprising a granulated product containing a drug and a polymer.
(8) The tablet which coat | covered the sustained release tablet in any one of said (1)-(7) with enteric polymer.
(9) The tablet which coat | covered the sustained release tablet in any one of said (1)-(8) with the coating layer containing a medicine.
本発明によれば、良好な徐放性を有し、且つ小型化されて利便性が向上した、レボドパ及びカルビドパを含有する徐放錠が提供される。 According to the present invention, there is provided a sustained release tablet containing levodopa and carbidopa that has good sustained release properties and is miniaturized to improve convenience.
以下で本発明の錠剤（徐放錠）の処方及び製造方法等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。 Hereinafter, the formulation and production method of the tablet (sustained release tablet) of the present invention will be described in detail. However, the following description is an example for explaining the present invention, and is not intended to limit the present invention to this description range.
本発明の錠剤の剤形として、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）、フィルムコーティング錠等が挙げられるが、好ましくは素錠である。本発明の徐放錠である素錠は、フィルムコーティング層を施してフィルムコーティング錠としてもよい。本発明の錠剤の形状として、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等が挙げられる。本発明の錠剤の重量は、１錠あたりの重量が５．０〜５０．０ｍｇ、好ましくは１０．０〜４０．０ｍｇの範囲内にある。１回の経口投与時に必要な量の薬物は２以上の本発明の錠剤に分けて含有させることが可能である。また、本発明の錠剤の径（円形錠；直径、楕円錠：長径）又は厚みは５．０ｍｍ以下であって、体積は５４立方センチメールの範囲内であることが望ましい。
尚、本明細書における徐放錠は、徐放錠中の薬物が日局溶出試験第１液（ｐＨ１．２）において、１５分後に１０．０〜５０．０％溶出し、６時間後に８５．０％以下のものである。当該溶出試験は、薄めたＭｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）｛徐放錠が腸溶性コーティング剤を含むものであれば、日局溶出試験第２液（ｐＨ６．８）｝を用いて、下記試験例１記載の測定条件又は日本薬局方一般試験法溶出試験法のパドル法の測定条件に基づいて行うことが可能である。
Examples of the dosage form of the tablet of the present invention include uncoated tablets (pointing to tablets that are not covered with a film coating layer, a sugar coating layer, etc., but formed by tableting, etc. The same applies hereinafter), film coated tablets, and the like. An uncoated tablet is preferable. The uncoated tablet which is the sustained-release tablet of the present invention may be a film-coated tablet by applying a film coating layer. Examples of the shape of the tablet of the present invention include circular tablets {circular flat tablets (including corner locks, etc.), circular R tablets (including corner locks, 2-stage R locks, etc.)}, deformed tablets, and the like. The weight of the tablet of the present invention is in the range of 5.0 to 50.0 mg, preferably 10.0 to 40.0 mg per tablet. The amount of drug required for a single oral administration can be divided into two or more tablets of the present invention. The tablet of the present invention preferably has a diameter (round tablet; diameter, elliptical tablet: major axis) or thickness of 5.0 mm or less and a volume in the range of 54 cubic centimeters.
The sustained-release tablets in this specification are those in which the drug in the sustained-release tablets elutes 10.0 to 50.0% after 15 minutes in the first solution of the JP dissolution test (pH 1.2) and 85 hours after 6 hours. 0.0% or less. The dissolution test was performed using the diluted Mclvaine buffer solution (pH 3.0) {If the sustained-release tablet contains an enteric coating agent, the JP dissolution solution second solution (pH 6.8)} It can be performed based on the measurement conditions described in Example 1 or the measurement conditions of the paddle method of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method Dissolution Test Method.
