JP2019001740A

JP2019001740A - Transdermal preparation

Info

Publication number: JP2019001740A
Application number: JP2017116895A
Authority: JP
Inventors: 早矢加成瀬; Sayaka Naruse; 佳奈子稲垣; Kanako Inagaki; 康慈川原; Koji Kawahara
Original assignee: Nichiban Co Ltd
Current assignee: Nichiban Co Ltd
Priority date: 2017-06-14
Filing date: 2017-06-14
Publication date: 2019-01-10

Abstract

To provide transdermal preparations in which the skin irritation derived from rivastigmine is suppressed rather than conventional, while maintaining the skin permeability of the rivastigmine required as a therapeutic agent.SOLUTION: The present invention provides a transdermal preparation consisting of a support, a plaster layer containing rivastigmine provided on the support, and a release liner, the rivastigmine content per unit area in the plaster layer being 7 to 11 g/m, the formulation area of the transdermal preparation being 4.5 to 27 cm, the rivastigmine content per 1 formulation being 4.5 mg to 27 mg, the individual average value (an average of P.I.I.) of a skin irritation index (P.I.I.) by Draize method in a suitable aspect being 1.00 or less.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明はリバスチグミンを含有する経皮吸収製剤に関し、詳細には、リバスチグミン由来の皮膚刺激を抑制した経皮吸収製剤に関する。 The present invention relates to a transdermally absorbable preparation containing rivastigmine, and more particularly to a transdermally absorbable preparation that suppresses skin irritation derived from rivastigmine.

リバスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の一つであり、アルツハイマー型認知症の治療薬（抗認知症薬）として使用されている。
これら抗認知症薬は、薬剤や疾患の状況に応じて、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤等の経口による投与の他、注射投与、直腸投与が検討されており、近年では経皮投与、すなわち経皮吸収製剤を用いた提案もなされている。 Rivastigmine is one of acetylcholinesterase inhibitors and is used as a therapeutic agent (anti-dementia drug) for Alzheimer-type dementia.
These antidementia drugs have been investigated for oral administration of tablets, capsules, syrups, granules, etc., injection administration, rectal administration, etc., depending on the condition of the drug and disease, and in recent years, transdermal administration That is, a proposal using a transdermal absorption preparation has also been made.

リバスチグミンは比較的酸化の影響を受け易い薬物とされ、これまで、薬物の皮膚透過性や製剤自体の接着性の観点は元より、リバスチグミンの経時安定性の向上に着目した経皮吸収製剤が種々検討されている。例えば、リバスチグミンを含有する経皮吸収製剤（貼付剤等）において抗酸化剤を配合させる手法や、さらに、リバスチグミンを含む貯蔵層とシリコーン粘着剤を貼り合わせた製剤などが提案されている（特許文献１、特許文献２等）。また、従来使用されているアクリル系粘着剤のリバスチグミンの酸化への影響を考慮し、カルボキシル基やヒドロキシ基を持たないアクリル系粘着剤の採用を検討した提案もなされている（特許文献３、特許文献４等）。
但し、これら文献には、リバスチグミンの皮膚刺激性について議論がなされていない。 Rivastigmine is considered to be a drug that is relatively susceptible to oxidation, and so far, there are various transdermal absorption preparations that focus on improving the aging stability of rivastigmine from the viewpoint of the skin permeability of the drug and the adhesiveness of the preparation itself. It is being considered. For example, a technique of blending an antioxidant in a transdermal absorption preparation (such as a patch) containing rivastigmine and a preparation in which a storage layer containing rivastigmine and a silicone adhesive are bonded are proposed (Patent Literature). 1, Patent Document 2, etc.). In addition, in consideration of the influence of an acrylic adhesive that has been used on the oxidation of rivastigmine, a proposal has been made to examine the use of an acrylic adhesive having no carboxyl group or hydroxy group (Patent Document 3, Patent) Reference 4).
However, these documents do not discuss the skin irritation of rivastigmine.

特表２００２−５００１７８号公報（特許第３８２０１０３号明細書）Japanese translation of PCT publication No. 2002-500188 (Patent No. 3820103) 特表２００９−５１７４６８号公報Special table 2009-517468 特許第６０８３７３４号明細書Japanese Patent No. 6083734 特開２０１６−１３０２６４号公報JP 2016-130264 A

上述したように、リバスチグミンの経時安定性を図った経皮吸収製剤の提案は種々なされているものの、これら従来の経皮吸収製剤を皮膚に貼付した際、リバスチグミン由来の皮膚刺激が多く認められることが報告されている。しかし、単にリバスチグミン含有量を減らした場合、所望の皮膚透過性を実現できないことから、アルツハイマー型認知症の治療薬としての目的を達することができない。
このため、治療薬として求められる薬物の皮膚透過性は維持しつつ、従来よりも薬物由来の皮膚刺激を抑制した経皮吸収製剤が望まれていた。 As described above, although various proposals have been made for transdermal absorption preparations with the aging stability of rivastigmine, when these conventional transdermal absorption preparations are applied to the skin, many skin irritations derived from rivastigmine are observed. Has been reported. However, if the rivastigmine content is simply reduced, the desired skin permeability cannot be achieved, and thus the purpose as a therapeutic agent for Alzheimer's dementia cannot be achieved.
Therefore, there has been a demand for a percutaneous absorption preparation that suppresses skin irritation derived from a drug as compared with the conventional one while maintaining the skin permeability of the drug required as a therapeutic agent.

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、単位面積あたりのリバスチグミン含有量と１製剤あたりの製剤面積を検討することにより、従来と同等の薬物皮膚透過性を実現しつつ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性を低減できる、経皮吸収製剤となることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have realized drug skin permeability equivalent to the conventional one by examining rivastigmine content per unit area and preparation area per preparation. However, the present invention was completed by finding a transdermal absorption preparation that can reduce skin irritation derived from rivastigmine.

すなわち本発明は、支持体と、該支持体上に設けられたリバスチグミンを含有する膏体層及び剥離ライナーからなる経皮吸収製剤であって、
前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２であり、
前記経皮吸収製剤の製剤面積が４．５〜２７ｃｍ^２であり、
一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇであることを特徴とする、経皮吸収製剤に関する。 That is, the present invention is a transdermally absorbable preparation comprising a support, a plaster layer containing rivastigmine provided on the support, and a release liner,
The rivastigmine content per unit area in the plaster layer is 7 to 11 g / m ² ,
The preparation area of the transdermal absorption preparation is 4.5 to 27 cm ² ,
The present invention relates to a transdermally absorbable preparation characterized in that the rivastigmine content per preparation is 4.5 mg to 27 mg.

そして本発明によれば、さらに以下の実施態様が提供される。
１．前記膏体層は、その全質量に対して８０〜９５質量％にてアクリル系粘着剤を含有してなり、前記製剤は、日本工業規格ＪＩＳＺ０２３７に規定されている、対ＢＡ−ＳＵＳ板の１８０度剥離試験において、４．０〜５．９Ｎ／１５ｍｍの粘着力を示す、前記経皮吸収製剤。
２．へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から２４時間経過後の皮膚累積透過量が、０．３０〜０．５０ｍｇ／ｃｍ^２である、前記経皮吸収製剤。
３．へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から４〜８時間経過後の皮膚透過速度が、０．０１〜０．０３ｍｇ／ｃｍ^２／ｈｒである、前記経皮吸収製剤。
４．前記膏体層が、リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなるか、又は、
リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなる、
前記経皮吸収製剤。
５．前記リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミン又はその酸付加塩の含有液から６０℃を超える熱負荷を与えずに形成された軟膏層である、前記経皮吸収製剤。
６．前記粘着剤層は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなり、
前記リバスチグミン含有層は、リバスチグミン又はその酸付加塩、並びに、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有し、
前記リバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミン又はその酸付加塩、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有し、
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、及び、前記ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは異なる（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種を含有する、
前記経皮吸収製剤。
７．前記リバスチグミン含有層、粘着剤層及びリバスチグミン含有粘着剤層は、いずれも抗酸化剤を含有していない、前記経皮吸収製剤。
８．ドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）の個体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が１．００以下である、前記経皮吸収製剤。 According to the present invention, the following embodiments are further provided.
1. The plaster layer contains an acrylic pressure-sensitive adhesive in an amount of 80 to 95% by mass with respect to the total mass, and the formulation is a BA-SUS plate as defined in Japanese Industrial Standard JIS Z 0237. In the 180 ° peel test, the percutaneously absorbable preparation exhibits an adhesive strength of 4.0 to 5.9 N / 15 mm.
2. In the in vitro skin permeation test using hairless mouse skin, the cumulative permeation amount of rivastigmine or an acid addition salt thereof after 24 hours from application is 0.30 to 0.50 mg / cm ^2. Skin absorption preparation.
3. In an in vitro skin permeation test using hairless mouse skin, the skin permeation rate of rivastigmine or an acid addition salt thereof after 0.01 to 0.03 mg / cm ² / hr after application is 0.01 to 0.03 mg / cm ² / hr. The percutaneous absorption preparation.
4). The plaster layer consists of two layers, a rivastigmine-containing layer and an adhesive layer, or
Consisting of one layer of rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer having rivastigmine and pressure-sensitive adhesive,
Said transdermally absorbable preparation.
5. The transdermally absorbable preparation, wherein the rivastigmine-containing layer or rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer is an ointment layer formed from a rivastigmine or acid addition salt-containing liquid without applying a heat load exceeding 60 ° C.
6). The pressure-sensitive adhesive layer is composed of an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group,
The rivastigmine-containing layer contains rivastigmine or an acid addition salt thereof, and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin,
The rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer contains rivastigmine or an acid addition salt thereof, an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group, and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin,
The (meth) acrylic acid alkyl ester resin is different from a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer and an acrylic pressure-sensitive adhesive containing the hydroxy group-containing (meth) acrylic ester. Containing at least one selected from the group consisting of acrylic pressure-sensitive adhesives containing esters,
Said transdermally absorbable preparation.
7). The rivastigmine-containing layer, the pressure-sensitive adhesive layer, and the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer are the percutaneous absorption preparations that do not contain an antioxidant.
8). The above-mentioned percutaneous absorption preparation whose individual average value (average PI) of skin irritation index (PI) by Dreze method is 1.00 or less.

