JP2019038794A - Rivastigmine percutaneous absorption type patch formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リバスチグミン経皮吸収型貼付製剤に関し、更に詳細には、有効成分の揮発と、コールドフローを抑制することのできるリバスチグミン経皮吸収型貼付製剤に関する。 The present invention relates to a rivastigmine transdermal absorption patch preparation, and more particularly, to a rivastigmine transdermal absorption patch preparation that can suppress volatilization of an active ingredient and cold flow.
リバスチグミン（Rivastigmine）は、可逆的かつ強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、アルツハイマー型認知症などに対して優れた治療効果（症状の進行抑制や軽減等を含む）を有する薬物である。これまでに、リバスチグミンを有効成分として含有する製剤が開発されてきており、例えば、日本ではリバスチグミンを含有する経皮吸収型貼付製剤として「イクセロン（登録商標）パッチ」や「リバスタッチ（登録商標）パッチ」（以下、先発品）が製造販売されている。 Rivastigmine is a reversible and potent acetylcholinesterase inhibitor, and has an excellent therapeutic effect (including suppression and reduction of symptom progression) for Alzheimer-type dementia and the like. So far, preparations containing rivastigmine as an active ingredient have been developed. For example, in Japan, “Ixeron (registered trademark) patch” and “Rivastouch (registered trademark) patch have been developed as transdermal absorption patch preparations containing rivastigmine. "(Hereinafter referred to as the original product) is manufactured and sold.
これら先発品の膏体は粘性的性質を有していることから、コールドフローと呼ばれる現象が問題となっている。コールドフローする製剤は皮膚に貼付した際に糊残り（ダークリング）が生じやすくなる。先発品においても、患者に貼付した後、剥離の際に糊残りが形成されることがわかっており、規定している以上の薬物が投与されることも考えられ、好ましくない副作用を発現する等の問題が生じる可能性がある Since these original pastes have viscous properties, a phenomenon called cold flow is a problem. Cold-flowing preparations tend to cause adhesive residue (dark ring) when applied to the skin. Even in the original product, it is known that adhesive paste will be formed at the time of peeling after it is affixed to the patient. Can cause problems
一方で、リバスチグミンは常温で液体であることから、製造中あるいは保存中にリバスチグミンの揮発が起きる可能性がある。そしてリバスチグミンの揮発が起きることを想定すると、製剤中のリバスチグミン含量の減少が想定され、治療に十分な有効性を得られない可能性があるため、製造時に予想減量分を増量して仕込むことが必要となり、コストの増加が避けられず、また場合によっては規定以上のリバスチグミンが投与されることもある。 On the other hand, since rivastigmine is a liquid at room temperature, volatilization of rivastigmine may occur during production or storage. Assuming that rivastigmine volatilizes, it is assumed that the rivastigmine content in the formulation will decrease, and there is a possibility that sufficient efficacy for treatment may not be obtained. Increased costs are unavoidable, and in some cases more than prescribed rivastigmine may be administered.
上記した製造過程でのリバスチグミンの揮発による損失は、特許文献１に記載されているように、リバスチグミンを有効成分とした貼付製剤の膏体層に揮発抑制剤を配合することで抑制することができる。しかしながら、リバスチグミンの揮発を抑制できる十分量の揮発抑制剤を配合した場合、これを配合する膏体層から治療に十分な接着性が損なわれてしまい、剥がれ捲れが発生することや、コールドフローのリスクが高まることから、患者の治療満足度を低下させる。以上のことから、リバスチグミンの揮発を抑制し、かつコールドフロー抑制にも優れたリバスチグミン経皮吸収型貼付製剤が求められている。 Loss due to volatilization of rivastigmine in the production process described above can be suppressed by adding a volatilization inhibitor to the plaster layer of a patch preparation containing rivastigmine as an active ingredient, as described in Patent Document 1. . However, when a sufficient amount of a volatilization inhibitor capable of suppressing the volatilization of rivastigmine is blended, the adhesive layer sufficient for treatment is lost from the plaster layer blended with this, causing peeling and dripping, and cold flow. Reduces patient satisfaction with increased risk. In view of the above, there is a need for a rivastigmine transdermal absorption patch preparation that suppresses volatilization of rivastigmine and is excellent in cold flow suppression.
したがって、本発明は、有効成分としてリバスチグミンを含有する経皮吸収型貼付製剤であって、リバスチグミンの揮発を抑制し、かつコールドフローを抑制した経皮吸収型貼付製剤を提供することを課題とする。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a transdermal absorption patch preparation containing rivastigmine as an active ingredient, which suppresses volatilization of rivastigmine and suppresses cold flow. .
本発明者らは、上記課題を解決すべくリバスチグミンを含む貼付剤組成に関し鋭意研究を行っていたところ、特定の粘着剤基剤中にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを配合することで、リバスチグミンの揮発を抑制できると共に粘着層のコールドフローも抑制できることを見出し、本発明を完成した。 The inventors of the present invention have been diligently studying a patch composition containing rivastigmine in order to solve the above-mentioned problems. By mixing aminoalkyl methacrylate copolymer E in a specific adhesive base, volatilization of rivastigmine can be reduced. The present invention has been completed by finding that it is possible to suppress the cold flow of the adhesive layer as well as to suppress it.
すなわち、本発明は、支持体、粘着層および剥離ライナーを含む経皮吸収型貼付製剤であって、当該粘着層が、カルボキシル基を官能基として有するアクリル系ポリマーを実質的に含まない粘着剤基剤中に、リバスチグミンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとを配合したものであることを特徴とするリバスチグミン含有経皮吸収型貼付製剤である。 That is, the present invention relates to a transdermal absorption patch preparation comprising a support, an adhesive layer and a release liner, wherein the adhesive layer substantially does not contain an acrylic polymer having a carboxyl group as a functional group. It is a rivastigmine-containing transdermal patch, characterized in that rivastigmine and aminoalkyl methacrylate copolymer E are blended in the preparation.