本発明の徐放錠は原薬としてレボドパを含有するものであり、望ましくは更にカルビドパ又はベンセラジドを含有するものであり、より望ましくは更にカルビドパを含有する。好ましくは上記以外の他の原薬を含まない。カルビドパは水和物であることが望ましい。レボドパ及びカルビドパのメディアン径（ｄ５０）は１．０〜１００．０μｍであることが好ましい。レボドパ及びカルビドパは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、メディアン径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。レボドパ及びカルビドパは徐放錠の全重量に対して７０．０重量％以上、好ましくは８０．０〜９９．０重量％、より好ましくは８５．０〜９５．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。 The sustained-release tablet of the present invention contains levodopa as an active ingredient, preferably further contains carbidopa or benserazide, and more preferably further contains carbidopa. Preferably no other drug substances other than those mentioned above are included. Carbidopa is preferably a hydrate. The median diameter (d 50 ) of levodopa and carbidopa is preferably 1.0 to 100.0 μm. Levodopa and carbidopa can be adjusted to an arbitrary particle size by appropriately performing dry or wet grinding as necessary. The median diameter can be measured (volume basis) by a laser diffraction / scattering method. Levodopa and carbidopa are contained in the tablet in an amount of 70.0% by weight or more, preferably 80.0 to 99.0% by weight, more preferably 85.0 to 95.0% by weight based on the total weight of the sustained-release tablet. Contained.
本発明の徐放錠は高分子ポリマー（分子量が１０，０００以上であるものが望ましい。当該分子量は重量平均分子量を指すものと解してもよい。）を含有する。当該高分子ポリマーは、水溶性高分子、水不溶性高分子又は腸溶性高分子のいずれかである。
水溶性高分子は、其の２％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは２．５〜１４００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５．０〜１４００００ｍＰａ・ｓの範囲内にあることが望ましい。具体的な水溶性高分子として、アルキルセルロース（例えばメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール系共重合体（ポリビニルアルコールがモノマーの一つである共重合体であって、例えばポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー）、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができ、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールから選ばれる。
水不溶性高分子は、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒（水）量が１００００ｍＬ以上であることが望ましい。具体的な水不溶性高分子として、酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ）、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げる事ができ、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロースから選ばれる。
腸溶性高分子は、胃内環境を想定した酸性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒（ｐＨ１．２〜ｐＨ５．４）に対して実質的に溶解せず（即ち、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒量が１００００ｍＬ以上である）、腸内環境を想定した中性〜アルカリ性のｐＨ値（ｐＨ５．５以上）をもつ水溶液溶媒に対して良好に溶解する（即ち、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒量が１００００ｍＬ未満である）ことが望ましい。具体的な腸溶性高分子として、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ等）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースフタル酸エステル（例えばヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えばヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（例えばカルボキシメチルエチルセルロース）等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる。
高分子ポリマーは結合剤として用いることも可能である。高分子ポリマーは、錠剤全重量に対して０．５重量％以上、好ましくは１．０重量％以上、より好ましくは２．０〜２０．０重量％、さらにより好ましくは３．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
The sustained-release tablet of the present invention contains a high molecular weight polymer (a molecular weight of 10,000 or more is desirable. The molecular weight may be understood to indicate a weight average molecular weight). The polymer is any one of a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, and an enteric polymer.
The water-soluble polymer has a 2% (w / v) aqueous solution having a viscosity of 2.0 mPa · s or more, preferably 2.5 to 140000 mPa · s, more preferably 15.0 to 140000 mPa · s. It is desirable to be. Specific water-soluble polymers include alkyl cellulose (for example, methyl cellulose), hydroxyalkyl cellulose (for example, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxybutyl cellulose), hydroxyalkyl alkyl cellulose (for example, hydroxyethyl methyl cellulose, hypromellose), carboxy Vinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol copolymer (polyvinyl alcohol is one of the monomers, such as polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft Copolymer), polyvinylpyrrolidone, etc., preferably methylcellulose, Mud carboxymethyl cellulose, carboxyvinyl polymer, selected from polyvinyl alcohol.
The amount of solvent (water) at 25 ° C. required to dissolve 1.0 g of the water-insoluble polymer is preferably 10,000 mL or more. Specific examples of the water-insoluble polymer include cellulose acetate, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer (for example, aminoalkyl methacrylate copolymer RS), vinyl acetate resin, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, preferably It is selected from aminoalkyl methacrylate copolymers, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymers, and ethyl cellulose.
