JP2019058717A - 気分消沈の診断及び治療に有用な嗅覚的手段 - Google Patents
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Abstract
Description
- 閾値試験によって測定される嗅覚感受性は重篤なうつ病の患者において顕著に低下していること、及び治療が成功した後はこの感受性の喪失は軽減し、対照レベルと有意差がないこと、しかし
- 主観的な臭気の評価は一般に顕著には変化しないこと
を観察している。
- 嗅覚検知能力及び嗅覚識別能力の両方は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象においては低下していること、及び
- フルオキセチン治療(PROZAC(登録商標))等の標準的なSSRI/SNRI治療によって嗅覚検知閾値は回復するが、嗅覚識別能力は回復しないことを示す。「嗅覚検知閾値」、「嗅覚識別」及び「嗅覚識別能力」という用語は、当分野におけるそれぞれの通常の意味に沿った意味を有する。Hummelら1997 (Chem. Senses 22: 39-52)参照。
- 例えばSensonics社(P.O. Box 112 Haddon Heights, NJ 08035, USA)から「Smell Identification TestT」として市販されている「University of Pennsylvania Smell Identification Test」(UPSIT) [Dotyら1984, Physiol. Behav. 32: 489-502; Dotyら1984, Laryngoscope 94 (2Pt1): 176-178]、
- その小スケール版である「Cross Cultural Smell Identification Test」(CC-SIT) [Doty ら1996, Laryngoscope 106 (3Pt1): 353-356]、
- 「Connecticut Chemosensory Clinical Research Center Test」(CCCRC) [Cainら1988, Laryngoscope 98:83-88; Cain 1989, Ear Nose Throat J. 68: 316, 322-328]、及び
- 例えばBurghardt Messtechnik社(Tinsdaler Weg 175, D-2280 Wedel, Germany;商品参照LA-13-00134, LA-13-00136, LA-13-00138, LA-13-00135及びLA-13-00137; http://www.burhart-mt.de)によって商品化された嗅覚試験バッテリー「SNIFFIN' STICKS(商標)」[Kobalら1996, Rhinology 34: 222-226; Hummelら1997, Chem. Senses 22: 39-52; Kobalら2000, Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 257: 205-211; Hummelら2001, Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol. 110: 976-981; Hummelら2007, Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 364(3): 237-243]
において用いられている嗅覚デバイス又は機器が含まれる。
- 任意選択により臭気物質をトラップするのに適したマイクロカプセルを含むフィルター、カード又はページ等の吸収材料、より詳細には吸収性の繊維及び/又はセルロース材料、
- ボトル又はジャー、例えば任意選択により一方又は両方の鼻孔に適合する飛び出し式の吐出口が設けられたポリエチレンボトル、
- 前記「SNIFFIN'STICKS(商標)」バッテリーのフェルトチップペン等のペン様放出デバイス
等の、臭気物質の貯蔵槽として、及び前記臭気物質の放出器として機能し得る任意の構造を含む。
- スペアミントの臭い又は香りのためのR-カルボン(又はL-カルボン若しくはカルボン-)、
- ディルの臭い又は香りのためのS-カルボン(又はD-カルボン若しくはカルボン+)、
- バナナの臭い又は香りのためのイソアミルアセテート又はn-ブタノール、より詳細にはイソアミルアセテート、
- アニスの臭い又は香りのためのアネトール、
- クローブの臭い又は香りのためのユージノール、
- バラの臭い又は香りのための2-フェニルエタノール、
- バラの臭い又は香りのためのゲラニオール、
- スズランの臭い又は香りのためのリナロール、
- ユーカリプタスの臭い又は香りのためのシネオール、
- オレンジの臭い又は香りのためのD-リモネン(又はR-リモネン若しくはリモネン+)、
- ターペンタインの臭い又は香りのためのL-リモネン(又はS-リモネン若しくはリモネン-)、
- ミントの臭い又は香りのためのメントール、及び
- シナモンの臭い又は香りのためのシナモンアルデヒド
が含まれる。
- 前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はスペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
- 前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
- 前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はバナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