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、リバスチグミンの揮発を抑制し、コールドフローを抑制することが出来るものであり、糊残りの低減や、薬剤の過剰配合が必要ないため、治療効果の安定性を高めることのできるものである。 The transdermally absorbable patch preparation of the present invention is capable of suppressing the volatilization of rivastigmine and suppressing cold flow, and does not require reduction of adhesive residue or excessive compounding of the drug, thus stabilizing the therapeutic effect. Can be increased.
本発明のリバスチグミン含有経皮吸収型貼付製剤は、支持体、リバスチグミンを含有する粘着層および剥離ライナーをこの順で含む経皮吸収型貼付製剤であり、そのリバスチグミンを含有する粘着層は、官能基としてカルボキシル基を有するアクリル系ポリマーを実質的に含まない粘着剤基剤中に、リバスチグミンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとを配合し構成されたものである。なお、本発明において、経皮吸収型貼付製剤とは主に医療用の粘着貼付製剤として使用されるもので、皮膚上に貼付され、有効成分であるリバスチグミンの治療有効量を、皮膚を通して血流中に移行させるものを意味する。 The rivastigmine-containing transdermal absorption patch preparation of the present invention is a transdermal absorption patch preparation comprising a support, an adhesive layer containing rivastigmine and a release liner in this order, and the adhesive layer containing rivastigmine has a functional group As described above, rivastigmine and aminoalkyl methacrylate copolymer E are blended in an adhesive base that does not substantially contain an acrylic polymer having a carboxyl group. In the present invention, the transdermal absorption patch preparation is mainly used as a medical adhesive patch preparation, and is applied to the skin, and a therapeutically effective amount of rivastigmine, which is an active ingredient, is applied to the bloodstream through the skin. Means something to move in.
本発明のリバスチグミン含有経皮吸収型貼付製剤（以下、「本発明貼付製剤」という）の有効成分であるリバスチグミンは、その一般名が（３−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバメート）である。このものは、前記のように強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、アルツハイマー型認知症などに対して優れた治療効果を有するものであり、本発明におけるリバスチグミンとしては、そのフリー体（遊離塩基形）であっても、その製薬上許容できる塩（酸付加塩形）であっても使用することができ、中でもリバスチグミンのフリー体が好ましく用いられる。 Rivastigmine, which is an active ingredient of the rivastigmine-containing transdermal absorption patch preparation of the present invention (hereinafter referred to as “the patch preparation of the present invention”), has a general name of (3-[(1S) -1- (dimethylamino) ethyl]. Phenyl N-ethyl-N-methylcarbamate). This is a potent acetylcholinesterase inhibitor as described above, and has an excellent therapeutic effect on Alzheimer type dementia and the like. As rivastigmine in the present invention, its free form (free base form) Even if it is a pharmaceutically acceptable salt (acid addition salt form), a free form of rivastigmine is preferably used.
本発明貼付製剤での粘着層中のリバスチグミンの含有量は、治療有効量であれば良いが、例えばアルツハイマー型認知症の治療に用いる場合は、有効量のリバスチグミンを患者へ長時間持続的に経皮投与させるため、所定の量のリバスチグミンを粘着層中に含有させることが好ましい。 The content of rivastigmine in the adhesive layer in the adhesive patch of the present invention may be a therapeutically effective amount. For example, when used for the treatment of Alzheimer-type dementia, an effective amount of rivastigmine is continuously administered to the patient for a long time. In order to administer the skin, it is preferable to contain a predetermined amount of rivastigmine in the adhesive layer.
このリバスチグミンの含有量としては、粘着層構成成分中、１〜５０質量％であることが好ましく、より好ましくは５〜３０質量％、さらに好ましくは１２〜３０質量％である。リバスチグミンの含有量が、１質量％より少ないと十分治療効果が発揮できない場合があり、また５０質量％より多いと、粘着剤層構成成分中の粘着成分の含有量が相対的に少なくなり、十分な皮膚粘着性が得られず、さらに経済的にも不利となる場合がある。 As content of this rivastigmine, it is preferable that it is 1-50 mass% in an adhesion layer structural component, More preferably, it is 5-30 mass%, More preferably, it is 12-30 mass%. If the content of rivastigmine is less than 1% by mass, the therapeutic effect may not be sufficiently exerted, and if it is more than 50% by mass, the content of the adhesive component in the adhesive layer constituting component is relatively low, which is sufficient Skin adhesion may not be obtained, and it may be disadvantageous economically.
また、粘着層に配合されるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体であり、オイドラギッドＥＰＯ、オイドラギッドＥ１００などとして市販され、保護コーティング、マスキング、防湿等の用途に使用されているものである。 The aminoalkyl methacrylate copolymer E blended in the adhesive layer is a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and dimethylaminoethyl methacrylate, and is commercially available as Eudragit EPO, Eudragit E100, and the like. It is used for moisture-proof applications.
本発明貼付製剤の粘着層中でのアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの含有量は、粘着物性やリバスチグミン揮発防止の観点から、粘着層構成成分中、１〜４０質量％であることが好ましく、５〜３０質量％であることがより好ましい。 The content of the aminoalkyl methacrylate copolymer E in the adhesive layer of the adhesive patch of the present invention is preferably 1 to 40% by mass in the adhesive layer constituents from the viewpoint of adhesive physical properties and rivastigmine volatilization prevention, and 5 to 30 More preferably, it is mass%.
一方、本発明で使用する粘着剤基剤は、官能基としてカルボキシル基を有するアクリル系ポリマーを実質的に含まないものである。 On the other hand, the adhesive base used in the present invention does not substantially contain an acrylic polymer having a carboxyl group as a functional group.