The enteric polymer does not substantially dissolve in an aqueous solution solvent (pH 1.2 to pH 5.4) having an acidic pH value assuming the gastric environment (that is, it is required to dissolve 1.0 g). The solvent amount at 25 ° C. is 10,000 mL or more), and dissolves well in an aqueous solvent having a neutral to alkaline pH value (pH 5.5 or more) assuming the intestinal environment (that is, 1.0 g) It is desirable that the amount of the solvent at 25 ° C. required to dissolve is less than 10,000 mL). Specific enteric polymers include methacrylic acid copolymers (eg, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, dry methacrylic acid copolymer LD, etc.), hydroxyalkylalkylcellulose phthalates (eg, hypromellose phthalate). Acid ester), hydroxyalkylalkylcellulose acetate succinate (eg hypromellose acetate succinate), carboxyalkylalkylcellulose (eg carboxymethylethylcellulose), etc., preferably methacrylic acid copolymer, hypromellose phthalate It is selected from acid esters, hypromellose acetate succinate and carboxymethyl ethyl cellulose.
High molecular polymers can also be used as binders. The high molecular weight polymer is 0.5% by weight or more, preferably 1.0% by weight or more, more preferably 2.0 to 20.0% by weight, still more preferably 3.0 to 10%, based on the total weight of the tablet. It is contained in the tablet in the range of 0% by weight.
本発明の錠剤を製造するために使用可能な添加物としては、一般的に使用されている結合剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤等を挙げることができる。ただし、賦形剤及び崩壊剤は、錠剤中において独立して徐放錠である部分（例えば既に徐放錠である素錠にフィルムコーティング層を施した錠剤における其の素錠の部分を指す。）以外に含有される場合を除き、本発明の錠剤中に含有される必要性はなく、また含有されないことが特に望ましい。
尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
Examples of additives that can be used to produce the tablet of the present invention include commonly used binders, lubricants, flavoring agents, and coating agents. However, an excipient | filler and a disintegrating agent point in the part which is a sustained-release tablet independently in a tablet (For example, the part of the uncoated tablet in the tablet which gave the film coating layer to the uncoated tablet which is already a sustained-release tablet). Except for cases other than (), there is no need for inclusion in the tablet of the present invention, and it is particularly desirable that it is not contained.
In addition, in this specification, the interpretation of the terms of various additives (excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.) is essential to exhibit their role as additives in formulation. It is preferable to understand that it is used in anticipation of the above, and as a result, its role as an additive is exhibited. Of course, the drug substance is not included in the interpretation of the term additive in this specification.
具体的な賦形剤として、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられる。 Specific excipients include, for example, lactose hydrate, anhydrous lactose, crystalline cellulose, D-mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, isomalt, maltitol, maltose, sucrose, sucrose, glucose, starch (corn starch, Potato starch, rice starch, wheat starch, etc.), hydroxypropyl starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, dextrin, powdered reduced maltose water candy and the like.
具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができる。 Specific examples of the disintegrant include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, and agar powder.
具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、錠剤全重量に対して好ましくは０．１〜５．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。 Specific examples of the lubricant include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated oil, and the like, preferably magnesium stearate. The lubricant is preferably contained in the tablet in the range of 0.1 to 5.0% by weight relative to the total weight of the tablet.
具体的なコーティング剤としては、ヒプロメロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク等の広範な種類を挙げる事ができる。コーティング剤は腸溶性コーティング剤も用いることが可能であり、具体的に使用可能な腸溶性コーティング剤としてはメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマーである。コーティング剤は、錠剤全重量に対して好ましくは１．０重量％以上、好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。本明細書においてコーティング剤として扱われた添加物は結合剤としては扱われず、特に素錠部分以外の部分に含有されている添加物は結合剤よりもコーティング剤として優先的に扱われる。 Specific examples of the coating agent include a wide variety such as hypromellose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and talc. As the coating agent, an enteric coating agent can also be used. Specific examples of enteric coating agents that can be used include methacrylic acid copolymer, hypromellose phthalate ester, hypromellose acetate succinate ester, carboxymethyl ethyl cellulose and the like. A methacrylic acid copolymer is preferable. The coating agent is preferably contained in the tablet in an amount of 1.0% by weight or more, preferably 1.0 to 10.0% by weight, based on the total weight of the tablet. In the present specification, an additive treated as a coating agent is not treated as a binder. In particular, an additive contained in a portion other than the uncoated tablet portion is preferentially treated as a coating agent rather than a binder.