- 前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はアニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)若しくは
クローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、
又は
- 前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の一方はクローブの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばユージノール)であり、前記少なくとも2種の、又は前記2種の臭気物質の他方は:
ディルの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばS-カルボン)若しくは
バナナの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばイソアミルアセテート)若しくは
アニスの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばアネトール)若しくは
スペアミントの臭い又は香りを発する単分子化合物(例えばR-カルボン)である。
- 臭気物質を含む少なくとも1つの第1の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質が(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、少なくとも1つの第1の混合物又は組成物、
及び、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物とは分離され、又は区別されて、
- 臭気物質を含む少なくとも1つの第2の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質が(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、少なくとも1つの第2の混合物又は組成物
を含み、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質が前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物中の前記臭気物質の(相互の)割合が前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物中のそれらの割合と異なる、機能的組合せに関する。
- 臭気物質を含む第1の組成物であって、前記第1の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第1の組成物、
及び、前記第1の組成物とは分離され、又は区別されて、
- 臭気物質を含む第2の組成物であって、前記第2の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第2の組成物
を含み、前記第2の組成物が重複して含まれている、機能的組合せに関する。
- 臭気物質を含む第1の組成物であって、前記第1の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第1の組成物、
及び、前記第1の組成物とは分離され、又は区別されて、
- 臭気物質を含む第2の組成物であって、前記第2の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第2の組成物、
及び、前記第1の組成物及び前記第2の組成物とは分離され、又は区別されて、
- 臭気物質を含む第3の組成物であって、前記第3の組成物の臭気物質が少なくとも2種の異なる臭気物質からなる、第3の組成物
を含み、前記第3の組成物が前記第2の組成物と重複している、機能的組合せに関する。
- 臭気物質を含む少なくとも1つの第1の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質は(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、第1の混合物又は組成物、
- 臭気物質を含む少なくとも1つの第2の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質は(少なくとも)2種の異なる臭気物質からなる、第2の混合物又は組成物、
- 臭気物質を含む少なくとも1つの第3の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第3の混合物又は組成物の臭気物質は2種の異なる臭気物質からなる、第3の混合物又は組成物、
- 臭気物質を含む少なくとも1つの第4の混合物又は組成物であって、前記少なくとも1つの第4の混合物又は組成物の臭気物質は2種の異なる臭気物質からなる、第4の混合物又は組成物、
の集合体であって、
前記少なくとも1つの第1、第2、第3及び第4の混合物又は組成物は相互に分離され、又は区別され、
前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物の臭気物質は、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記少なくとも1つの第1の混合物又は組成物中の臭気物質の(相互の)割合は、前記少なくとも1つの第2の混合物又は組成物中のそれらの割合とは異なり、