このような粘着剤基剤としては、例えば、アクリル系の粘着成分（官能基としてカルボキシル基を有するアクリル系ポリマーを除く）、ゴム系の粘着成分、シリコーン系の粘着成分等を含むものが挙げられ、これらの中でも、アクリル系の粘着成分を含むものが好ましい。ここで、アクリル系粘着成分とは、（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有する重合体または共重合体であって、モノマー構成単位中の側鎖に官能基を有さないものや官能基を有するものが含まれる。 Examples of such an adhesive base include those containing an acrylic adhesive component (excluding an acrylic polymer having a carboxyl group as a functional group), a rubber adhesive component, a silicone adhesive component, and the like. Among these, those containing an acrylic adhesive component are preferable. Here, the acrylic pressure-sensitive adhesive component is a polymer or copolymer containing at least one (meth) acrylic acid ester, and has no functional group or functional group in the side chain in the monomer constituent unit. What you have is included.
このうち、官能基を有さないアクリル系粘着成分としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸 ２−エチルヘキシル・メタクリル酸 ２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。 Among these, examples of the acrylic adhesive component having no functional group include (meth) acrylic acid alkyl ester / vinyl acetate copolymer, acrylic acid 2-ethylhexyl / methacrylic acid 2-ethylhexyl / methacrylic acid dodecyl copolymer. And methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.
また、それらを配合した粘着剤の市販品としては、市販のＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケルジャパン製）、ＧＥＬＶＡ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（モンサント社製）、ＳＫダインマトリダーム（綜研化学社製）、ＭＡＳシリーズ（コスメディ製薬製）等が挙げられ、このうち、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−９３０１、８７−６０８Ａ、８７−４０９８、ＭＡＳ６８３及びＭＡＳ８１１が好適に使用される。 Moreover, as a commercial item of the adhesive which mix | blended them, commercially available DURO-TAK (trademark) acrylic adhesive series (made by Henkel Japan), GELVA (trademark) acrylic adhesive series (made by Monsanto), SK Dyne Matriderm (manufactured by Soken Chemical Co., Ltd.), MAS series (manufactured by Kosmedy Pharmaceutical Co., Ltd.), etc., among which DURO-TAK (registered trademark) 87-9301, 87-608A, 87-4098, MAS683 and MAS811 are preferred. used.
また、カルボキシル基を有するアクリル系ポリマー以外の、官能基を有するアクリル系ポリマー（以下、「カルボキシ不含アクリルポリマー」ということがある）としては、官能基としてヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、エポキシ基等を有するアクリル系ポリマーが挙げられるが、この中でも、熱安定性やリバスチグミンの皮膚への吸収性の点でヒドロキシル基を有するアクリル系ポリマーを主に含有するアクリル系粘着剤が好ましい。 In addition, an acrylic polymer having a functional group other than an acrylic polymer having a carboxyl group (hereinafter sometimes referred to as “carboxy-free acrylic polymer”) includes a hydroxyl group, an amino group, an amide group, an epoxy as a functional group. An acrylic polymer having a group and the like can be mentioned, and among these, an acrylic pressure-sensitive adhesive mainly containing an acrylic polymer having a hydroxyl group is preferable in terms of heat stability and absorbability of rivastigmine into the skin.
ヒドロキシル基を有するアクリル系ポリマーは、モノマー構成単位中の側鎖に遊離ヒドロキシル基を含有する（メタ）アクリル酸エステルの少なくとも一種を構成モノマーとする重合体または共重合体であり、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルを含む重合体や、その共重合体等が例示される。 The acrylic polymer having a hydroxyl group is a polymer or copolymer having at least one (meth) acrylic acid ester containing a free hydroxyl group in the side chain in the monomer structural unit as a constituent monomer. ) A polymer containing a hydroxyalkyl ester of acrylic acid, a copolymer thereof, and the like are exemplified.
上記（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとしては、例えば、アクリル酸 ２−ヒドロキシエチル、アクリル酸 ２−ヒドロキシプロピル、アクリル酸 ３−ヒドロキシプロピル、アクリル酸 ４−ヒドロキシブチル、メタクリル酸 ２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸 ２−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸 ３−ヒドロキシプロピル及びメタクリル酸 ４−ヒドロキシブチルなどが挙げられる。また、上記（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルを含む共重合体としては、具体的にはアクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・アクリル酸グリシジル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸−２−ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸−２−ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体等が例示される。 Examples of the (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester include 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 3-hydroxypropyl acrylate, 4-hydroxybutyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, and methacrylic acid. Examples include 2-hydroxypropyl acid, 3-hydroxypropyl methacrylate, and 4-hydroxybutyl methacrylate. Specific examples of the copolymer containing the (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester include acrylic acid-2-ethylhexyl / hydroxylethyl acrylate / vinyl acetate copolymer, acrylic acid-2-ethylhexyl / vinyl pyrrolidone.・ Hydroxyl acrylate / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / Hydroxyl acrylate / vinyl acetate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / hydroxyl acrylate / glycidyl acrylate / vinyl acetate copolymer Examples include 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate / -2-hydroxyethyl acrylate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate / -2-hydroxyethyl acrylate / glycidyl methacrylate copolymer, etc. Is done.
前記した、ヒドロキシル基を有するアクリル系ポリマーを含有する粘着剤（ヒドロキシアクリル系粘着剤）の市販品としては、例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）アクリル粘着剤シリーズ（ヘンケルジャパン製）のヒドロキシル基含有タイプ（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、８７−２５２５、８７−２９７９、８７−４２８７、８７−２５１０、８７−２０２Ａ、８７−５０２Ａ、８７−５０３Ａ等）が挙げられ、本発明においてこれらを使用することができる。 As a commercial item of the above-mentioned pressure-sensitive adhesive (hydroxyacrylic pressure-sensitive adhesive) containing an acrylic polymer having a hydroxyl group, for example, hydroxyl group-containing DURO-TAK (registered trademark) acrylic pressure-sensitive adhesive series (manufactured by Henkel Japan) Type (DURO-TAK (registered trademark) 87-2516, 87-2525, 87-2979, 87-4287, 87-2510, 87-202A, 87-502A, 87-503A, etc.), and these are used in the present invention. Can be used.