具体的な可塑剤としては、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、錠剤全重量に対して好ましくは０．０１〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されていることが好ましい。 Specific plasticizers include sesame oil, castor oil, cottonseed oil / soybean oil mixture, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture, medium chain fatty acid triglyceride, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, Examples thereof include butyl phthalyl butyl glycolate, glycerin, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol and propylene glycol, and triethyl citrate is preferable. The plasticizer is preferably contained in the tablet in the range of 0.01 to 10.0% by weight based on the total weight of the tablet.
本発明の錠剤は、レボドパ及びカルビドパを含有する造粒物を含むことが望ましい。当該造粒物は錠剤全重量に対して８０．０重量％以上、好ましくは９５．０重量％以上の範囲で錠剤中に含有されていることが好ましい。 The tablet of the present invention preferably contains a granulated product containing levodopa and carbidopa. The granulated product is preferably contained in the tablet in an amount of 80.0% by weight or more, preferably 95.0% by weight or more based on the total weight of the tablet.
本発明の錠剤は、徐放錠の周囲をコーティング層で覆ったコーティング錠を含む。コーティング層にはレボドパ及びカルビドパを含有させれば、それらを速やかに放出させることが可能である。 The tablet of the present invention includes a coated tablet in which a sustained-release tablet is covered with a coating layer. If levodopa and carbidopa are contained in the coating layer, they can be released quickly.
本発明の錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。レボドパ、カルビドパ及び結合剤を混合させながら溶液（造粒液）を徐々に滴下することで造粒物を製造する（攪拌造粒法）。前記で得られた造粒物は乾燥及び整粒された後、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤（素錠）とされる。錠剤を圧縮成形する際の打圧は４００〜１４００ｋｇｆの範囲内であることが好ましい。 The tablet of the present invention can be prepared by a general manufacturing method, for example, by the following manufacturing method. A granulated product is produced by gradually dropping a solution (granulating liquid) while mixing levodopa, carbidopa and a binder (stirring granulation method). The granulated product obtained above is dried and sized, mixed with a lubricant, etc., and then compressed by a tableting machine to form tablets (plain tablets). It is preferable that the striking pressure when compressing the tablet is in the range of 400 to 1400 kgf.
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。 Further, it is possible to obtain a PTP sheet product including the tablet of the present invention by covering the tablet with a packaging sheet and aluminum foil or the like, and heat-sealing. Specific materials used for the packaging sheet include polyvinyl chloride, polypropylene, polyvinylidene chloride, polychlorotrifluoroethylene and the like. In addition, in order to improve the stability of the tablet of the present invention against humidity, a PTP sheet product is manufactured using a material having a drying function, the PTP sheet product is packaged in an aluminum pillow, or a desiccant is combined with the tablet. It is possible to perform a known method such as sealing in a bottle.
以下で実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ９．０ｇ及びクエン酸トリエチル１．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１３０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミルＵ−０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２２８．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２３．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
175.0 g of levodopa, 43.75 g of carbidopa hydrate, 9.0 g of aminoalkyl methacrylate copolymer RS and 1.0 g of triethyl citrate were charged into a high-speed stirring granulator (Paurek Co., Ltd. model VG-01), and the blade rotation speed After mixing for 3 minutes at 370 rpm and a cross screw speed of 3500 rpm, granulation was performed while gradually dropping 130 g of ethanol / purified water mixture (mass ratio = 1: 1).
The obtained granulated product was dried with a fluidized bed granulator / dryer (manufactured by Paulek, Inc .: MP-01 type), and dry-pulverized with a granulator (manufactured by Paulek, Inc .: Comil U-05). To 228.75 g of the obtained sized product, 2.0 g of magnesium stearate was added and mixed in a polyethylene bag. Subsequently, this mixture was tableted with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd .: VELA type 5) with a punching pressure of 300 kgf, and 13.03 mg uncoated tablet (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness) 3.1 mm).
[Ingredients] [Mass per mg (23.75 mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Aminoalkyl methacrylate copolymer RS 0.900
Triethyl citrate 0.100
Magnesium stearate 0.200
レボドパ１７５．０ｇ及びカルビドパ水和物４３．７５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液４４．０ｇ（固形分１３．２ｇ）、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）９０ｇの順に徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２３．３９５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．３９５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １．３２０
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
175.0 g of levodopa and 43.75 g of carbidopa hydrate were put into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: VG-01 type), mixed for 3 minutes at a blade rotation speed of 370 rpm and a cross screw rotation speed of 3500 rpm, and then mixed with acrylic. Granulation was carried out while gradually dropping in the order of 44.0 g of ethyl acid / methyl methacrylate copolymer dispersion (solid content: 13.2 g) and 90 g of ethanol / purified water mixture (mass ratio = 1: 1).