本発明によれば、従来と同等の薬物皮膚透過性を実現しつつ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性が抑制されたリバスチグミン含有経皮吸収製剤を提供できる。 According to the present invention, it is possible to provide a rivastigmine-containing percutaneous absorption preparation in which skin irritation derived from rivastigmine is suppressed while achieving drug skin permeability equivalent to that of the prior art.

図１は、実施例１及び比較例１の経皮吸収製剤における、経過時間に対する単位面積あたりのリバスチグミンの累積透過量の変化を示す図である。FIG. 1 is a graph showing changes in the cumulative permeation amount of rivastigmine per unit area with respect to elapsed time in the transdermally absorbable preparations of Example 1 and Comparative Example 1. 図２は、実施例１及び比較例１の経皮吸収製剤において、１製剤あたりのリバスチグミン含有量を１８ｍｇとした場合における、経過時間に対する１製剤（枚）あたりのリバスチグミンの累積透過量の変化を示す図である。FIG. 2 shows the change in the cumulative permeation amount of rivastigmine per preparation (sheet) with respect to the elapsed time when the rivastigmine content per preparation is 18 mg in the percutaneous absorption preparation of Example 1 and Comparative Example 1. FIG.

本発明の経皮吸収製剤は、支持体と、該支持体上に設けられたリバスチグミンを含有する膏体層及び剥離ライナーからなる。
本発明の経皮吸収製剤は、前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２であり、当該経皮吸収製剤の製剤面積（一製剤あたり）が４．５〜２７ｃｍ^２、一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇである。
好ましい態様において、前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量は、例えば８〜１０ｇ／ｍ^２でより好ましくは９ｇ／ｍ^２であり、前記経皮吸収製剤の製剤面積は、例えば４．５〜１８ｃｍ^２であり、また一製剤あたりのリバスチグミン含有量は、例えば４．５〜２７ｍｇであり、好ましくは４．５ｍｇ、９ｍｇ、１３．５ｍｇ、１８ｍｇであり、より好ましくは１８ｍｇである。本発明は一製剤あたりのリバスチグミン含有量が１８ｍｇと高い場合でも、皮膚刺激性が低い経皮吸収製剤を提供できることを特徴とする。 The transdermally absorbable preparation of the present invention comprises a support, a plaster layer containing rivastigmine and a release liner provided on the support.
The percutaneous absorption preparation of the present invention has a rivastigmine content per unit area in the plaster layer of 7 to 11 g / m ² , and the preparation area (per preparation) of the percutaneous absorption preparation is 4.5 to 27 cm. ^2. The rivastigmine content per preparation is 4.5 mg to 27 mg.
In a preferred embodiment, rivastigmine content per unit area of the plaster layer is, for example more preferably 8~10g / m ² was 9 g / m ^2, preparation area of the percutaneously absorbable preparation is, for example 4.5 a ～18Cm ^2, also rivastigmine content per formulation is, for example, 4.5～27Mg, preferably 4.5 mg, 9 mg, 13.5 mg, 18 mg, more preferably 18 mg. The present invention is characterized in that a percutaneous absorption preparation with low skin irritation can be provided even when the rivastigmine content per preparation is as high as 18 mg.

上述の本発明の経皮吸収製剤は皮膚刺激性が低いことを特徴とし、例えば、ドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）の個体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が１．００以下であることを特徴とする。
上記ドレイズ法による皮膚刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）（ＰｒｉｍａｒｙＩｒｒｉｔａｔｉｏｎＩｎｄｅｘ：一次刺激性指数）とは、ウサギの病変を用いた評価方法である。具体的には、検体（被験物質）をウサギの背部に貼付し、所定時間後に検体を取り除いた後、所定時間経過後の貼付部位の反応（紅斑の状態と浮腫の大きさを）を０〜４の５段階で評価し、２つの評価値の合計値（判定時間が複数である場合はその平均値）として示される値であり、評価した個体差を考慮し、固体平均値（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出して評価される。
本発明では、検体（経皮吸収製剤）を２４時間貼付した後、検体除去後、所定時間経過後に貼付箇所の観察を行い、刺激反応の採点を実施し、３０分後及び４８時間後における刺激反応の採点に基づき平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．を算出する。 The above-mentioned transdermally absorbable preparation of the present invention is characterized by low skin irritation. For example, the individual average value (average PI) of the skin irritation index (PI) by the dreze method is shown. It is 1.00 or less.
The skin irritation index (PI) (Primary Irritation Index) by the Draise method is an evaluation method using a rabbit lesion. Specifically, after applying the specimen (test substance) to the back of the rabbit and removing the specimen after a predetermined time, the reaction (the state of erythema and the size of the edema) after the predetermined time is 0 to 4 is a value expressed as a total value of two evaluation values (the average value when there are a plurality of determination times), taking into account the individual differences evaluated, and a solid average value (average P.D. I.I.) is calculated and evaluated.
In the present invention, after applying the specimen (transdermal preparation) for 24 hours, removing the specimen, observing the place of attachment after a predetermined time has elapsed, and scoring the stimulation reaction, stimulating 30 minutes and 48 hours later The average P.D. I. I. Is calculated.

以下、本発明の経皮吸収製剤の構成について、説明する。 Hereinafter, the structure of the transdermally absorbable preparation of the present invention will be described.

［支持体］
本発明の経皮吸収製剤に用いる支持体としては、フィルム、不織布、和紙、綿布、編布、織布、不織布とフィルムのラミネート複合体等の柔軟性を有する支持体が挙げられる。これらの支持体は、皮膚に密着することができ、かつ、皮膚の動きに追随することができる程度の柔軟な材質、そして長時間貼付後において皮膚のかぶれ等の発生を抑制できる材質が好ましい。これらの支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリスチレン、ナイロン、コットン、アセテートレーヨン、レーヨン、レーヨン／ポリエチレンテレフタレート複合体、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリウレタン、エステル系ポリウレタン、エーテル系ポリウレタン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル共重合体、セロハン等を必須成分とするものが挙げられる。 [Support]
Examples of the support used in the transdermally absorbable preparation of the present invention include flexible supports such as films, nonwoven fabrics, Japanese paper, cotton cloth, knitted fabrics, woven fabrics, and laminate composites of nonwoven fabrics and films. These supports are preferably made of a flexible material that can adhere to the skin and can follow the movement of the skin, and a material that can suppress the occurrence of skin irritation after being applied for a long time. Examples of the material of these supports include polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polystyrene, nylon, cotton, acetate rayon, rayon, rayon / polyethylene terephthalate composite, polyacrylonitrile, polyvinyl alcohol, Acrylic polyurethane, ester polyurethane, ether polyurethane, styrene-isoprene-styrene copolymer, styrene-butadiene-styrene copolymer, styrene-ethylene-propylene-styrene copolymer, styrene-butadiene rubber, ethylene-vinyl acetate Those having a copolymer, cellophane or the like as an essential component may be mentioned.

支持体としては、薬物が吸着されず、かつ、支持体側から薬物（リバスチグミン）が放出されないものが好ましい。よって、薬物の吸着・放出を抑制し、薬物の経皮吸収性が向上し、かつ皮膚かぶれ等の発生を抑制するためには、支持体に上記の素材の層が１層以上含まれ、また、特定の数値範囲の透湿度を有することが好ましい。具体的には、支持体の透湿度（ＪＩＳＺ０２０８、４０℃、９０％ＲＨにおいて測定される）は３００ｇ／ｍ^２・２４ｈｒ以下、特に５０ｇ／ｍ^２・２４ｈｒ以下のものが好ましい。支持体の透湿度を上記範囲内とすることにより、リバスチグミンの皮膚透過性が増大し、また皮膚かぶれ等
の発生を抑制できる適切な透湿性を確保できる。 The support is preferably one that does not adsorb the drug and that does not release the drug (rivastigmine) from the support side. Therefore, in order to suppress the adsorption / release of the drug, improve the transdermal absorbability of the drug, and suppress the occurrence of skin irritation or the like, the support includes one or more layers of the above materials, It is preferable to have a moisture permeability in a specific numerical range. Specifically, the moisture permeability of the support (measured at JISZ0208, 40 ° C., 90% RH) is preferably 300 g / m ² · 24 hr or less, particularly 50 g / m ² · 24 hr or less. By setting the moisture permeability of the support within the above range, the skin permeability of rivastigmine increases, and appropriate moisture permeability that can suppress the occurrence of skin irritation and the like can be ensured.

また、貼付時に経皮吸収製剤が目立たないようにする、すなわち、貼付下の皮膚の色調を透けて出しやすいという点では、透明性に優れたプラスチックフィルムの形態を採用することが好ましい。布類などの支持体は、着色剤により肌色などの色調に着色することにより、貼付時に肌の色との相違を少なくできる。 In addition, it is preferable to adopt a plastic film form excellent in transparency from the viewpoint that the percutaneous absorption preparation is not conspicuous at the time of application, that is, it is easy to see through the color tone of the skin under application. A support such as cloth can be colored in a color tone such as a skin color with a colorant, so that the difference from the skin color at the time of application can be reduced.