リバスチグミン含有粘着層でのヒドロキシル基を有するアクリル系ポリマーの含有量は、粘着物性の観点から、粘着層構成成分中２５〜９９質量％であることが好ましく、３５〜８６質量％であることがより好ましい。 The content of the acrylic polymer having a hydroxyl group in the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer is preferably 25 to 99% by mass and more preferably 35 to 86% by mass in the pressure-sensitive adhesive layer component from the viewpoint of pressure-sensitive adhesive properties. preferable.
ところで、アクリル系の粘着成分としては、カルボキシル基を官能基として有するアクリル系ポリマーが良く知られているが、本発明においては、粘着層構成成分中にこのようなポリマーを配合することは不適切であり、仮に配合されたとしても、実質的に配合されていないと評価される量、例えば、粘着剤層構成成分中、１質量％以下とする必要がある。この理由は、製剤の安定性と吸収性の問題からである。すなわち、カルボキシル基を有するポリマー（例えばＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２０５２（アクリル酸・酢酸ビニル共重合体）、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標） ８７−２３５Ａ（アクリル酸））を使用した製剤では、分解物が増加し、また皮膚からの吸収性が悪いためである。 By the way, as an acrylic adhesive component, an acrylic polymer having a carboxyl group as a functional group is well known. However, in the present invention, it is inappropriate to mix such a polymer in an adhesive layer constituting component. Even if blended, it is necessary to make the amount evaluated as not substantially blended, for example, 1% by mass or less in the pressure-sensitive adhesive layer constituent. The reason for this is from the problem of the stability and absorbability of the preparation. That is, in a preparation using a polymer having a carboxyl group (for example, DURO-TAK (registered trademark) 87-2052 (acrylic acid / vinyl acetate copolymer), DURO-TAK (registered trademark) 87-235A (acrylic acid)). This is because decomposition products increase and the absorbability from the skin is poor.
なお、粘着剤組成物中にどのような官能基があるかは、例えば、次の方法で調べることができる。すなわち、官能基としてカルボキシル基及びヒドロキシル基を有する粘着剤組成物は、ＪＩＳ−Ｋ００７０（１９９２）に規定する電位差滴定法により測定することによってそれぞれ確認することができる（参考；特許第５９２２８１８号等）。 In addition, what functional group exists in an adhesive composition can be investigated with the following method, for example. That is, the pressure-sensitive adhesive composition having a carboxyl group and a hydroxyl group as functional groups can be confirmed by measuring by a potentiometric titration method defined in JIS-K0070 (1992) (reference: Patent No. 5922818 etc.). .
更に本発明貼付製剤の粘着層には、適宜必要に応じて、本発明の効果を損なわない限り、経皮吸収促進剤、可塑剤、架橋剤などの追加の成分を配合することができる。このうち、経皮吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも使用できるが、その例として、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアンカノールアミン、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキシルデシルなどの脂肪酸およびそのエステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのアルコールおよびそのエステル類もしくはエーテル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル類またはエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのフェノールエーテル類、ヒマシ油または硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリンジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ジメチルラウリルアミンオキサイドなどの非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイドなどのアルキルメチルスルホキサイド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドンなどのピロリドン類、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オンなどのアザシクロアルカン類、メントール、カンフル、リモネンなどのテルペン類、クロタミトン等が挙げられる。 Furthermore, in the adhesive layer of the patch preparation of the present invention, additional components such as a percutaneous absorption accelerator, a plasticizer, a crosslinking agent and the like can be blended as necessary as long as the effects of the present invention are not impaired. Among these, as the percutaneous absorption enhancer, any compound that has been conventionally recognized to have an absorption promoting action in percutaneous administration can be used. Examples thereof include anisoanolamines such as diisopropanolamine and triisopropanolamine, Fatty acids such as lauric acid, oleic acid, isostearic acid, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, glycerin oleic acid monoester, hexyldecyl isostearate, alcohols such as oleyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol monooleate And its esters or ethers, sorbitan sesquioleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, etc. Ionic interfaces such as phenolic esters such as ester or ether, polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene octylphenyl ether, castor oil or hydrogenated castor oil, oleoyl sarcosine, laurin dimethylaminoacetic acid betaine, sodium lauryl sulfate Activators, nonionic surfactants such as polyoxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, dimethyl lauryl amine oxide, alkylmethyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and decylmethyl sulfoxide, 2-pyrrolidone, Pyrrolidones such as 1-methyl-2-pyrrolidone, azacycloalkanes such as 1-dodecylazacycloheptan-2-one, 1-geranylazacycloheptan-2-one Menthol, camphor, terpenes such as limonene, crotamiton, and the like.
上記経皮吸収促進剤を粘着層に配合する場合の配合量は、粘着層構成成分中、０.１〜４５質量％が好ましく、より好ましくは０.１〜２０質量％、さらに好ましくは１〜１５質量％の範囲である。経皮吸収促進剤の配合量が、０.１質量％未満では、皮膚透過促進効果が認められない場合があり、４５質量％を超えると、経皮吸収促進剤に由来する皮膚刺激が発症し易くなると共に、製剤の物性が低下し、べたつき感が発生する場合がある。 In the case where the transdermal absorption promoter is blended in the adhesive layer, the content of the adhesive layer is preferably 0.1 to 45% by mass, more preferably 0.1 to 20% by mass, and still more preferably 1 to 1%. It is in the range of 15% by mass. If the blending amount of the transdermal absorption enhancer is less than 0.1% by mass, the skin permeation promoting effect may not be observed. If it exceeds 45% by mass, skin irritation derived from the transdermal absorption enhancer develops. While becoming easy, the physical property of a formulation falls and stickiness may generate | occur | produce.