Thereafter, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain 23.395 mg of uncoated tablet (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness 3.1 mm).
[Ingredients] [Mass per tablet 23.395 mg (mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer 1.320
Magnesium stearate 0.200
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及び乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ５０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、クエン酸トリエチル５．０ｇ、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１４０ｇの順に徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２７．５７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２７．５７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ ５．０００
クエン酸トリエチル ０．５００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
175.0 g of levodopa, 43.75 g of carbidopa hydrate and 50.0 g of dry methacrylic acid copolymer LD were charged into a high-speed stirring granulator (manufactured by POWREC: Model VG-01), blade rotation speed 370 rpm, cross screw rotation speed 3500 rpm Then, the mixture was granulated while gradually dropping in the order of 5.0 g of triethyl citrate and 140 g of a mixed solution of ethanol and purified water (mass ratio = 1: 1).
Thereafter, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain a 27.575 mg uncoated tablet (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness 3.3 mm).
[Ingredients] [Mass per 1 tablet 27.575 mg (mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Dry methacrylic acid copolymer LD 5.000
Triethyl citrate 0.500
Magnesium stearate 0.200
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びメタクリル酸コポリマーＳ５０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１４０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２７．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
メタクリル酸コポリマーＳ ５．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
175.0 g of levodopa, 43.75 g of carbidopa hydrate and 50.0 g of methacrylic acid copolymer S were put into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: VG-01 type), at a blade rotation speed of 370 rpm and a cross screw rotation speed of 3500 rpm. After mixing for 3 minutes, granulation was performed while gradually dropping 140 g of ethanol / purified water mixture (mass ratio = 1: 1).
Thereafter, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain 27.075 mg of uncoated tablet (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness 3.3 mm).
[Components] [Mass per 17.0 mg 27.075 mg]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Methacrylic acid copolymer S 5.000
Magnesium stearate 0.200
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びメタクリル酸コポリマーＳ１５０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１９０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠３７．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠３７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
メタクリル酸コポリマーＳ １５．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
175.0 g of levodopa, 43.75 g of carbidopa hydrate and 150.0 g of methacrylic acid copolymer S were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by POWREC: VG-01 type) at a blade rotation speed of 370 rpm and a cross screw rotation speed of 3500 rpm. After mixing for 3 minutes, granulation was performed while 190 g of ethanol / purified water mixture (mass ratio = 1: 1) was gradually added dropwise.
Thereafter, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain 37.075 mg of an uncoated tablet (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness 3.7 mm).
[Components] [Mass per mg 37.075 mg (mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Methacrylic acid copolymer S 15.000
Magnesium stearate 0.200
レボドパ１７５．０ｇ及びカルビドパ水和物４３．７５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エチルセルロース水分散液２６．０ｇ（固形分７．８ｇ）、クエン酸トリエチル５．０ｇ、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１１０ｇの順に徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２３．３３５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．３３５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
エチルセルロース水分散液 ０．７８０
クエン酸トリエチル ０．５００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
175.0 g of levodopa and 43.75 g of carbidopa hydrate were put into a high-speed stirring granulator (manufactured by POWREC: VG-01 type), mixed for 3 minutes at a blade rotation speed of 370 rpm and a cross screw rotation speed of 3500 rpm, and then ethyl cellulose. Granulation was performed while gradually dropping 26.0 g of aqueous dispersion (solid content: 7.8 g), 5.0 g of triethyl citrate, and 110 g of ethanol / purified water mixture (mass ratio = 1: 1) in this order.
Thereafter, the same operation as in Example 1 was performed to obtain an uncoated tablet (round tablet, diameter: 3.0 mm, thickness: 3.1 mm) of 23.335 mg.