支持体の厚みは、通常５μｍから１ｍｍ程度である。支持体が布類である場合、その厚みは、好ましくは５０μｍ〜１ｍｍ、より好ましくは１００〜８００μｍ、更に好ましくは２００〜７００μｍである。支持体がプラスチックフィルムである場合、その厚みは、好ましくは１０〜３００μｍ、より好ましくは１２〜２００μｍ、更に好ましくは１５〜１５０μｍである。支持体の厚みが５μｍ〜３０μｍ程度とごく薄い場合は、支持体上に形成された膏体層とは反対の面上に、剥離可能なキャリアフィルム層を設けると、経皮吸収製剤としての取り扱い性が向上するので好ましい。但し５μｍよりも支持体の厚みが小さいと、経皮吸収製剤の強度や取り扱い性が低下して、皮膚への貼付が困難になり、他の部材等との接触によって破れたり、入浴等の水との接触によって短時間で皮膚から剥離したりすることがある。また、支持体の厚みが大きすぎる（１ｍｍより超える）と、経皮吸収製剤が、皮膚の動きに追随しにくくなり、経皮吸収製剤の辺縁部に剥がれるきっかけを形成しやすくなるため、短時間で皮膚から剥離したり、貼付中の違和感が増えたりする虞がある。支持体がフィルムである場合は、粘着剤と支持体の投錨性を向上することを目的に、支持体の片面又は両面にサンドブラスト処理、コロナ処理等の処理を行なっても良い。また、包材から取り出しやすくするために支持体の片面又は両面にサンドブラスト以外の方法で凹凸を設けても良い。
これら透湿性、透明性また厚み等の条件を満たす支持体として、ポリエステルフィルムが好ましく、特にポリエチレンテレフタレートフィルムが好ましい。 The thickness of the support is usually about 5 μm to 1 mm. When the support is a cloth, the thickness is preferably 50 μm to 1 mm, more preferably 100 to 800 μm, and still more preferably 200 to 700 μm. When a support body is a plastic film, the thickness becomes like this. Preferably it is 10-300 micrometers, More preferably, it is 12-200 micrometers, More preferably, it is 15-150 micrometers. When the thickness of the support is as thin as about 5 μm to 30 μm, if a peelable carrier film layer is provided on the surface opposite to the plaster layer formed on the support, it can be handled as a transdermal absorption preparation. This is preferable because of improved properties. However, if the thickness of the support is smaller than 5 μm, the strength and handleability of the percutaneously absorbable preparation will be reduced, making it difficult to apply to the skin, and it may be broken by contact with other members, etc. May come off from the skin in a short period of time. Also, if the thickness of the support is too large (greater than 1 mm), the percutaneously absorbable preparation will not easily follow the movement of the skin, and it will be easy to form an opportunity to peel off at the edge of the percutaneously absorbable preparation. There is a risk of peeling from the skin over time and a feeling of strangeness during application. When the support is a film, a treatment such as sandblasting or corona treatment may be performed on one or both sides of the support for the purpose of improving the anchoring properties of the adhesive and the support. Moreover, in order to make it easy to take out from a packaging material, you may provide an unevenness | corrugation by methods other than sandblasting to the single side | surface or both surfaces of a support body.
As a support satisfying these conditions such as moisture permeability, transparency and thickness, a polyester film is preferable, and a polyethylene terephthalate film is particularly preferable.

［リバスチグミンを含有する膏体層］
本発明の経皮吸収製剤における膏体層には、リバスチグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバメート）が含まれる。
リバスチグミンには、遊離塩基型（フリー体）と酸付加塩型があり、いずれも本発明の経皮吸収製剤に使用することができる。以下本書において、リバスチグミン又はその酸付加塩を総称して、単に“リバスチグミン”とも称する。
上記膏体層（後述するリバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層）において、リバスチグミンの含有量は、前述したとおり前記膏体層における単位面積あたりのリバスチグミン含有量が７〜１１ｇ／ｍ^２となる範囲、且つ、一製剤あたりのリバスチグミン含有量が４．５ｍｇ〜２７ｍｇとなる範囲において、適宜選択され得る。
またリバスチグミンはその安定性の観点から、できる限り熱負荷を与えないことが好ましい。このため、リバスチグミンを含有する膏体層、とりわけ後述するリバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミンの含有液から６０℃を超える熱負荷を与えずに形成された軟膏層とすることが好ましい。 [Plaster layer containing rivastigmine]
The plaster layer in the transdermally absorbable preparation of the present invention contains rivastigmine ((S) -N-ethyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-phenyl-carbamate).
Rivastigmine includes a free base type (free form) and an acid addition salt type, and both can be used for the transdermally absorbable preparation of the present invention. Hereinafter, rivastigmine or an acid addition salt thereof is generically referred to simply as “rivastigmine” in this document.
In the plaster layer (a rivastigmine-containing layer or a rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer described later), the content of rivastigmine is within the range in which the rivastigmine content per unit area in the plaster layer is 7 to 11 g / m ^{2 as} described above. And in the range from which rivastigmine content per formulation will be 4.5 mg-27 mg, it can select suitably.
Moreover, it is preferable that rivastigmine does not give a heat load as much as possible from a viewpoint of the stability. Therefore, the plaster layer containing rivastigmine, particularly the rivastigmine-containing layer or the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer described later, is preferably an ointment layer formed without applying a heat load exceeding 60 ° C. from the rivastigmine-containing liquid. .

本発明において、リバスチグミンを含有する膏体層はその全質量に対して８０〜９５質量％にてアクリル系粘着剤を含有してなることが好ましい。
また好適な態様において、前記膏体層は、（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなるか、又は、（２）リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなることが好ましい。 In the present invention, the plaster layer containing rivastigmine preferably contains an acrylic pressure-sensitive adhesive at 80 to 95% by mass with respect to the total mass.
In a preferred embodiment, the plaster layer comprises (1) two layers of a rivastigmine-containing layer and an adhesive layer, or (2) one layer of a rivastigmine-containing adhesive layer having rivastigmine and an adhesive. It is preferable.

（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる膏体層
本態様は、膏体層がリバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる態様であり、この
とき、２層の積層構成は、支持体上にリバスチグミン含有層、該リバスチグミン含有層上に粘着剤層をこの順で積層してなるか、あるいは、支持体上に粘着剤層、該粘着剤層の上にリバスチグミン含有層をこの順で積層してなるかのいずれであってもよい。 (1) Plaster layer comprising two layers of rivastigmine-containing layer and adhesive layer This embodiment is an embodiment in which the paste layer is composed of two layers of a rivastigmine-containing layer and an adhesive layer. Is formed by laminating a rivastigmine-containing layer on a support and an adhesive layer on the rivastigmine-containing layer in this order, or an adhesive layer on a support and a rivastigmine-containing layer on the adhesive layer. Any of the layers may be laminated in this order.

［リバスチグミン含有層］
本発明の経皮吸収製剤において、リバスチグミン含有層はリバスチグミン又はその酸付加塩を含み、好適な態様において（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含みてなる。 [Rivastigmine-containing layer]
In the transdermally absorbable preparation of the present invention, the rivastigmine-containing layer contains rivastigmine or an acid addition salt thereof, and in a preferred embodiment, contains a (meth) acrylic acid alkyl ester resin.

上記リバスチグミン含有層に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、増粘剤としての役割を担い、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体や、（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤が含まれる。
なお、上記リバスチグミン含有層に含まれる（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤は、後述する粘着剤層に含まれるヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは、異なるアクリル系粘着剤であることが好ましい。 The (meth) acrylic acid alkyl ester resin contained in the rivastigmine-containing layer plays a role as a thickener, and is a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer or an acrylic adhesive containing a (meth) acrylic acid ester. Agent is included.
The acrylic pressure-sensitive adhesive containing the (meth) acrylic acid ester contained in the rivastigmine-containing layer is an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group contained in the pressure-sensitive adhesive layer described later. Are preferably different acrylic pressure-sensitive adhesives.

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の具体例としては、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸メチル共重合体などが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、1０，０００〜３００，０００、好ましくは１００，０００〜２００，０００である。
これらは市販品を適宜使用でき、例えば、オイドラギット（登録商標、エボニックロームＧｍｂＨ社製）製品を好適に使用可能であり、具体的には、オイドラギットＥ１００、同ＥＰＯ、同Ｌ１００、同Ｌ１００−５５、同Ｓ１００、同ＲＬ１００、同ＲＬＰＯ、同ＲＳ１００、同ＲＳＰＯ、プラストイドＢが挙げられる。
これらオイドラギット製品の中でも、リバスチグミンとの混和性及び支持体への接着性の観点から、特にオイドラギットＥＰＯが好ましい。 Specific examples of the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer include methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, Examples include acrylic acid / ethyl acrylate copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, butyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer, and the like. The weight average molecular weight of the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer is not particularly limited, but is 10,000 to 300,000, preferably 100,000 to 200,000.
Commercially available products can be used as appropriate, for example, Eudragit (registered trademark, manufactured by Evonik Rohm GmbH) products can be suitably used. Specifically, Eudragit E100, EPO, L100, L100-55, S100, RL100, RLPO, RS100, RSPO, and plastoid B may be mentioned.
Among these Eudragit products, Eudragit EPO is particularly preferable from the viewpoints of miscibility with rivastigmine and adhesion to a support.

上記（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の具体例としては、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のアルキルエステルを単量体の主成分とし、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。ここで、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸イソアミル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸ｎ−オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸イソノニル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル等のアクリル酸アルキルエステル；メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メタクリル酸イソアミル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ｎ−オクチル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソノニル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル等のメタクリル酸アルキルエステルを挙げることができる。これらの（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができ、例えば、アクリル酸ｎ−ブチル及びメタクリル酸メチル等を組み合わせて使用することができる。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤に用いる（メタ）アクリル酸エステルの重量平均分子量としては、特に制限されるものではないが、１００，０００〜１，０００，０００である。
なお上記（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤において、ヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分は実質的に含まれないことが好ましく、仮にヒドロキシ基を含有し且つカルボキシル基を含有する成分が含まれている場合においても、該成分は該アクリル系粘着剤の全質量に対して５質量％以下であることが好ましい。 Specific examples of the acrylic pressure-sensitive adhesive containing the (meth) acrylic acid ester include one or more alkyl esters of (meth) acrylic acid as a main component of the monomer, and optionally one or two or more kinds. Polymers obtained by copolymerization of monomers (for example, 2-ethylhexyl acrylate, vinyl pyrrolidone, vinyl acetate, methoxyethyl acrylate, hydroxyethyl acrylate, and acrylic acid) are preferable. Here, as the (meth) acrylic acid alkyl ester, for example, methyl acrylate, ethyl acrylate, isopropyl acrylate, n-butyl acrylate, t-butyl acrylate, isoamyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, Alkyl acrylates such as n-octyl acrylate, isooctyl acrylate, isononyl acrylate, decyl acrylate, dodecyl acrylate; methyl methacrylate, ethyl methacrylate, n-butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, t-methacrylate Alkyl methacrylate such as butyl, isoamyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, n-octyl methacrylate, isooctyl methacrylate, isononyl methacrylate, decyl methacrylate, dodecyl methacrylate Mention may be made of the ester. These (meth) acrylic acid alkyl esters can be used alone or in combination of two or more. For example, n-butyl acrylate and methyl methacrylate can be used in combination. Although it does not restrict | limit especially as a weight average molecular weight of the (meth) acrylic acid ester used for the acrylic adhesive containing a (meth) acrylic acid ester, It is 100,000-1,000,000.
In the acrylic pressure-sensitive adhesive containing the (meth) acrylic acid ester, it is preferable that the component containing a hydroxy group and containing a carboxyl group is substantially not contained, and temporarily contains a hydroxy group and a carboxyl group. Even when the component to be contained is included, the component is preferably 5% by mass or less based on the total mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive.