また配合可能な可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族プロセスオイルなどの石油系オイル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油などの植物系オイル、液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなどの液状ゴム、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピロリドン類、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０（登録商標）、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。 Plasticizers that can be blended include petroleum-based oils such as paraffinic process oil, naphthenic process oil, and aromatic process oil, isopropyl myristate, hexyl laurate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, and isopropyl linoleate. Liquid fatty acid esters, olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut oil and other vegetable oils, liquid polyisobutylene, liquid polybutene, liquid polyisoprene and other liquid rubbers, glycerin, chlorobutanol, vinyl acetate resin, dimethylpolysiloxane・ Silicon dioxide mixture, D-sorbitol, medium chain triglyceride, triacetin, pyrrolidones, phytosterol, propylene glycol, polyethylene glycol, polysorbate 80 (registered trademark) , Glycerine monostearate, and the like.
更に、架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステルなどの熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物などの無機系架橋剤等が挙げられる。 Furthermore, examples of the crosslinking agent include thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and inorganic crosslinking agents such as metals or metal compounds. It is done.
以上のようにして得られる、本発明貼付製剤の粘着層の貯蔵弾性率は、２７００Ｐａ以上が好ましく、より好ましくは２７００〜１.０×１０１０Ｐａの範囲である。２５００Ｐａ未満では膏体がコールドフローする可能性が高く、１.０×１０１０Ｐａを超えると、皮膚にぬれず、剥がれ捲れが増大する可能性が高くなる。 The storage elastic modulus of the adhesive layer of the patch preparation of the present invention obtained as described above is preferably 2700 Pa or more, more preferably in the range of 2700 to 1.0 × 10 10 Pa. If it is less than 2500 Pa, there is a high possibility that the plaster will cold-flow, and if it exceeds 1.0 × 10 10 Pa, there is a high possibility that it will not be wetted by the skin and the peeling will increase.
本発明の貼付製剤で使用され、粘着剤層を保持する支持体としては、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性のものを使用するのが好ましい。支持体を構成する材質や形態としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートなど）、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂から形成されるフィルム、シート、これらの積層体、多孔質体、発泡体、織布、不織布や、植物繊維から形成される紙材等が挙げられる。また、支持体の厚みとしては１２〜６０μｍが好ましく、１２〜４０μｍがより好ましい。 As the support used in the patch preparation of the present invention and holding the pressure-sensitive adhesive layer, it is preferable to use a drug-impermeable, stretchable or non-stretchable support. Materials and forms constituting the support include films, sheets formed from synthetic resins such as polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester (polyethylene terephthalate, etc.), nylon, polyurethane, These laminates, porous bodies, foams, woven fabrics, nonwoven fabrics, paper materials formed from plant fibers, and the like can be mentioned. Moreover, as a thickness of a support body, 12-60 micrometers is preferable and 12-40 micrometers is more preferable.
また、本発明の貼付製剤は、使用時まで粘着層を保護する目的で、その上に剥離ライナーを設けることが好ましい。剥離ライナーは、薬物不透過性の剥離ライナーであれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したものなどが挙げられる。なかでも、有効成分や酸素の透過がなく、加工性や低コストなどの点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムが特に好ましい。さらに、剥離ライナーは、複数の材料を貼り合せたラミネートフィルム等を使用しても良い。 The adhesive preparation of the present invention is preferably provided with a release liner for the purpose of protecting the adhesive layer until use. The release liner is not particularly limited as long as it is a drug-impermeable release liner. For example, a film made of a polymer material such as polyethylene, polypropylene, or polyester, a film on which aluminum is deposited, or a paper And those coated with silicone oil or the like. Among them, a polyester film is preferable in terms of workability and low cost because there is no permeation of active ingredients and oxygen, and a polyethylene terephthalate (PET) film is particularly preferable. Further, the release liner may be a laminate film obtained by bonding a plurality of materials.
次に本発明の貼付製剤の製造は、特に制限はなく、公知の方法に従って行うことができる。好ましい製造方法としては、例えば、リバスチグミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥおよびカルボキシル基を官能基として有するアクリル系ポリマーを実質的に含まない粘着剤基剤と、必要に応じて経皮吸収促剤等の粘着剤層形成成分とをトルエン、メタノール、ヘキサン、酢酸エチルまたはその混合溶媒の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、溶解物中の溶媒を蒸発させ粘着層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって貼付製剤を得る方法や、上記粘着剤層形成成分を加熱溶解させ、この溶融物を剥離ライナーまたは支持体上に展延し、薬物含有層を形成した後、支持体または剥離ライナーを貼り合わせることによって貼付製剤を得る方法などが挙げられる。 Next, the production of the patch preparation of the present invention is not particularly limited, and can be performed according to a known method. Preferable production methods include, for example, rivastigmine, aminoalkyl methacrylate copolymer E and an adhesive base substantially free of an acrylic polymer having a carboxyl group as a functional group, and an adhesive such as a percutaneous absorption enhancer, if necessary. The agent layer forming component is dissolved in an organic solvent such as toluene, methanol, hexane, ethyl acetate or a mixed solvent thereof, and this dissolved material is spread on a release liner or a support, and the solvent in the dissolved material is evaporated to cause an adhesive layer. After forming, a method of obtaining a patch preparation by laminating a support or release liner, or by heating and dissolving the above adhesive layer forming component, spreading this melt on the release liner or support, and containing a drug Examples include a method of obtaining a patch preparation by laminating a support or a release liner after forming a layer.
本発明貼付製剤は、支持体、リバスチグミンを含有する粘着層および剥離ライナーからなるマトリックス型の貼付製剤である。このようなマトリックスタイプの貼付製剤は、製剤設計が容易であり、またリバスチグミンを含有する粘着層以外の感圧接着剤層等を有するリザーバー型の貼付製剤のような複雑な構成ではないため、貼付製剤製造時のコストを低減することができる。なお、必要に応じ、有効成分であるリバスチグミンの経皮吸収をコントロールするために、薬物含有層の皮膚貼付側に、例えば、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル等を圧着し、これらを放出制御膜等として追加することもできる。 The patch preparation of the present invention is a matrix-type patch preparation comprising a support, an adhesive layer containing rivastigmine and a release liner. Such a matrix-type patch preparation is easy to design, and since it is not a complicated structure like a reservoir-type patch preparation having a pressure-sensitive adhesive layer other than an adhesive layer containing rivastigmine. The cost at the time of manufacture of a formulation can be reduced. If necessary, in order to control the transdermal absorption of rivastigmine, which is an active ingredient, for example, an ethylene-vinyl acetate copolymer, polypropylene, polyacrylonitrile or the like is pressure-bonded to the skin application side of the drug-containing layer. Can also be added as a controlled release film or the like.