前記少なくとも1つの第3の混合物又は組成物の臭気物質は、前記少なくとも1つの第4の混合物又は組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記少なくとも1つの第3の混合物又は組成物中の臭気物質の(相互の)割合は、前記少なくとも1つの第4の混合物又は組成物中のそれらの割合とは異なる、
集合体に関する。
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを8/2の割合で含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを2/8の割合で含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを6/4の割合で含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを4/6の割合で含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のイソアミルアセテート及びアネトールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のR-カルボン及びS-カルボンであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はR-カルボン及びS-カルボンを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のアネトール及びユージノールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はアネトール及びユージノールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はアネトール及びユージノールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のイソアミルアセテート及びアネトールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はイソアミルアセテート及びアネトールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)と、
- 相互に区別され、又は分離された(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物であって、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物のそれぞれの臭気物質は混合物中のアネトール及びユージノールであり、前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の一方はアネトール及びユージノールを(例えば8/2又は6/4の割合で)含み、一方前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の他方はアネトール及びユージノールを(例えばそれぞれ2/8又は4/6の割合で)含む、(少なくとも)2つの本出願の混合物又は組成物(前記(少なくとも)2つの混合物又は組成物の1つは上述のように重複して含まれていてもよい)
とを含む。
- 対象の少なくとも1つの鼻孔を少なくとも1つの本出願の機能的組合せと匂い又は嗅ぐために接触させること、及び
- 前記少なくとも1つの機能的組合せの中で、前記少なくとも1つの機能的組合せの他の混合物又は組成物と比較して異なる割合で臭気物質を含む少なくとも1つの混合物又は組成物を特定する前記対象の能力を決定し及び/又は測定すること
を含む。
- 対象(対象No.1)は、前記臭気物質をある割合(例えばそれぞれ8/2及び2/8の割合)で含む第1の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別する[識別試験No.1]が、相互により近接した割合(例えば6/4及び4/6の割合)で前記臭気物質を含む第2の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別しない[識別試験No.1]。
一方
- 同じ対象(対象No.1)は、抗うつ剤治療を受ける前には2つの識別試験[識別試験No.1及びNo.2]のいずれにも成功しなかった。
- 対象(対象No.1)は、前記臭気物質をある割合(例えばそれぞれ8/2及び2/8の割合)で含む第1の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別する[識別試験No.1]が、相互により近接した割合(例えば6/4及び4/6の割合)で前記臭気物質を含む第2の機能的組合せの(少なくとも)2つの混合物又は組成物を識別しない[識別試験No.1]。
一方
- 別の対象(対象No.2)は、2つの識別試験[識別試験No.1及びNo.2]のいずれにも成功しない。
- 前記対象に候補となる抗うつ剤治療を施すこと、
- 前記対象を前記少なくとも1つの本出願の製品と匂い又は嗅ぐために接触させること、
- 前記候補となる抗うつ剤治療が前記対象の嗅覚能力、より詳細には嗅覚識別能力を増大させるか否かを決定すること
を更に含む。
- 気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患に罹患した対象の嗅覚識別能力を測定するために少なくとも1つの本出願の製品を用いること、
- 前記対象に候補となる抗うつ剤治療を施すこと、
- 前記候補となる治療が前記対象における前記精神障害又は精神疾患の重篤度を低減させるか否かを決定すること
を含むことができ、
前記候補となる抗うつ剤治療は、気分障害、より詳細には気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の治療のために好適(又は有用)として特定される。