[Components] [Mass per 1 tablet 23.335 mg (mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Ethylcellulose aqueous dispersion 0.780
Triethyl citrate 0.500
Magnesium stearate 0.200
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びカルボキシビニルポリマー８０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１２０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠３０．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．８ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠３７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
カルボキシビニルポリマー ８．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
175.0 g of levodopa, 43.75 g of carbidopa hydrate and 80.0 g of carboxyvinyl polymer were put into a high-speed agitation granulator (Paulec Co., Ltd. model: VG-01 type), blade rotation speed 370 rpm, cross screw rotation speed 3500 rpm After mixing for 3 minutes, granulation was performed while 120 g of ethanol / purified water mixture (mass ratio = 1: 1) was gradually added dropwise.
Thereafter, operation was carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 30.075 mg of uncoated tablet (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness 3.8 mm).
[Components] [Mass per mg 37.075 mg (mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Carboxyvinyl polymer 8.000
Magnesium stearate 0.200
以下の参考例はレボドパ及びカルビドパ水和物を含む製剤例を示すものであり、本発明の錠剤と併せて実用上用いられることが期待されるものである。 The following reference examples show formulation examples containing levodopa and carbidopa hydrate, and are expected to be used practically in combination with the tablet of the present invention.
［参考例１］
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、精製水１６０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミルＵ−０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２４１．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２４．３７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２４．３７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３００
クロスカルメロースナトリウム ２．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
[Reference Example 1]
175.0 g of levodopa, 43.75 g of carbidopa hydrate, 3.0 g of hydroxypropyl cellulose and 20.0 g of croscarmellose sodium were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec: Model VG-01), and the blade rotation speed After mixing for 3 minutes at 370 rpm and a cross screw speed of 3500 rpm, granulation was performed while gradually dropping 160 g of purified water. The obtained granulated product was dried with a fluidized bed granulator / dryer (manufactured by Paulek, Inc .: MP-01 type), and dry-pulverized with a granulator (manufactured by Paulek, Inc .: Comil U-05). 2.0 g of magnesium stearate was added to 241.75 g of the obtained sized product, and mixed in a polyethylene bag. Next, this mixture was tableted with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho: VELA5 type) with a punching pressure of 300 kgf, and one tablet 24.375 mg (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness) 3.1 mm).
[Ingredients] [Mass per tablet 24.375 mg (mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Hydroxypropylcellulose 0.300
Croscarmellose sodium 2.000
Magnesium stearate 0.200
［参考例２］
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ−０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、精製水１６０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：Ｕ−０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２２１．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２２．３７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ）を得た。得られた素錠２００．０ｇを錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％水分散液１２４．３ｇ（固形分３７．３ｇ）、タルク１５．０ｇ、クエン酸トリエチル３．４ｇ及び酸化チタン４．３ｇを精製水２５３．０ｇに懸濁した液をスプレーし、1錠２２．９７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠２２．９７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
[Reference Example 2]
175.0 g of levodopa, 43.75 g of carbidopa hydrate and 3.0 g of hydroxypropyl cellulose were put into a high-speed stirring granulator (manufactured by POWREC: Model VG-01), and the blade rotation speed was 370 rpm and the cross screw rotation speed was 3500 rpm. After mixing for 3 minutes, granulation was performed while gradually adding 160 g of purified water. The obtained granulated product was dried with a fluidized bed granulator / dryer (manufactured by Paulek, Inc .: MP-01 type), and dry-pulverized with a granulator (manufactured by Paulek, Inc .: U-05). 2.0 g of magnesium stearate was added to 221.75 g of the obtained sized product, and mixed in a polyethylene bag. Next, this mixture was tableted with a tableting pressure of 300 kgf using a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho: VELA type 5), and one tablet of 22.375 mg (round tablet, diameter 3.0 mm, thickness) 3.0 mm). 200.0 g of the obtained uncoated tablet was put into a tablet coating machine (manufactured by Paulek: DRC-200), 124.3 g of a 30% aqueous dispersion of methacrylic acid copolymer LD (solid content: 37.3 g), 15.0 g of talc, A liquid obtained by suspending 3.4 g of triethyl acid and 4.3 g of titanium oxide in 253.0 g of purified water was sprayed to obtain one coated tablet of 22.975 mg.