かくして得られる本発明貼付製剤は、使用するまで包装材料中に保存される包装体の形態として提供することが好ましい。包装材料は、リバスチグミン由来の分解物の生成を抑制することを考慮して、水蒸気や酸素、紫外線などの侵入を遮断できるものが好ましい。このような材料としては、アクリロニトリルメチルアクリレートコポリマー、ポリオレフィン、環状ポリオレフィン、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ヒートシールＰＥＴ、アルミニウム箔等の金属箔；エチレンビニルアルコール共重合体フィルム、金属（アルミニウム等）積層プラスチックフィルム、金属蒸着プラスチックフィルム、セラミックス（酸化ケイ素等）蒸着プラスチックフィルム等の酸素透過性の低いフィルム；ステンレス等の金属；ガラスが挙げられる。これらの中でも、酸素等の透過度が低いことや製造コスト等を考慮して、金属箔、金属積層プラスチックフィルム、金属蒸着プラスチックフィルム等を使用することが好ましい。 The patch preparation of the present invention thus obtained is preferably provided in the form of a package that is stored in the packaging material until use. The packaging material is preferably one that can block the entry of water vapor, oxygen, ultraviolet rays, etc. in consideration of suppressing the generation of degradation products derived from rivastigmine. Such materials include acrylonitrile methyl acrylate copolymer, polyolefin, cyclic polyolefin, ethylene-vinyl alcohol copolymer, heat seal PET, aluminum foil and other metal foils; ethylene vinyl alcohol copolymer film, metal (aluminum, etc.) laminate Examples thereof include films having low oxygen permeability such as plastic films, metal-deposited plastic films, ceramics (silicon oxide, etc.)-Deposited plastic films; metals such as stainless steel; and glass. Among these, it is preferable to use a metal foil, a metal laminated plastic film, a metal-deposited plastic film, or the like in consideration of low permeability of oxygen or the like and manufacturing cost.
また、本発明貼付製剤が包装材料中に保存されるにあたっては、密封状態とされることが好ましい。この密封状態は、リバスチグミン由来の分解物の生成を抑制することを考慮して、低酸素状態とすることが好ましい。具体的には、包装材料内の空気を除去して密封する方法（真空パックのような状態）、包装材料内の空気を不活性ガス、例えば窒素ガスやアルゴンガス等に置換して密封する方法が挙げられる。 In addition, when the patch preparation of the present invention is stored in a packaging material, it is preferably sealed. This sealed state is preferably a low oxygen state in consideration of suppressing the generation of degradation products derived from rivastigmine. Specifically, a method of removing and sealing the air in the packaging material (a state like a vacuum pack), and a method of sealing by replacing the air in the packaging material with an inert gas such as nitrogen gas or argon gas Is mentioned.
さらに、上記低酸素状態とする方法として、酸素吸着能力を有する物質を本発明貼付製剤と同封する方法または酸素吸着能力を有する物質を含む包装材料を使用する方法等が挙げられ、該方法を単独で、または上記方法と組み合わせて使用しても良い。 Furthermore, examples of the method for making the hypoxic state include a method of enclosing a substance having an oxygen adsorption ability with the patch preparation of the present invention or a method of using a packaging material containing a substance having an oxygen adsorption ability. Or in combination with the above method.
上記の酸素吸着能力を有する物質としては、鉄粉、亜鉛粉、ハイドロサルファイト等を主剤とする無機系の脱酸素剤や、アスコルビン酸系、多価アルコール系、活性炭系等の有機系の脱酸素剤が挙げられ、例えば、ファーマキープ（三菱ガス化学（株）製）、エージレス（三菱ガス化学（株）製）、ＳｔａｂｉｌＯｘ（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ社製）、ウェルパック（（株）タイセイ製）、エバーフレッシュ（（株）鳥繁産業製）、オキシーター（上野製薬（株）製）、キービット（ドレンシー（株）製）、ケプロン（（株）ケプロン製）、サンソカット（アイリス・ファインプロダクツ（株）製）、サンソレス（（株）博洋製）、セキュール（ニッソー樹脂（株）製）、タモツ（大江化学工業（株）製）、バイタロン（（株）常盤産業製）、モデュラン（日本化薬フードテクノ（株）製）、ワンダーキープ（パウダーテック（株）製）、鮮度保持剤Ｃ（凸版印刷（株）製）などの市販のものを使用しても良い。 Examples of substances having the above oxygen adsorption ability include inorganic deoxygenating agents mainly composed of iron powder, zinc powder, hydrosulfite, etc., and organic deoxygenating agents such as ascorbic acid, polyhydric alcohol, and activated carbon. For example, Pharmakeep (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.), Ageless (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.), StabilOx (manufactured by Multisorb Corporation), Wellpack (manufactured by Taisei Corporation), Everfresh ( Co., Ltd. (Torisu Sangyo Co., Ltd.), Oxyter (manufactured by Ueno Pharmaceutical Co., Ltd.), Keybit (manufactured by Drainy Co., Ltd.), Kepron (manufactured by Kepron Co., Ltd.), Sansokat (manufactured by Iris Fine Products Co., Ltd.), Sansoles (manufactured by Hiroyo Co., Ltd.), Secur (manufactured by Nisso Resin Co., Ltd.), Tamotsu (manufactured by Oe Chemical Industry Co., Ltd.), Vitalon (manufactured by Tokiwa Sangyo Co., Ltd.), Yuran (manufactured by Nippon Kayaku Food Techno Co., Ltd.), (manufactured by Powder Tech Co., Ltd.) Wonder keep, freshness-retaining agent C (manufactured by Toppan Printing Co., Ltd.) may be used commercially available ones such as.