上記リバスチグミン含有層において、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の含有量は、特に制限されるものではないが、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、リバスチグミン含有層の総質量を基準として、例えば５〜２５質量％、好ましくは５〜２０質量％、より好ましくは５〜１５質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、リバスチグミン含有層の総質量を基準として、例えば２０〜９０質量％、好ましくは３０〜８５質量％、より好ましくは４０〜８０質量％である。
また、リバスチグミン含有層と後述する粘着剤層の全質量（膏体層全体）を基準とする（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂の配合量は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体の場合には、例えば０．５〜５．０質量％、好ましくは１．０〜４．０質量％、より好ましくは１．０〜３．０質量％である。（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤の場合には、例えば４０〜９０質量％、好ましくは５０〜９０質量％、より好ましくは６０〜９０質量％である。なお前述したように、リバスチグミン含有層における（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を用いる場合、当該アクリル系粘着剤と、後述の粘着剤層に含まれるアクリル系粘着剤との合計質量が、膏体層（リバスチグミン含有層と粘着剤層）の全質量に対して、８０〜９５質量％となることが好適である。 In the rivastigmine-containing layer, the content of the (meth) acrylic acid alkyl ester resin is not particularly limited, but in the case of the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer, the total mass of the rivastigmine-containing layer is As a reference, it is 5-25 mass%, for example, Preferably it is 5-20 mass%, More preferably, it is 5-15 mass%. In the case of an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester, for example, 20 to 90% by mass, preferably 30 to 85% by mass, more preferably 40 to 80% by mass, based on the total mass of the rivastigmine-containing layer. %.
Moreover, the compounding quantity of the (meth) acrylic-acid alkylester resin on the basis of the total mass (the whole paste layer) of a rivastigmine content layer and the adhesive layer mentioned later is the case of a (meth) acrylic-acid alkylester copolymer. Is, for example, 0.5 to 5.0 mass%, preferably 1.0 to 4.0 mass%, more preferably 1.0 to 3.0 mass%. In the case of an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester, it is, for example, 40 to 90% by mass, preferably 50 to 90% by mass, and more preferably 60 to 90% by mass. As described above, when an acrylic pressure-sensitive adhesive containing (meth) acrylic acid ester is used as the (meth) acrylic acid alkyl ester resin in the rivastigmine-containing layer, it is included in the acrylic pressure-sensitive adhesive and the pressure-sensitive adhesive layer described later. It is preferable that the total mass with the acrylic pressure-sensitive adhesive is 80 to 95% by mass with respect to the total mass of the plaster layer (the rivastigmine-containing layer and the pressure-sensitive adhesive layer).

本発明において、上記リバスチグミン含有層は、所望により、軟化剤（可塑剤）、無機充填剤等のその他添加剤を更に含有していてもよい。
その他添加剤が含まれる場合、その配合量は、リバスチグミン含有層の総質量を基準として、例えば０〜３０質量％、好ましくは０〜２０質量％である。また、リバスチグミン含有層と後述する粘着剤層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜２０質量％、好ましくは０〜１０質量％である。 In the present invention, the rivastigmine-containing layer may further contain other additives such as a softener (plasticizer) and an inorganic filler, if desired.
When other additives are included, the blending amount is, for example, 0 to 30% by mass, preferably 0 to 20% by mass, based on the total mass of the rivastigmine-containing layer. Moreover, the compounding quantity of the other additive on the basis of the total mass of a rivastigmine content layer and the adhesive layer mentioned later is 0-20 mass%, for example, Preferably it is 0-10 mass%.

［粘着剤層］
本発明の経皮吸収製剤において、粘着剤層は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤からなることが好ましい。 [Adhesive layer]
In the transdermally absorbable preparation of the present invention, the pressure-sensitive adhesive layer is preferably composed of an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group.

上記ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、具体的には、一種もしくは二種以上の（メタ）アクリル酸のヒドロキシアルキルエステルを含み、任意に一種もしくは二種以上の共重合可能な単量体（例えば、２−エチルヘキシルアクリレート、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、メトキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸など）を共重合して得られる重合体が好ましい。
ここで、上記（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルとしては、例えば、アルキル基の炭素原子数が２〜１８のヒドロキシ基含有一級〜三級アルコールと、アクリル酸もしくはメタアクリル酸から得られるエステルが挙げられ、その具体例としては、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、アクリル酸３−ヒドロキシプロピル、アクリル酸４−ヒドロキシブチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル及びメタクリル酸４−ヒドロキシブチルなどを挙げることができる。
また、上記ヒドロキシ基を有するアクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤としては、市販品として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２０２Ａ、同８７−２０８
Ａ、同８７−２５１０、同８７−２０８Ａ、同８７−２２８７、同８７−４２８７、同８７−２５１６、同８７−２５２５（ヘンケル社）等を好適に用いることができる。
なおアクリル系粘着剤として、カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤を実質的に含まないことが好ましく、仮に含まれている場合においても粘着剤層の全質量に対して５質量％以下であることが望ましい。
本発明において、前述のリバスチグミン含有層と該粘着剤層の全質量（膏体層全体）に占める粘着剤層の質量割合は、例えば４０〜９５質量％、６０〜９５質量％、より好ましくは８０〜９５質量％である。なお前述したように、リバスチグミン含有層における（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を用いる場合、前記アクリル系粘着剤と、粘着剤層に含まれるアクリル系粘着剤との合計質量が、膏体層（リバスチグミン含有層と粘着剤層）の全質量に対して、８０〜９５質量％となることが好適である。 Specifically, the acrylic pressure-sensitive adhesive containing the (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group includes one or two or more hydroxyalkyl esters of (meth) acrylic acid, and optionally one or two kinds A polymer obtained by copolymerizing the above copolymerizable monomers (for example, 2-ethylhexyl acrylate, vinyl pyrrolidone, vinyl acetate, methoxyethyl acrylate, hydroxyethyl acrylate, acrylic acid, etc.) is preferable.
Here, examples of the (meth) acrylic acid hydroxyalkyl ester include esters obtained from a hydroxy group-containing primary to tertiary alcohol having 2 to 18 carbon atoms in the alkyl group and acrylic acid or methacrylic acid. Specific examples thereof include 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxypropyl acrylate, 3-hydroxypropyl acrylate, 4-hydroxybutyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, 2-hydroxypropyl methacrylate, Mention may be made of 3-hydroxypropyl methacrylate and 4-hydroxybutyl methacrylate.
Moreover, as an acrylic adhesive containing the acrylic acid ester which has the said hydroxyl group, DURO-TAK (registered trademark) 87-202A and 87-208 are commercially available.
A, 87-2510, 87-208A, 87-2287, 87-4287, 87-2516, 87-2525 (Henkel) and the like can be suitably used.
In addition, it is preferable that an acrylic adhesive containing a carboxyl group is substantially not included as the acrylic adhesive, and even if it is included, it should be 5% by mass or less based on the total mass of the adhesive layer. Is desirable.
In the present invention, the mass ratio of the pressure-sensitive adhesive layer to the total mass of the rivastigmine-containing layer and the pressure-sensitive adhesive layer (entire plaster layer) is, for example, 40 to 95 mass%, 60 to 95 mass%, more preferably 80. It is -95 mass%. As described above, when an acrylic pressure-sensitive adhesive containing (meth) acrylic acid ester is used as the (meth) acrylic acid alkyl ester resin in the rivastigmine-containing layer, the acrylic pressure-sensitive adhesive and the acrylic contained in the pressure-sensitive adhesive layer are used. The total mass with the adhesive is preferably 80 to 95% by mass with respect to the total mass of the plaster layer (the rivastigmine-containing layer and the adhesive layer).