- 少なくとも1つの本出願の混合物若しくは組成物、又は少なくとも2つの異なる本出願の混合物若しくは組成物、又は少なくとも1つの本出願の機能的組合せ、又は少なくとも1つの本出願の機能的組合せを含む少なくとも1つのキット、又は少なくとも2つの本出願の機能的組合せの少なくとも1つの集合体、又は少なくとも1つの本出願の集合体を含む少なくとも1つのキットを製造する工程、
- 前記少なくとも1つの混合物又は組成物を、前記混合物又は組成物が発する臭い又は香りを放出するための構造を含み、放出された臭い又は香りを哺乳類が嗅ぎ又は匂うことに適合したデバイスの中又は上に、より詳細には鼻の化学的感覚能力を評価するための臭気放出デバイスの中又は上に設置する工程
を含む。
非ヒト哺乳類モデルにおける嗅覚試験
本発明者らは、うつの動物モデル:CORTモデル(Davidら2009, Neuron 62(4): 479-493、補足データを含む)における嗅覚を検討した。このモデルは、大うつ病障害(MDD)と診断されたヒト対象で観察される現象に類似した、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の平衡の破壊に基づいている。このモデルには、マウスにおける低用量のコルチコステロンの慢性投与が含まれ、これにより、抗うつ剤処置によって逆転され、成体の海馬のニューロン再生の強化を伴う高度の不安及びうつ様の行動状態が誘起される。
1.動物
Taconic Farms社(Tornbjergvej 40, DK-4623 Lille Skensved, Denmark)から入手したC57BL/6雄マウスにコルチコステロン(CORT、飲水中5mg/kg/日)を1カ月間投与して、不安/うつ様状態を誘起した。うつ様行動は、スプラッシュ試験、オープンフィールド試験、高架式十字迷路及び新奇環境摂食抑制試験によってチェックした。
2.1.うつ状態の評価
うつに関連する変化には、セルフケア、即ちスプラッシュ試験によって評価できる行動の減少が含まれる(Davidら2009, Neuron 62(4): 479-493、補足データを含む)。この試験はマウスの背中に200μlの10%シュクロース溶液を吹き付けることからなる。次いで毛繕いまでの遅延時間、毛繕いの頻度及び持続時間を記録する。C57BL/6マウスの約90%は慢性的コルチコステロン投与に応答してうつ関連症状を示す。
臭気物質
全ての臭気物質はSigma-Aldrich社(Sigma-Aldrich Chemie S.a.r.l.; L'Isle d'Abeau Chesnes; 38297 Saint-Quentin Fallavier; France)から入手した単分子化合物であり、下記のように水又は鉱油に溶解した。
マウスに1〜2mL/日の水を1週間与えることによって部分的水欠乏状態にし、次いでコンピューター制御した8チャネルのオルファクトメーターで「ゴーアウト(go-out)」識別課題について訓練した(Lazariniら2009, PlosOne 4(9): e7017)。臭気物質試料ポートの外(距離5cm)に設けられた送水チューブをなめることによって水又は鉱油等の溶媒で希釈された臭気物質溶液(正の刺激、S+)の存在に反応するように、マウスを訓練した。また、別の臭気物質又は溶媒(負の刺激、S-)の提示には反応しないようにマウスを訓練した。それぞれの試験において単一の刺激(S+又はS-)を提示した。S+及びS-の試験をランダムな順序で実施し、20回の試験のそれぞれの系列(ブロックと命名)においてそれぞれの種類の試験が同じ回数起こり、かつ1種類の試験が4回以上連続して起こらないようにした。Lazariniら2009 (PlosOne 4(9): e7017)が述べているように、S+の試験後のなめる反応及びS-の試験後のなめない反応を正答と採点し、それぞれヒット及び正しい拒絶と命名した[図2参照]。ヒットの場合、報酬として約10μLの水を与えた。S-の試験後のなめる反応及びS+の試験後のなめない反応を誤答と採点し、それぞれ誤警報及び失敗と命名した。20回の試験のそれぞれのブロックについて正確度(正答の百分率)を採点した[(ヒット+正しい拒絶)/20×100]。単分子着臭化合物及び二元着臭混合物を用いて嗅覚能力を決定した。マウスには1日あたり8ブロックのセッションを実施した。全ての臭気物質は実験の直前に水又は鉱油で希釈し、その濃度は飽和ボトル中の臭気物質の希釈倍率として表わす。最初にイソアミルアセテート(IAA、希釈倍率10-3、水中、S+)と水(S-)を識別するようにマウスを訓練した。
鉱油で希釈した0.1%のカルボン+(S+)とカルボン-(S-)を識別するようにマウスを訓練した(単純識別課題)。次いで、以下のように2つのカルボン混合物課題について嗅覚識別能力を決定した(困難識別課題)。
- 第1の課題において:
S+は0.8%カルボン+と0.2%カルボン-の溶液であった。
S-は0.2%カルボン+と0.8%カルボン-の溶液であった。
- 第2の課題において:
S+は0.6%カルボン+と0.4%カルボン-の溶液であった。
S-は0.4%カルボン+と0.6%カルボン-の溶液であった。
水で希釈して連続的に10分の1ずつに濃度を下げたn-ブタノール(S+)を検知するように、オルファクトメーターでマウスを訓練した。20回の試験の8個のブロックで、それぞれの濃度を毎日試験した。それぞれのセッションにおいて、S-として水を用いた。1セッションあたり臭気物質を1/10に希釈して、1日に1〜2セッション(午前、午後)、マウスに与えた。最大で1日あたり16ブロックが可能であった(8ブロックの2セッション)。基準能力を達成(ブロックにおける正答が90%以上)すればセッションを中止した。同じ臭気物質希釈倍率での2回の連続セッションで基準能力が達成されなければ、その前の希釈倍率を検知閾値とみなした。