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples, and various modifications can be made without departing from the technical idea of the present invention. It is.
実 施 例 １
＜リバスチグミン経皮吸収型貼付製剤の製造−１＞
（１）本発明製剤１、３、５、７、比較製剤１、３：
表１の組成に従って、リバスチグミン、アクリル系粘着剤、揮発抑制剤、経皮吸収促進剤、可塑剤を酢酸エチルに加えて攪拌混合し、均一な溶解物を得た。なお、酢酸エチルは、リバスチグミンとアクリル系粘着剤の総量に対して１.５倍量用いた。次に、この溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム）に展延し、２５℃環境下での温風乾燥を４０分間実施し溶媒を留去して、厚さが１００μｍのリバスチグミン含有粘着層を形成した。このリバスチグミン含有粘着層に、支持体を貼り合わせ、５ｃｍ2に裁断して本発明製剤１、３、５、７及び比較製剤１、３の経皮吸収型貼付製剤を製造した。
Example 1
<Manufacture of rivastigmine transdermal patch preparation-1>
(1) Invention formulation 1, 3, 5, 7, comparative formulation 1, 3:
According to the composition of Table 1, rivastigmine, an acrylic pressure-sensitive adhesive, a volatilization inhibitor, a percutaneous absorption accelerator, and a plasticizer were added to ethyl acetate and mixed with stirring to obtain a uniform dissolved product. The ethyl acetate was used in an amount 1.5 times the total amount of rivastigmine and acrylic adhesive. Next, this dissolved material is spread on a release film (silicone-treated PET film) using a doctor knife coating machine, dried in warm air at 25 ° C. for 40 minutes, and the solvent is distilled off. Thus, a rivastigmine-containing adhesive layer having a thickness of 100 μm was formed. A support was bonded to this rivastigmine-containing adhesive layer and cut to 5 cm 2 to produce transdermal patches of the present formulations 1, 3, 5, 7 and comparative formulations 1, 3.
（２）本発明製剤２、４、６、８、比較製剤２、４：
実施例１（１）の温風乾燥の温度を６０℃に変更する以外は、同様にして本発明製剤２、４、６、８及び比較製剤２、４の製造を行った。
(2) Invention formulation 2, 4, 6, 8, comparative formulation 2, 4:
The preparations 2, 4, 6, 8 and comparative preparations 2, 4 of the present invention were produced in the same manner except that the temperature of hot air drying in Example 1 (1) was changed to 60 ° C.
実 施 例 ２
＜リバスチグミン含量の定量＞
本発明製剤１〜８及び比較製剤１〜４の経皮吸収型貼付製剤、各１枚の剥離シートを剥がして、５０ｍＬの遠心沈殿管に入れ、これにテトラヒドロフラン８ｍＬ及び２ｍＬの内標準溶液を加え、２０分間振とうした。この液に水／メタノール（２：１、ｖ/ｖ）１０ｍＬを加え、２０分間振とうした。
Example 2
<Quantification of rivastigmine content>
Peel the percutaneously absorbable patch preparations of the present preparations 1 to 8 and comparative preparations 1 to 4 and each one release sheet, put them into a 50 mL centrifugal settling tube, add 8 mL of tetrahydrofuran and 2 mL of internal standard solution to this Shake for 20 minutes. To this solution, 10 mL of water / methanol (2: 1, v / v) was added and shaken for 20 minutes.
この上澄液を移動相と任意の割合で希釈し、高速液体クロマトグラフィーで定量した。高速液体クロマトグラフィーの操作は、カラムがＸｂｒｉｄｇｅ ｓｈｉｌｅｄ Ｃ１８ ＲＰ（３.５ μｍ 、３.０ ｍｍ×１０ ｃｍ；日本ウォ―ターズ株式会社製）、検出波長が２１５ｎｍであり、移動相は水／りん酸（１００００：１、ｖ/ｖ）（移動相Ａ）および液体クロマトグラフィー用アセトニトリル（移動相Ｂ）を用い、移動相の送液は移動相Ａおよび移動相Ｂを任意の条件で混合させ濃度勾配制御させて行った。 The supernatant was diluted with the mobile phase at an arbitrary ratio and quantified by high performance liquid chromatography. In the operation of high performance liquid chromatography, the column was Xbridge shielded C18 RP (3.5 μm, 3.0 mm × 10 cm; manufactured by Japan Waters Co., Ltd.), the detection wavelength was 215 nm, and the mobile phase was water / phosphorus. Acid (10000: 1, v / v) (mobile phase A) and acetonitrile for liquid chromatography (mobile phase B) were used. The mobile phase was fed by mixing mobile phase A and mobile phase B under arbitrary conditions. The gradient was controlled.
各経皮吸収型貼付製剤のリバスチグミンの含量を測定すると共に、理論含量より５％低下した場合に増量仕込みによるコストの増加や、長期保存による規格からの逸脱の懸念があることから、理論含量より５％未満低下した製剤を○、理論含量より５％以上低下した製剤を×として評価した。この結果を表２に示す。 In addition to measuring the rivastigmine content of each transdermal patch preparation, if there is a 5% drop from the theoretical content, there is a risk of increased costs due to increased loading and deviation from specifications due to long-term storage. Formulations that were reduced by less than 5% were evaluated as ◯, and formulations that were reduced by 5% or more from the theoretical content were evaluated as ×. The results are shown in Table 2.
実 施 例 ３
＜ 指タック試験 ＞
本発明製剤１、３、５、７及び比較製剤１の剥離ライナーを剥離し、粘着剤層を指で触った際の粘着剤層の接着性をパネラーが評価した。指に接着した製剤を○、指に接着しなかった製剤を×とした。各経皮吸収型貼付製剤の指タック試験結果を表３に示す。
Example 3
<Finger tack test>
The release liners of Invention Formulations 1, 3, 5, 7 and Comparative Formulation 1 were peeled, and the panelist evaluated the adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer when the pressure-sensitive adhesive layer was touched with a finger. The formulation adhered to the finger was indicated as ◯, and the formulation not adhered to the finger as ×. Table 3 shows the results of the finger tack test of each transdermal absorption patch preparation.