本発明において、上記粘着剤層は、所望により、他の薬物、粘着付与剤、架橋剤、軟化剤（可塑剤）、吸収促進剤、多価アルコール類、シリコーン油類、無機充填剤、紫外線吸収剤等のその他添加剤を更に含有していても良い。
粘着付与剤としては、例えば、テルペン系、テルペンフェノール系、クマロンインデン系、スチレン系、ロジン系、キシレン系、フェノール系、石油系などの粘着付与剤を挙げることができる。
各種架橋剤は、アクリル系粘着剤の凝集力を増大させる目的で、粘着剤層に更に添加することができる。架橋剤としては、多官能イソシアネート化合物、多官能エポキシ化合物及び多価金属塩などが挙げられる。具体的にはポリイソシアネート［例えば、コロネート（登録商標）ＨＬ（ヘキサメチレンジイソシアネートＨＤＩ-ＴＭＰアダクト、日本ポリウレタン工業（株）製）］が好ましい。また、充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸塩、酸化亜鉛、酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等を配合することが出来る。
吸収促進剤としては、ｄ−リモネン等のテルペン油、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル、エイゾン、プロチオデカン、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸等の脂肪酸またはその誘導体が挙げられる。
これら添加剤の配合は任意であるが、粘着剤層と前述のリバスチグミン含有層の全質量を基準とするその他添加剤の配合量は、例えば０〜４０質量％、好ましくは０〜３０質量％である。 In the present invention, the above-mentioned pressure-sensitive adhesive layer may contain other drugs, tackifiers, cross-linking agents, softeners (plasticizers), absorption accelerators, polyhydric alcohols, silicone oils, inorganic fillers, UV absorbers, if desired. It may further contain other additives such as an agent.
Examples of the tackifier include terpene, terpene phenol, coumarone indene, styrene, rosin, xylene, phenol, and petroleum tackifiers.
Various crosslinking agents can be further added to the pressure-sensitive adhesive layer for the purpose of increasing the cohesive force of the acrylic pressure-sensitive adhesive. Examples of the crosslinking agent include polyfunctional isocyanate compounds, polyfunctional epoxy compounds, and polyvalent metal salts. Specifically, polyisocyanate [for example, Coronate (registered trademark) HL (hexamethylene diisocyanate HDI-TMP adduct, manufactured by Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.)] is preferable. As the filler, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicate, zinc oxide, titanium oxide, magnesium sulfate, calcium sulfate, and the like can be blended.
Absorption accelerators include terpene oils such as d-limonene, fatty acid esters such as glycerol monolaurate, glycerol monooleate and diethyl sebacate, fatty acids such as azone, prothiodecane, oleic acid, lauric acid and myristic acid or derivatives thereof. Can be mentioned.
Although the blending of these additives is arbitrary, the blending amount of the other additives based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer and the rivastigmine-containing layer is, for example, 0 to 40% by mass, preferably 0 to 30% by mass. is there.

（２）リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなる膏体層
［リバスチグミン含有粘着剤層］
本発明の経皮吸収製剤において、リバスチグミン含有粘着剤層はリバスチグミン又はその酸付加塩を含み、さらにヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有することが好適である。
ここでリバスチグミン、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は、それぞれ、（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる膏体層において［リバスチグミン含有層］及び［粘着剤層］で挙げたものを挙げることができる。
また前述したように、本態様において、リバスチグミン含有粘着剤層（膏体層）の全質量に対して、アクリル系粘着剤の合計質量が８０〜９５質量％となることが好適である。 (2) Plaster layer consisting of one layer of rivastigmine-containing adhesive layer having rivastigmine and an adhesive [rivastigmine-containing adhesive layer]
In the transdermally absorbable preparation of the present invention, the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer contains rivastigmine or an acid addition salt thereof, and further contains an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a hydroxy group-containing (meth) acrylate, and an alkyl (meth) acrylate. It is preferable to contain an ester resin.
Here, rivastigmine, an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group, and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin are each a plaster comprising (1) a rivastigmine-containing layer and a pressure-sensitive adhesive layer. Examples of the body layer include those mentioned in [Rivastigmine-containing layer] and [Adhesive layer].
Moreover, as above-mentioned, in this aspect, it is suitable that the total mass of an acrylic adhesive becomes 80-95 mass% with respect to the total mass of a rivastigmine containing adhesive layer (plaster layer).

なお本発明の経皮吸収製剤における膏体層において、すなわち、リバスチグミン含有層、粘着剤層、及びリバスチグミン含有粘着剤層には、いずれも抗酸化剤を含有していないことが好ましい。 In the plaster layer in the transdermal absorption preparation of the present invention, that is, it is preferable that none of the rivastigmine-containing layer, the pressure-sensitive adhesive layer, and the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer contains an antioxidant.

［剥離ライナー］
本発明の経皮吸収製剤に用いる剥離ライナーとしては、膏体層中の薬物等が吸収・吸着しにくい材質であることが好ましく、たとえば、片面又は両面にシリコーン処理したポリエステルフィルム、シリコーン処理したポリエチレンラミネート上質紙、シリコーン処理したグラシン紙などが挙げられる。なお剥離ライナーは、包材から取り出しやすいように凹凸を設けることも可能である。剥離ライナーの形状は角を丸くした矩形、円形等とすることができ、その大きさは、膏体層が設けられた支持体の大きさと同形状か、やや大きめとする。 [Release liner]
The release liner used in the transdermally absorbable preparation of the present invention is preferably a material that is difficult to absorb and adsorb the drug in the plaster layer. For example, a polyester film silicone-treated on one or both sides, a silicone-treated polyethylene Examples include laminated fine paper and silicone-treated glassine paper. The release liner can be provided with irregularities so that it can be easily taken out from the packaging material. The shape of the release liner can be a rectangle with rounded corners, a circle, or the like, and the size thereof is the same as or slightly larger than the size of the support on which the paste layer is provided.

上記の構成を備える本発明の経皮吸収製剤は、日本工業規格ＪＩＳＺ０２３７に規定されている、対ＢＡ−ＳＵＳ板の１８０度剥離試験において、４．０〜５．９Ｎ／１５ｍｍの粘着力を示すこと、好適には４．３〜５．６Ｎ／１５ｍｍの粘着力を示すことが好ましい。
経皮吸収製剤の粘着力が上記数値範囲を超えた場合、皮膚刺激が大きくなる虞があり、一方、上記数値範囲を下回った場合には所望の粘着力が得られず、貼付中に経皮吸収製剤がズレたりよれたりするだけでなく、貼付箇所からの脱落が起こり得る。 The transdermally absorbable preparation of the present invention having the above-described structure is an adhesive strength of 4.0 to 5.9 N / 15 mm in a 180-degree peel test with respect to a BA-SUS plate specified in Japanese Industrial Standard JIS Z 0237. It is preferable that the adhesive strength is 4.3 to 5.6 N / 15 mm.
If the adhesive strength of the percutaneous absorption preparation exceeds the above numerical range, the skin irritation may be increased. On the other hand, if the adhesive strength is below the numerical range, the desired adhesive strength cannot be obtained, and the skin is not cut. Not only can the absorbed preparation be displaced or twisted, it can also fall off from the site of application.

また本発明の経皮吸収製剤は、へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から２４時間経過後の皮膚累積透過量が、０．３０〜０．５０ｍｇ／ｃｍ^２であることが好適である。また本発明の経皮吸収製剤は、へアレスマウス皮膚を用いるｉｎｖｉｔｒｏの皮膚透過試験において、リバスチグミン又はその酸付加塩の、適用から４〜８時間経過後の皮膚透過速度が、０．０１〜０．０３ｍｇ／ｃｍ^２／ｈｒであることが好適である。
経皮吸収製剤の皮膚累積透過量及び皮膚透過速度が上記数値範囲を超えた場合、特に薬物由来の皮膚刺激が顕著になる虞があり、反対に上記数値範囲を下回った場合には、所望の薬物の透過量を実現できず、製剤品質に劣るものとなり得る。 Further, the percutaneously absorbable preparation of the present invention has a cumulative skin permeation amount of 0.30-0 after 24 hours from the application of rivastigmine or an acid addition salt thereof in an in vitro skin permeation test using hairless mouse skin. .50 mg / cm ² is preferred. Further, the percutaneous absorption preparation of the present invention has a skin permeation rate of 0.01 to 8 hours after application of rivastigmine or an acid addition salt thereof in an in vitro skin permeation test using hairless mouse skin. It is preferably 0.03 mg / cm ² / hr.
When the cumulative skin permeation amount and the skin permeation rate of the transdermally absorbable preparation exceed the above numerical range, there is a risk that the skin irritation derived from the drug may be particularly noticeable. The amount of drug permeation cannot be realized, and the preparation quality may be inferior.

［経皮吸収製剤の製造方法］
本発明の経皮吸収製剤は、従来公知の方法を用いて製造され得る。ただし前述したように、リバスチグミンの安定性の観点から、前記リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、リバスチグミンの含有液から６０℃を超える熱負荷を与えずに形成された軟膏層として形成することが好ましい。 [Method for producing transdermal preparation]
The transdermally absorbable preparation of the present invention can be produced using a conventionally known method. However, as described above, from the viewpoint of the stability of rivastigmine, the rivastigmine-containing layer or rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer is formed as an ointment layer formed without applying a heat load exceeding 60 ° C. from the rivastigmine-containing liquid. Is preferred.

本発明の経皮吸収製剤において、膏体層が（１）リバスチグミン含有層と粘着剤層の２層からなる態様の場合、例えば以下のｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかに挙げる工程にて製造することができる。
ｉ）支持体上に、リバスチグミン含有液を塗工し、リバスチグミン含有層を形成するリバスチグミン含有層形成工程、剥離ライナー上に、アクリル系粘着剤含有液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、及び該支持体上に形成されたリバスチグミン含有層と、該剥離ライナー上に形成された粘着剤層とを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。
ｉｉ）支持体上に、アクリル系粘着剤含有液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、剥離ライナー上に、リバスチグミン含有液を塗工し、リバスチグミン含有層を形成するリバスチグミン含有層形成工程、及び該支持体上に形成された粘着剤層と、該剥離ライナー上に形成されたリバスチグミン含有層とを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。
ｉｉｉ）支持体上に、アクリル系粘着剤含有液を塗工し、粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、該粘着剤層上に、リバスチグミン含有液を塗工し、リバスチグミン含有層を形成するリバスチグミン含有層形成工程、及び該支持体上の粘着剤層上に形成されたリバスチグミン含有層と、剥離ライナーとを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。 In the transdermally absorbable preparation of the present invention, in the case where the plaster layer is composed of two layers of (1) a rivastigmine-containing layer and an adhesive layer, for example, it is produced by the steps listed in any of the following i) to iii). be able to.
i) A rivastigmine-containing layer forming step of coating a rivastigmine-containing liquid on a support to form a rivastigmine-containing layer; an adhesive that forms an adhesive layer by applying an acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid on a release liner; An agent layer forming step, and a rivastigmine-containing layer formed on the support and a transdermal preparation forming step of bonding an adhesive layer formed on the release liner.
ii) A pressure-sensitive adhesive layer forming step for coating an acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid on a support, and a rivastigmine for forming a rivastigmine-containing layer by coating a rivastigmine-containing liquid on a release liner A content layer forming step, and a transdermal preparation forming step in which the pressure-sensitive adhesive layer formed on the support and the rivastigmine-containing layer formed on the release liner are bonded together.
iii) Applying an acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid on a support to form a pressure-sensitive adhesive layer, and applying a rivastigmine-containing liquid on the pressure-sensitive adhesive layer to form a rivastigmine-containing layer A rivastigmine-containing layer forming step and a rivastigmine-containing layer formed on the pressure-sensitive adhesive layer on the support, and a release liner.