1.うつ様行動
マウスの背中にシュクロース溶液を吹き付け、毛繕いまでの遅延時間、毛繕いのセッションの回数、並びに毛繕いの全持続時間を測定することからなるスプラッシュ試験によって、マウスの毛繕い行動を評価した。この試験は、妥当性が立証されたうつ様状態の指標として記載されている(Davidら2009, Neuron 62(4): 479-493、補足データを含む)。CORTによる慢性処置を受けたマウスは、ビヒクルを受けた動物と比べて毛繕いまでの遅延時間が有意に増加することが観察された(116.1±17.9対29.1±7.5s、P<0.001)[図3A参照]。更に、ビヒクル処置の動物と比べて、CORT処置マウスにおいては毛繕いの持続時間 (43.7±5.5対80.5±8.5、P<0.05)[図3B参照]並びに毛繕いの頻度(2.8±0.3対5.9±0.7、P<0.05)[図3C参照]が減少した。興味あることに、2カ月のフルオキセチン処置(18mg/kg/日)によって、毛繕いまでの遅延時間 (26.6±4.1s、P<0.001、対CORT処置)[図3A参照] を減少させ、毛繕いの持続時間(92.2±8.9、P<0.05、対CORT処置)[図3B参照]及び頻度(6.1±0.5、P<0.05、対CORT処置)[図3C参照]を増大させることができた。これらをまとめると、これらのデータから、慢性的抗うつ剤処置によって、過剰のグルココルチコイドによって誘起された標準的な不安/うつ様表現型を減弱させることができることが示される。
図4Aに示すように、CORT単独又はCORTとフルオキセチンによる慢性処置では、全ての群について獲得率は同様であり、単純な嗅覚識別課題においてマウスが2種の同様のカルボン異性体を識別する能力には変化を生じなかった。50%というスコアは、偶然のみに基づいて予想される成功率に対応する(図4A、点線)。しかし、カルボン混合物の困難な識別課題においては、CORT動物の成績はビヒクル処置動物と比較して有意に劣っていた(8/2対2/8混合物についてP<0.01、6/4対4/6混合物についてP<0.05)。フルオキセチンの慢性投与では、この喪失を回復することはできなかった。
本発明者らの結果より、ある種のうつ様症状の程度は、嗅覚閾値スコアと有意に相関していることが分かった[図5A及び図5B参照]。より正確には、嗅覚閾値はスプラッシュ試験における毛繕いまでの遅延時間と負の相関があり(r2=0.18、P=0.004、n=44)、毛繕いセッションの数と正の相関がある(r2=0.13、P=0.017、n=43)。
本発明者らは、CORT動物が1カ月前に学習した2種の臭気物質を記憶する能力を評価した。嗅覚記憶を評価するため、ビヒクル群、CORT群及びCORT+FLX群のマウスを、1%カルボン(+)と1%カルボン(-)との区別を思い出すように、5日間連続で訓練した。カルボン(+)は報酬がある刺激、カルボン(-)は報酬がない刺激であった。次いでマウスに訓練セッション(t0)の終了後、30日(t30)でカルボン識別課題の試験を再度受けさせた(図6A)。この第2のセッションにおいては、正答に対して報酬は与えなかった。獲得期間の最後のブロックの間(t0)及び30日後に行なった記憶課題の最初のブロックの間(t30、図6A)、3群について正答率を評価した。3群のマウスの全てが訓練の最後のブロックで少なくとも90%の正答を有し(獲得:t0、図6A)、これらのマウスの全てが臭気物質に関連する記憶を獲得することができたということが示された。しかし、セッションの間では成績の有意差が見られた。成績の正確度は、ビヒクル処置マウス及びCORT+FLX動物と比べてCORTマウスの第2セッションで有意に低かった(正答率、ビヒクル:71.25±3.62、CORT:51.88±2.66、CORT+FLX:61.35±2.88)。Bonferonniポストホック試験、***:ビヒクル群とCORT処置群の間:P<0.001、*:CORT群とCORT+FLX群との間:P<0.05)。このように、学習した臭気物質の記憶はCORTマウスと比べてビヒクル処理群で、30日を超える期間で良く保持されていた。CORT処理動物は、FLXによって顕著に減衰する記憶喪失を示した。
本発明者らのデータより、ある種のうつ様症状の程度は、嗅覚記憶のスコアと有意に相関していることが示された[図6B参照]。長期嗅覚記憶は、スプラッシュ試験における毛繕いの頻度と正の相関がある(Pearson検定、r2=0.11、**P=0.03、n=42)。
CORTマウスモデルにおける本発明者らの知見により、嗅覚知覚閾値はうつ状態と相関することが示される。
- 例えば8/2及び2/8の割合のイソアミルアセテートとアネトールの混合物、
- 例えば8/2及び2/8の割合のアネトールとユージノールの混合物
を用いて行なうことができる。
ヒトに対する嗅覚試験
動物モデルにおいて得られたデータ(実施例1参照)より、少なくとも2種の臭気物質の混合物の識別、より詳細には少なくとも2種の単分子臭気物質の混合物の識別に基づくヒトの大うつについての嗅覚試験を提案することができる。
- 例えば8/2及び2/8の割合のカルボン+とカルボン-の混合物、
- 例えば8/2及び2/8の割合のイソアミルアセテートとアネトールの混合物、
- 例えば8/2及び2/8の割合のアネトールとユージノールの混合物
が挙げられる。
- 抗MDD治療を受け、その治療に反応したMDDのヒト、
- 抗MDD治療を受け、そのMDD治療に抵抗性又は反応しないMDDのヒト、
- まだ抗MDD治療を受けていないMDDの患者
の集団に実施することができる。
- 気分障害、より詳細には大うつ病障害(又は大うつ病エピソード)の(早期)診断のため、