[Ingredients] [Mass (mg) per tablet 22.975 mg]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Hydroxypropylcellulose 0.300
Magnesium stearate 0.200
Methacrylic acid copolymer LD 0.373
Talc 0.150
Triethyl citrate 0.034
Titanium oxide 0.043
［参考例３］
実施例１で得た素錠を錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％水分散液１２４．３ｇ（固形分３７．３ｇ）、タルク１５．０ｇ、クエン酸トリエチル３．４ｇ及び酸化チタン４．３ｇを精製水２５３．０ｇに懸濁した液をスプレーし、1錠２３．６７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠２３．６７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
[Reference Example 3]
The uncoated tablet obtained in Example 1 was put into a tablet coating machine (manufactured by Paulec: DRC-200 type), and 124.3 g of a 30% aqueous dispersion of methacrylic acid copolymer LD (solid content: 37.3 g), 15.0 g of talc, A liquid obtained by suspending 3.4 g of triethyl acid and 4.3 g of titanium oxide in 253.0 g of purified water was sprayed to obtain one coated tablet of 23.675 mg.
[Ingredients] [Mass per mg (23.675 mg)]
Levodopa 17.500
Carbidopa hydrate 4.375
Aminoalkyl methacrylate copolymer RS 0.900
Triethyl citrate 0.100
Magnesium stearate 0.200
Methacrylic acid copolymer LD 0.373
Talc 0.150
Triethyl citrate 0.034
Titanium oxide 0.043
［参考例４］
参考例３で得たコーティング錠を錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ−２００型）に投入し、ヒプロメロース３１．２５ｇを精製水１２００．０ｇに溶解した液に、レボドパ１７５．０ｇ及びカルビドパ水和物４３．７５ｇを懸濁した液をスプレーし、1錠３３．６７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠３３．６７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ ２４．５００
カルビドパ水和物 ６．１２５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
レボドパ ７．０００
カルビドパ水和物 １．７５０
ヒプロメロース １．２５０
[Reference Example 4]
The coated tablet obtained in Reference Example 3 was put into a tablet coating machine (manufactured by Paulek: Model DRC-200), and 175.0 g of levodopa and carbidopa hydrate were added to a solution obtained by dissolving 31.25 g of hypromellose in 1200.0 g of purified water. A liquid in which 43.75 g was suspended was sprayed to obtain 33.675 mg of coated tablets.
[Components] [Mass (mg) per 33.675 mg per tablet]
Levodopa 24.500
Carbidopa hydrate 6.125
Aminoalkyl methacrylate copolymer RS 0.900
Triethyl citrate 0.100
Magnesium stearate 0.200
Methacrylic acid copolymer LD 0.373
Talc 0.150
Triethyl citrate 0.034
Titanium oxide 0.043
Levodopa 7.00
Carbidopa hydrate 1.750
Hypromellose 1.250
〔試験例１〕
実施例１〜７で得られた各々の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０及び３００分後のレボドパの溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表１に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
・紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）（ナカライテスク製）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（レボドパ）：２８０ｎｍ
[Test Example 1]
For each of the tablets obtained in Examples 1 to 7, the test was started according to the dissolution test method of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia / General Test Method 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240 and 300 The dissolution rate of levodopa after minutes was determined, and the results (n = 3) are shown in Table 1 below.
<Devices used>
・ Dissolution tester / NTR-6100 (Toyama Sangyo)
・ Ultraviolet absorptiometer / UV-1600 type (manufactured by Shimadzu Corporation)
<Measurement conditions>
Test liquid: diluted McIlvine buffer (pH 3.0) (manufactured by Nacalai Tesque)
・ Test solution volume: 900 mL
・ Paddle rotation speed: 50rpm
Liquid temperature: 37 ° C
・ Measurement wavelength (levodopa): 280 nm
[表１]
表１より、本発明の徐放錠はいずれも、薬物の緩やかな徐放性をもつことが確認される。 Table 1 confirms that all of the sustained release tablets of the present invention have a slow sustained release of the drug.
本発明によれば、良好な徐放性を有し、且つ小型化された、レボドパ及びカルビドパを含有する徐放錠を医療現場に提供することが可能となる。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it becomes possible to provide the medical field the sustained release tablet which has favorable sustained release property and was reduced in size and contains levodopa and carbidopa.
Claims (9)
The tablet which coat | covered the sustained release tablet in any one of Claims 1-8 with the coating layer containing a medicine.
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