また、膏体層が（２）リバスチグミン及び粘着剤を有するリバスチグミン含有粘着剤層の１層からなる態様の場合、例えば以下のｉｖ）又はｖ）に挙げる工程にて製造することができる。
ｉｖ）剥離ライナー上に、リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液を塗工し、リバスチグミン含有粘着剤層を形成するリバスチグミン含有粘着剤層形成工程、及び、剥離ライナー上に形成されたリバスチグミン含有粘着剤層と、支持体とを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。
（ｖ）支持体上に、リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液を塗工し、リバスチグミン含有粘着剤層を形成するリバスチグミン含有粘着剤層形成工程、及び、支持体上に形成されたリバスチグミン含有粘着剤層と、剥離ライナーとを貼り合わせる経皮吸収製剤形成工程。 In the case where the plaster layer is composed of one layer of a rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer having (2) rivastigmine and a pressure-sensitive adhesive, it can be produced, for example, by the steps listed in iv) or v) below.
iv) A rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer forming step of forming a rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer by coating a rivastigmine- and acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid on the release liner, and a rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer formed on the release liner And a percutaneous absorption preparation forming step in which the support and the support are bonded.
(V) A rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer forming step of forming a rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer by coating rivastigmine and an acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid on the support, and a rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive formed on the support The percutaneous absorption preparation formation process which bonds a layer and a release liner.

前記リバスチグミン含有液は、リバスチグミン及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有する液であり、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂は前述に挙げた（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体、並びに、（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を挙げることができる。リバスチグミン含有液には、さらに軟化剤（可塑剤）、無機充填剤等のその他添加剤を含有することができる。
前記アクリル系粘着剤含有液は、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤を含有し、該粘着剤としては前述に挙げた各種粘着剤が挙げられ、さらに他の薬物、粘着付与剤、架橋剤、軟化剤（可塑剤）、吸収促進剤、多価アルコール類、シリコーン油類、無機充填剤、紫外線吸収剤等のその他添加剤を含有していてもよい。
前記リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液は、リバスチグミン、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、及び（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を含有する液であり、さらに上記リバスチグミン含有液及びアクリル系粘着剤含有液で挙げた種々のその他添加剤を含有することができる。
なおリバスチグミン含有液に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂が前述の（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤である場合、当該粘着剤は、アクリル系粘着剤含有液に含まれるヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは異なるアクリル系粘着剤であることが好ましい。また、リバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂が（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤である場合にも、当該粘着剤は、同様に、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤とは異なるアクリル系粘着剤であることが好ましい。 The rivastigmine-containing liquid is a liquid containing rivastigmine and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin, and the (meth) acrylic acid alkyl ester resin is the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer mentioned above, and ( Mention may be made of acrylic pressure-sensitive adhesives containing (meth) acrylic acid esters. The rivastigmine-containing liquid can further contain other additives such as a softener (plasticizer) and an inorganic filler.
The acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid contains an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group. Examples of the pressure-sensitive adhesive include the various pressure-sensitive adhesives mentioned above, and other drugs. , Tackifiers, crosslinking agents, softeners (plasticizers), absorption accelerators, polyhydric alcohols, silicone oils, inorganic fillers, ultraviolet absorbers, and the like.
The rivastigmine and acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid is a liquid containing rivastigmine, an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group, and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin, and the rivastigmine Various other additives mentioned in the containing liquid and the acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid can be contained.
In addition, when the (meth) acrylic acid alkyl ester resin contained in the rivastigmine-containing liquid is an acrylic pressure-sensitive adhesive containing the above-mentioned (meth) acrylic acid ester, the pressure-sensitive adhesive is a hydroxy contained in the acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid. It is preferable that it is an acrylic adhesive different from the acrylic adhesive containing the (meth) acrylic acid ester which has group. In addition, when the (meth) acrylic acid alkyl ester resin contained in the rivastigmine and acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid is an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester, the pressure-sensitive adhesive is similarly hydroxylated. It is preferable that it is an acrylic adhesive different from the acrylic adhesive containing the (meth) acrylic acid ester which has group.

前記リバスチグミン含有液、アクリル系粘着剤含有液、及びリバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液は、支持体や剥離ライナー上等への塗工時の操作性を考慮し、適宜溶剤等を含んでいても良い。該溶剤としては、ヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤、リバスチグミン、（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂を溶解できるものであれば特に限定されるものではない。
なお前記リバスチグミン含有液、アクリル系粘着剤含有液、及びリバスチグミン及びアクリル系粘着剤含有液は、いずれも抗酸化剤を含有していないことが好適である。 The rivastigmine-containing liquid, acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid, and rivastigmine and acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid may contain a solvent or the like as appropriate in consideration of operability during coating on a support or a release liner. good. The solvent is not particularly limited as long as it can dissolve an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a hydroxy group-containing (meth) acrylic ester, rivastigmine, and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin.
It is preferable that none of the rivastigmine-containing liquid, the acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid, and the rivastigmine and acrylic pressure-sensitive adhesive-containing liquid contain an antioxidant.

本発明の経皮吸収製剤は、例えば上記ｉ）の工程の場合、以下の手順で実施され、製造され得る。
前述のヒドロキシ基を有する（メタ）アクリル酸エステルを含有するアクリル系粘着剤と、所望により薬以外の他成分並びに該粘着剤を溶解する溶剤（酢酸エチル、エタノール、ヘキサン等）を最大温度が室温乃至４０℃程度の温度で撹拌混合し、各成分が均一となった粘着剤含有液を調製する。これを、塗工機にて、剥離ライナーまたは支持体上に溶剤乾燥後の厚さが１０乃至１００μｍとなるように展延した後、６０℃乃至１２０℃の温度
にて乾燥させ、粘着剤層を形成する。
別に、リバスチグミンと（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂、所望により他成分を最大温度が室温乃至１℃以上６０℃未満の温度で混合し、各成分が均一となったリバスチグミン含有液を調製する。これを、塗工機にて、剥離ライナー又は支持体上に１０乃至８０μｍの厚さに展延し、リバスチグミン含有層を形成する。（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として、アクリル粘着剤を用いる場合には、剥離ライナー又は支持体上に展延後、溶剤を乾燥させる工程を含んでもよい。
最後に、剥離ライナー又は支持体上に形成した粘着剤層と、支持体又は上に形成したリバスチグミン含有層を対向させ貼り合わせ、裁断することにより、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層とリバスチグミン含有層の二層を有する経皮吸収製剤を作製する。 For example, in the case of the above step i), the transdermally absorbable preparation of the present invention can be produced by the following procedure.
The above-mentioned acrylic pressure-sensitive adhesive containing a hydroxy group-containing (meth) acrylic acid ester and, if desired, other components besides the drug and a solvent (ethyl acetate, ethanol, hexane, etc.) for dissolving the pressure-sensitive adhesive have a maximum temperature of room temperature. Stir and mix at a temperature of about 40 ° C. to prepare a pressure-sensitive adhesive-containing liquid in which each component is uniform. This was spread on a release liner or support with a coating machine so that the thickness after solvent drying was 10 to 100 μm, and then dried at a temperature of 60 ° C. to 120 ° C. Form.
Separately, rivastigmine and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin, and optionally other components are mixed at a maximum temperature of room temperature to 1 ° C. or more and less than 60 ° C. to prepare a rivastigmine-containing liquid in which each component is uniform. This is spread with a coating machine to a thickness of 10 to 80 μm on a release liner or support to form a rivastigmine-containing layer. In the case of using an acrylic pressure-sensitive adhesive as the (meth) acrylic acid alkyl ester resin, it may include a step of drying the solvent after spreading on a release liner or a support.
Finally, the pressure-sensitive adhesive layer formed on the release liner or the support and the support or the rivastigmine-containing layer formed on the support are laminated to face each other and cut, whereby the pressure-sensitive adhesive layer containing the acrylic pressure-sensitive adhesive and rivastigmine A percutaneous absorption preparation having two layers of the containing layer is prepared.

本発明の経皮吸収製剤において、前記リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層は、有効成分であるリバスチグミンの安定性の観点から、通常の経皮吸収製剤の製造において採用されている加熱混練（撹拌）工程が含まれるカレンダー法やホットメルト法、或いは、塗工後に加熱乾燥工程が含まれる溶展塗工法により形成するのではなく、混合や乾燥工程においてできるだけ加熱を抑えて操作する、所謂“軟膏塗工法”により形成することが好ましい。
本明細書において“軟膏塗工法”とは、低温で、例えば１℃以上６０℃未満の温度で、好ましくは２０℃乃至３４℃、さらに好ましくは２６℃乃至３４℃の温度条件下で層形成を行う方法であり、すなわち本発明においてリバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層を上記温度条件下で、塗布或いはラミネートによる積層により形成する方法を指す。なお、より低い温度で塗工できることから、リバスチグミン含有層又はリバスチグミン含有粘着剤層に含まれる（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂として重量平均分子量が３００，０００以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が好ましい。 In the transdermally absorbable preparation of the present invention, the rivastigmine-containing layer or the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer is heated and kneaded (stirred) used in the production of ordinary transdermally absorbable preparations from the viewpoint of the stability of rivastigmine, which is an active ingredient. ) The so-called “ointment”, which is operated by suppressing the heating as much as possible in the mixing and drying process, not by the calendering method or hot melt method including the process, or the melt coating method including the heating and drying process after coating. Preferably, it is formed by a “coating method”.
In this specification, the “ointment coating method” means that a layer is formed at a low temperature, for example, at a temperature of 1 ° C. or more and less than 60 ° C., preferably 20 ° C. to 34 ° C., more preferably 26 ° C. to 34 ° C. In other words, in the present invention, the rivastigmine-containing layer or the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer is formed by coating or laminating by lamination under the above temperature conditions. In addition, since it can be applied at a lower temperature, the (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer having a weight average molecular weight of 300,000 or less as the (meth) acrylic acid alkyl ester resin contained in the rivastigmine-containing layer or the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer. Coalescence is preferred.