- そのような障害又はエピソードを治療する処置(例えばSSRI及び/又はSNRIによる処置)の有効性のレベルをモニターし又は決定するため、及び/又はそのような処置に対する反応又は無反応/抵抗を検出するため
に特に有用である。
(参考文献)
Claims (15)
- 対象における、気分消沈を含む精神障害もしくは精神疾患の診断又は治療のためのデバイスを製造するための方法であって、
少なくとも2種の異なる臭気物質からなる臭気物質を含む、第1の組成物を製造する工程、
前記第1の組成物とは別に、又は区別して、
少なくとも2種の異なる臭気物質からなる臭気物質を含む、第2の組成物を製造する工程、及び
前記第1の組成物及び前記第2の組成物とは別に、又は区別して、
少なくとも2種の異なる臭気物質からなる臭気物質を含み、前記第2の組成物の複製物である、第3の組成物を調製する工程、及び
前記第1の組成物及び前記第2の組成物を、前記組成物が発する臭い又は香りを放出するための構造を含み、放出された臭い又は香りを哺乳類が嗅ぎ又は匂うことに適合したデバイスの中又は上に設置する工程、
を含み、
前記第1の組成物の臭気物質が、前記第2の組成物の臭気物質と同一の化合物であり、
前記第1の組成物中の臭気物質の相互の割合が、前記第2の組成物中の臭気物質の割合と異なり、
前記デバイスの使用が、前記対象における嗅覚識別障害を検出するために、前記対象が、前記第1の組成物、前記第2の組成物及び前記第3の組成物の匂いを順にかぐ又は感じるようにすることを含む、
キット。 - 前記デバイスの使用が、前記第1の組成物を前記第2及び第3の組成物から識別する前記対象の嗅覚能力が低下しているか否かを検出することを含む、請求項1に記載の方法。
- 気分消沈を含む精神障害又は精神疾患のインビボ診断における前記デバイスの使用が、健康で正常嗅覚を有する対照の対象と比較して、前記対象が、低下した嗅覚識別能力を有しているか否かを決定することを更に含み、嗅覚識別能力の低下が気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の指標である、請求項1又は2に記載の方法。
- 気分消沈を含む精神障害又は精神疾患の重篤度のインビボ診断における前記デバイスの使用が、前記対象の嗅覚識別能力の低下の程度の測定を更に含み、前記程度が高ければ、前記重篤度が高くなる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記第3の組成物の臭気物質が前記第2の組成物の臭気物質と同一であり、前記第3の組成物中の臭気物質の相互の割合が前記第2の組成物中の臭気物質の割合と同一である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の組成物が、健康な正常嗅覚のヒトによって、前記第2及び第3の組成物が発する臭い又は香りと異なる臭い又は香りを発していると意識的に知覚される割合で前記臭気物質を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の組成物の臭気物質が無臭の液体溶媒との混合物中にあり、前記第2の組成物の臭気物質が無臭の液体溶媒との混合物中にあり、前記第3の組成物の臭気物質が無臭の液体溶媒との混合物中にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1、第2及び前記第3の組成物がそれぞれ、鼻の化学的感覚性能を評価するための臭気放出デバイスの中に別々に収容されている、請求項請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記臭気放出デバイスが、鼻の化学的感覚性能を評価するのに適したフェルトチップペンであり、前記フェルトチップペンが、ペンのフェルトチップに付随する貯蔵槽又は吸収材料の中に前記組成物を含むことにより、前記フェルトチップを通して前記組成物の臭気物質を放出する、請求項8に記載の方法。
- 前記2種の異なる臭気物質のそれぞれが、R-カルボン、S-カルボン、イソアミルアセテート、アネトール、ユージノール、2-フェニルエタノール、ゲラニオール、リナロール、シネオール、D-リモネン、L-リモネン、メントール、及びシナモンアルデヒドからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも2種の異なる臭気物質のそれぞれが、R-カルボン、S-カルボン、イソアミルアセテート、アネトール及びユージノールからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の嗅覚検知閾値を測定するための複数の組成物を更に含み、前記複数の組成物のそれぞれが1種のみの臭気物質を含み、前記複数の全ての組成物が、同一の1種の臭気物質を含み、前記同一の1種の臭気物質の段階希釈を形成している、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が大うつ病障害(MDD)に罹患している、又は罹患したと疑われる、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法により得られる、又は得ることができる、気分消沈を含む精神障害又は精神疾患のインビボ診断又は治療のためのデバイス。
- 対象における気分消沈を含む精神障害もしくは精神疾患の診断又は治療、あるいは対象における気分消沈を含む精神障害もしくは精神疾患の重篤度の診断をするための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法により得られるデバイスを含む、キット。
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