実 施 例 ４
＜リバスチグミン経皮吸収型貼付製剤の製造−２＞
表４の組成に従って、本発明製剤１と同様の方法により、本発明製剤９、１０、１１、１２及び比較製剤５、６の経皮吸収型貼付製剤を製造した。なお、表４中には、表１で示したものも再掲した。
Example 4
<Manufacture of rivastigmine transdermal patch-2>
According to the composition of Table 4, percutaneous absorption type patch preparations of the preparations 9, 10, 11, 12 and comparative preparations 5 and 6 of the present invention were produced in the same manner as the preparation 1 of the present invention. In Table 4, those shown in Table 1 are also shown again.
実 施 例 ５
＜ コールドフロー評価 ＞
本発明製剤１、３、５、７、９〜１２及び比較製剤１、５、６を直径１３ｍｍのポンチで打ち抜き、剥離ライナーを剥離した後、スライドガラスに貼り付けた。表面顕微鏡を用いて、撮像をした後、試験製剤の上にライナー、スライドガラス、分銅（１ｋｇ）をのせた後５時間静置した。
Example 5
<Cold flow evaluation>
The preparations 1, 3, 5, 7, 9 to 12 of the present invention and the comparative preparations 1, 5, 6 were punched out with a punch having a diameter of 13 mm, the release liner was peeled off, and then attached to a slide glass. After imaging using a surface microscope, a liner, a slide glass and a weight (1 kg) were placed on the test preparation and allowed to stand for 5 hours.
分銅を除いた後，表面顕微鏡を用いて撮像をし、撮影した画像の画像解析を行い、コールドフローの面積を算出し、各経皮吸収型貼付製剤のコールドフロー率を比較した。 After removing the weight, an image was taken using a surface microscope, the image of the taken image was analyzed, the area of the cold flow was calculated, and the cold flow rate of each transdermal absorption patch preparation was compared.
先発品（イクセロンパッチ）と比べ、コールドフローが同等または低値だったものを○、先発品と比べコールドフローが高値であったものを×とした。各経皮吸収型貼付製剤のコールドフロー評価結果を表５に示す。 Compared to the original product (Ixelon patch), the cold flow was the same or low, and ○, and the cold flow was higher than the original, ×. Table 5 shows the cold flow evaluation results of each transdermal absorption patch preparation.
実 施 例 ６
＜ 粘弾性測定 ＞
各試験製剤を８ｃｍ×４.５ｃｍの大きさに裁断し、試験サンプルを調製した。２片の試験サンプルからそれぞれ片面のライナーを剥離し、膏体面同士を貼り合せてローラーで圧着した。各試験サンプルについてこの操作を繰り返し、それぞれ８ｃｍ×４.５ｃｍ、厚さ約０.５〜１ｍｍの試料を調製した。
Example 6
<Measurement of viscoelasticity>
Each test preparation was cut into a size of 8 cm × 4.5 cm to prepare a test sample. The liner on one side was peeled off from each of the two test samples, and the plaster surfaces were bonded together and pressure-bonded with a roller. This operation was repeated for each test sample, and samples each having a size of 8 cm × 4.5 cm and a thickness of about 0.5 to 1 mm were prepared.
試料を直径２５ｍｍの円形に皮ポンチで打ち抜き、片面のライナーを剥がし、２５ｍｍサイズの治具（パラレルプレート）に治具円盤の中心と試料の中心がずれないように注意して貼付、固定した。固定した試料からもう片面のライナーを剥離し、以下の条件で測定を行った。この結果を表６に示す。 The sample was punched into a circular shape with a diameter of 25 mm with a leather punch, the liner on one side was peeled off, and affixed and fixed to a 25 mm size jig (parallel plate) with care so that the center of the jig disk and the center of the sample do not shift. The liner on the other side was peeled from the fixed sample, and measurement was performed under the following conditions. The results are shown in Table 6.
（測定条件）
測定モード：周波数依存性測定
測定周波数：０.０７〜１.２７Ｈｚ
測定温度： ３２℃
(Measurement condition)
Measurement mode: Frequency dependence measurement
Measurement frequency: 0.07 to 1.27 Hz
Measurement temperature: 32 ° C
表６の結果から明らかな通り、本発明製剤１、３、５、７、９〜１２の経皮吸収型貼付製剤の貯蔵弾性率は比較製剤１、５、６の経皮吸収型貼付製剤に比べて、高値であった。この結果と表５の結果より、コールドフローしない貯蔵弾性率の最小値は、約２７００Ｐａまたはそれ以上であることが明らかになった。 As is apparent from the results in Table 6, the storage elastic modulus of the transdermal patch preparations of the preparations 1, 3, 5, 7, 9 to 12 of the present invention is the same as the transdermal patch preparations of comparative preparations 1, 5, and 6. Compared to the high price. From this result and the results in Table 5, it was found that the minimum value of the storage elastic modulus without cold flow is about 2700 Pa or more.
本発明の経皮吸収型貼付製剤は、揮発抑制剤を配合しながらもコールドフローを抑制することができるため、コストの削減に寄与し、かつ糊残りの低減が出来たものである。よって、本発明の経皮吸収型貼付製剤はリバスチグミンの薬理効果を有効に、かつ持続的に利用することが可能であり、特に、アルツハイマー型認知症などの治療に有用な製剤である。
The percutaneous absorption-type patch preparation of the present invention can suppress cold flow while compounding a volatilization inhibitor, thus contributing to cost reduction and reducing adhesive residue. Therefore, the transdermally absorbable patch preparation of the present invention can effectively and continuously utilize the pharmacological effect of rivastigmine, and is particularly useful for the treatment of Alzheimer's dementia and the like.
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