本発明の経皮吸収製剤において、前記粘着剤層形成工程は従来の粘着剤層の形成方法、例えば、溶展塗工法、エマルション法、ホットメルト法、電子線硬化法などの何れの方法でも実施することができる。すなわち前記粘着剤層形成工程は、高温（例えば６０℃乃至１８０℃）下で、粘着剤等の練合・撹拌・硬化・乾燥し、粘着剤層を支持体又は剥離ライナー上に形成する工程を指す。 In the transdermally absorbable preparation of the present invention, the pressure-sensitive adhesive layer forming step is carried out by any conventional method for forming a pressure-sensitive adhesive layer, for example, a spread coating method, an emulsion method, a hot melt method, an electron beam curing method or the like. can do. That is, the pressure-sensitive adhesive layer forming step includes a step of kneading, stirring, curing, and drying a pressure-sensitive adhesive at a high temperature (for example, 60 ° C. to 180 ° C.) to form a pressure-sensitive adhesive layer on a support or a release liner. Point to.

経皮吸収製剤における膏体層が（１）２層からなる態様の場合、上記粘着剤層形成工程後、且つ、経皮吸収製剤形成工程前に粘着剤層を放冷又は強制冷却する冷却工程がさらに含まれることが好ましい。言いかえると、粘着剤層が形成された直後、そのままリバスチグミン含有層と接触させる経皮吸収製剤形成工程を実施せず、粘着剤層を冷却後に経皮吸収製剤形成工程を実施することが好ましい。
これは、粘着剤層形成工程は高温下で実施されるため、粘着剤層形成直後の粘着剤層は非常に高い温度を有しており、これをそのままリバスチグミン含有層と接触させてしまうと、リバスチグミン含有層が熱せられて該層の温度が上昇し、リバスチグミンの安定性に影響を与える虞があるためである。
したがって上記リバスチグミン含有層形成工程と上記粘着剤層形成工程が一体のシステムで実施されない、すなわち、これらの工程が同時には進行せず、別々に実施される（非一体システム）ことが好ましい。 In the case where the plaster layer in the transdermal absorption preparation is composed of (1) two layers, a cooling step of allowing the adhesive layer to cool or forcibly cool after the pressure-sensitive adhesive layer formation step and before the percutaneous absorption preparation formation step Is preferably further included. In other words, immediately after the pressure-sensitive adhesive layer is formed, it is preferable not to perform the percutaneous absorption preparation forming step in which it is brought into contact with the rivastigmine-containing layer as it is, but to carry out the percutaneous absorption preparation forming step after cooling the pressure-sensitive adhesive layer.
This is because the pressure-sensitive adhesive layer forming step is carried out at a high temperature, the pressure-sensitive adhesive layer immediately after the pressure-sensitive adhesive layer formation has a very high temperature, and if this is directly contacted with the rivastigmine-containing layer, This is because the rivastigmine-containing layer is heated to increase the temperature of the layer, which may affect the stability of rivastigmine.
Therefore, it is preferable that the rivastigmine-containing layer forming step and the pressure-sensitive adhesive layer forming step are not performed in an integrated system, that is, these steps do not proceed simultaneously but are performed separately (non-integrated system).

上記非一体システムの具体的な手順の一例を以下に示す。
まず、粘着剤層形成工程を、例えば溶展塗工法にて実施する場合、粘着剤をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール等の溶剤で希釈して支持体又は剥離ライナー上に展延し、高温（例えば１２０℃）下で溶剤を蒸発させ、支持体又は剥離ライナー上に粘着剤層を形成する。この製造により得られた粘着剤層と支持体又は粘着剤層と剥離ライナーを含む複数の層をバルクテープと定義する。本バルクテープは、後述するように温度低下のた
めに一定時間放置されることを想定して、粘着剤層の乾燥や汚染防止のために、支持体又は剥離ライナー上に設けられた粘着剤層上に、経皮吸収製剤形成工程時には剥がされることとなる剥離シートをラミネートしてもよい。該剥離シートは、前述の剥離ライナーに挙げた材質のものを挙げることができる。
バルクテープ作製後、バルクテープを冷却しその温度を低下させる冷却工程を粘着剤層形成工程後に設け、バルクテープの温度を室温程度にまで低下させる。上記冷却工程に用いられる温度制御（冷却）手段としては、バルクテープに低温の水冷式ロールを接触させる方法、低温の空気の風をバルクテープにあてる方法、或いは、バルクテープをロール状に巻き取った後、室温で一定時間放置（放冷）する方法などが挙げられる。また冷却工程の前後に、一定条件（４０℃乃至５０℃、１日〜２週間）で熟成期間を経る熟成工程を含んでもよい。熟成工程を経ることにより、バルクテープの凝集性を高め、粘着力の安定性を図ることができる。
上述のようにして室温程度にまで温度を低下させ、可能であれば数日室温で静置させたバルクテープを用いて、低温（好ましくは２０℃乃至３４℃、さらに好ましくは２６℃乃至３４℃）に設定できる空調設備のある別の作業環境で、リバスチグミン含有層形成工程並びに経皮吸収製剤形成工程を行なう。なお、経皮吸収製剤形成工程において、前述の温度制御手段を用いて、バルクテープの温度を例えば１０℃乃至４０℃、好ましくは２０℃乃至３４℃、さらに好ましくは２６℃乃至３４℃に調節してもよい。各工程の温度は、接触型の温度計や非接触型の室温計や赤外線サーモセンサなどの方法で確認可能である。
このように、バルクテープの温度、並びにリバスチグミン含有層形成工程並びに経皮吸収製剤形成工程の温度を調整することで、バルクテープとリバスチグミン含有層のラミネートが速やかに行なわれ、２層が一体化しやすくなる。ただし室温以下（２０℃未満）でラミネートを実施した場合、製造した経皮吸収製剤を皮膚に適用した際にこれら２層が層間分離を起こす虞があり、粘着剤層が皮膚側に残留しやすくなることが懸念されるため注意を有する。
また、粘着剤層形成工程の実施とリバスチグミン含有層形成工程の実施を同時とせず、粘着剤層形成工程の一定時間経過後に経皮吸収製剤形成工程を実施することにより、それぞれの作業環境の温度が容易に制御しやすくなるだけでなく、工程異常時のリスクを分散・低減することもできる。 An example of a specific procedure of the non-integrated system is shown below.
First, when the pressure-sensitive adhesive layer forming step is carried out by, for example, a spread coating method, the pressure-sensitive adhesive is diluted with a solvent such as toluene, hexane, ethyl acetate, ethanol, and spread on a support or a release liner. The solvent is evaporated under (for example, 120 ° C.) to form an adhesive layer on the support or release liner. A plurality of layers including a pressure-sensitive adhesive layer and a support or pressure-sensitive adhesive layer and a release liner obtained by this production are defined as a bulk tape. As will be described later, this bulk tape is assumed to be left for a certain period of time to reduce the temperature, and the pressure-sensitive adhesive layer provided on the support or release liner is used to prevent drying and contamination of the pressure-sensitive adhesive layer. Furthermore, a release sheet that will be peeled off during the percutaneous absorption preparation forming step may be laminated. Examples of the release sheet include the materials described in the above release liner.
After producing the bulk tape, a cooling step for cooling the bulk tape and lowering its temperature is provided after the pressure-sensitive adhesive layer forming step, and the temperature of the bulk tape is lowered to about room temperature. The temperature control (cooling) means used in the cooling step includes a method in which a low-temperature water-cooled roll is brought into contact with the bulk tape, a method in which low-temperature air is applied to the bulk tape, or the bulk tape is wound into a roll. Then, a method of leaving at room temperature for a certain time (cooling) is exemplified. Moreover, you may include the ageing | curing | ripening process which passes through a maturing period by fixed conditions (40 to 50 degreeC, 1 day-2 weeks) before and behind a cooling process. By passing through an aging process, the cohesiveness of a bulk tape can be improved and stability of adhesive force can be aimed at.
The temperature is lowered to about room temperature as described above, and if possible, the bulk tape is allowed to stand at room temperature for several days. If possible, the temperature is low (preferably 20 ° C. to 34 ° C., more preferably 26 ° C. to 34 ° C. The rivastigmine-containing layer formation step and the percutaneous absorption preparation formation step are carried out in another working environment with air conditioning equipment that can be set to). In the percutaneous absorption preparation forming step, the temperature of the bulk tape is adjusted to, for example, 10 ° C. to 40 ° C., preferably 20 ° C. to 34 ° C., more preferably 26 ° C. to 34 ° C., using the temperature control means described above. May be. The temperature of each process can be confirmed by a method such as a contact-type thermometer, a non-contact-type room temperature meter, or an infrared thermosensor.
Thus, by adjusting the temperature of the bulk tape and the temperature of the rivastigmine-containing layer forming step and the transdermal absorption preparation forming step, the bulk tape and the rivastigmine-containing layer are laminated quickly, and the two layers are easily integrated. Become. However, when laminating at room temperature or lower (less than 20 ° C), there is a possibility that these two layers may cause interlayer separation when the manufactured transdermal absorption preparation is applied to the skin, and the adhesive layer tends to remain on the skin side. Be careful because there is concern about becoming.
In addition, by performing the transdermal absorption preparation forming process after a certain time of the adhesive layer forming process without simultaneously performing the adhesive layer forming process and the rivastigmine-containing layer forming process, the temperature of each working environment As well as being easy to control, it is also possible to disperse and reduce the risk of process abnormalities.

こうした（１）２層からなる態様の場合、粘着剤層とリバスチグミン含有層を接触させることにより、該リバスチグミン含有層から、有効成分であるリバスチグミンが粘着剤層側にも浸透・拡散し、リバスチグミン含有層と粘着剤層に有効成分がほぼ均等に含有されてなる、２層の層構造が形成された経皮吸収製剤が得られる。たとえば１０〜１００μｍの粘着剤層に対して塗布又は貼り合わせによりリバスチグミン含有層を接触させて経皮吸収製剤を製造した後、前述の低温条件（１℃以上５０℃未満）で１日〜２週間程度の熟成期間を経ることにより、リバスチグミンが粘着剤層中にも均一に拡散・浸透した経皮吸収製剤を得ることができる。 In the case of such an embodiment consisting of (1) two layers, by bringing the pressure-sensitive adhesive layer and the rivastigmine-containing layer into contact, the rivastigmine, which is an active ingredient, permeates and diffuses from the rivastigmine-containing layer to the pressure-sensitive adhesive layer side. A percutaneous absorption preparation having a two-layer structure in which the active ingredient is contained almost uniformly in the layer and the pressure-sensitive adhesive layer is obtained. For example, after a rivastigmine-containing layer is brought into contact with a 10-100 μm pressure-sensitive adhesive layer by coating or bonding, a transdermal preparation is produced, and then for 1 day to 2 weeks at the above-mentioned low temperature conditions (1 ° C. or more and less than 50 ° C.). By passing the aging period of a certain degree, a transdermal absorption preparation in which rivastigmine is uniformly diffused and penetrated into the pressure-sensitive adhesive layer can be obtained.

本発明の経皮吸収製剤は、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装体内に収容し、使用の直前まで保存することが好ましい。
前記の包装体に用いられる密封性や遮光性の高い包装材料は、一般的に経皮吸収製剤の包装に用いられる材料を用いることができる。密封性の高い包装材料としては、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム、およびこれらの積層フィルムが上げられる。また密封性に加え、遮光性を高めるのであれば、上述の樹
脂フィルム及びそれらの積層フィルム等とアルミニウムの積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等の包装材料が挙げられ、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて積層体として用いることができる。
前記の積層体により製造された包装体に経皮吸収製剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により密封し、保存することができる。 The transdermally absorbable preparation of the present invention is preferably stored in a package made of a packaging material having high sealing properties and light shielding properties and stored until just before use.
As the packaging material having a high sealing property and high light-shielding property used for the package, a material generally used for packaging a percutaneous absorption preparation can be used. Examples of highly sealing packaging materials include polyolefin resin films such as polyethylene film, polypropylene film, and polymethylpentene film; polyvinyl chloride film, polyvinylidene chloride film, polyvinyl alcohol film, polystyrene film, polyacrylonitrile film, ionomer Examples thereof include vinyl resin films such as films; polyester resin films such as polyethylene terephthalate films; polyamide resin films such as nylon films; cellulose resin films such as cellophane; polycarbonate resin films and laminated films thereof. In addition to sealing properties, if the light-shielding property is improved, the above-mentioned resin films and their laminated films, etc. and aluminum laminated films, and packaging materials such as pigment-added resin films in which black pigments are added to the aforementioned resin films These resin films, laminated films, etc. can be used in various combinations as a laminate.
The percutaneously absorbable preparation can be accommodated in a package manufactured by the above laminate, and sealed and stored by a known method such as heat sealing.

特に、包装体の最内層がリバスチグミンに対して非吸着性である層であることが好ましく、例えば、ＥＶＯＨ（エチレン−ビニルアルコール共重合体）を最内層とすることが好ましい。
また包装体は、リバスチグミンの安定性の面から、酸素吸収剤を含む層を含有するフィルム又はシートを有することが好ましい。酸素吸収剤としては、特に制限を受けるものではないが、酸化セシウム、酸化亜鉛、二酸化チタン、酸化鉄等の無機酸化物のほか、鉄、炭化鉄等の鉄粉とハロゲン化金属塩などの電解質からなる混合物、亜硫酸塩、チオ硫酸塩、第一鉄塩などの還元性の無機塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール等のポリフェノール類、グルコースなどの還元性糖類、アスコルビン酸、エルソルビン酸などの還元性の高アルコール等の還元剤を主たる有効成分とする任意の組成物、又は、不飽和脂肪酸化合物や不飽和基を有する鎖状炭化水素重合物等の不飽和有機化合物やポリアミド並びにポリオレフィン等の熱可塑性重合物を主剤とし、遷移金属塩等の酸素吸収促進物質を含む組成物、又はそれらの混合系が挙げられる。酸素吸収剤を含有する包材としては、例えばオキシガード（登録商標）（東洋製罐（株）製）、オキシキャッチ（登録商標）（共同印刷（株）製）が挙げられる。また酸素吸収剤は、包装体内（包装材料内）に含有させるだけでなく、包装体内部に別個に同封する形態にて存在させてもよい。
さらに、包装体に経皮吸収製剤を収容した後、包装体内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させることがリバスチグミンの安定性の面から特に好ましい。 In particular, the innermost layer of the package is preferably a layer that is non-adsorbable with respect to rivastigmine. For example, EVOH (ethylene-vinyl alcohol copolymer) is preferably used as the innermost layer.
Moreover, it is preferable that a package body has a film or sheet | seat containing the layer containing an oxygen absorber from the surface of stability of rivastigmine. The oxygen absorber is not particularly limited, but in addition to inorganic oxides such as cesium oxide, zinc oxide, titanium dioxide and iron oxide, iron powder such as iron and iron carbide, and electrolytes such as metal halide salts Reduction mixtures such as sulfites, thiosulfates, ferrous salts, polyphenols such as hydroquinone, catechol, resorcin, pyrogallol, reducing sugars such as glucose, ascorbic acid, ersorbic acid, etc. Heat, such as an arbitrary composition mainly containing a reducing agent such as a high alcohol, or an unsaturated organic compound such as an unsaturated fatty acid compound or a chain hydrocarbon polymer having an unsaturated group, a polyamide, and a polyolefin Examples thereof include a composition containing a plastic polymer as a main ingredient and an oxygen absorption promoting substance such as a transition metal salt, or a mixed system thereof. Examples of the packaging material containing an oxygen absorbent include Oxygard (registered trademark) (manufactured by Toyo Seikan Co., Ltd.) and Oxycatch (registered trademark) (manufactured by Kyodo Printing Co., Ltd.). Further, the oxygen absorbent may be present not only in the package (in the packaging material) but also in a form separately enclosed in the package.
Furthermore, it is particularly preferable from the viewpoint of the stability of rivastigmine that the percutaneously absorbable preparation is accommodated in the package and the atmosphere in the package is replaced with nitrogen by a vacuum gas packaging machine or the like.

上述したように、本発明の経皮吸収製剤にあっては、単位面積あたりのリバスチグミン含有量と１製剤あたりの製剤面積を鋭意検討した結果、例えば、従来品と比べてリバスチグミンの配合濃度を減じる（例えば半減する）とともに、それとは反対に１製剤当たりの面積を大きくする（例えば２倍の大きさとする）ことで、従来品と同等の薬物皮膚透過性を実現しつつ、且つ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性を抑制できることを見出した。
そのため、従来品と同様の効果（薬物透過量）を得つつ、皮膚刺激が少ないことが期待できる、治療薬として有用な経皮吸収製剤となっている。
加えて本発明の経皮吸収製剤にあっては、従来品と比べて１製剤あたりの面積が大きくなることから、製剤貼付時や剥離時の取扱性が向上した製剤となっている。 As described above, in the transdermally absorbable preparation of the present invention, as a result of intensive research on the rivastigmine content per unit area and the preparation area per preparation, for example, the concentration of rivastigmine is reduced compared to conventional products. (For example, halved) On the contrary, by increasing the area per formulation (for example, twice the size), while achieving drug skin permeability equivalent to that of conventional products, and derived from rivastigmine It was found that skin irritation can be suppressed.
Therefore, it is a transdermally absorbable preparation useful as a therapeutic agent that can be expected to have less skin irritation while obtaining the same effect (drug permeation amount) as a conventional product.
In addition, the percutaneously absorbable preparation of the present invention has a larger area per preparation than the conventional product, and thus has improved handling at the time of application and release of the preparation.

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.

＜貼付剤の作製＞
以下の手順にて、実施例及び比較例の経皮吸収製剤を製造した。
アクリル系粘着剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６（ヒドロキシ基含有、ヘンケル社）と、酢酸エチルとを室温にて混合し、アクリル系粘着剤含有液（数値（％）は粘着剤含有液の全質量に基づく）を調製した。次いでこの粘着剤含有液を、シリコーン離型処理した厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム（フィルムバイナ（登録商標）７５Ｅ−００１０Ｎｏ．２３、藤森工業（株）製）上に、乾燥後の厚みが約８０μｍとなるように塗工し、６０〜１００℃で乾燥させ、粘着剤層を形成した。
リバスチグミンと、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（エボニックデグサ社）とそれぞれ秤量し、これらをガラス瓶に入れ、室温で溶解し、リバスチグミン含有液を得た。
得られたリバスチグミン含有液を、支持体として厚み２５μｍのＰＥＴフィルム（ルミラー（登録商標）Ｓ１０、東レ（株）製）上に約１０μｍの厚さに塗工し、リバスチグミン含有層を形成した。
前記シリコーン離型処理したＰＥＴフィルム上に形成した粘着剤層と、前記ＰＥＴフィルム上に形成したリバスチグミン含有層を対向させ貼り合わせ、膏体層としてアクリル系粘着剤を含有する粘着剤層とリバスチグミン含有層の２層を有する貼付剤を作製した。
なお、得られた実施例及び比較例の経皮吸収製剤の膏体層（２層）において、粘着剤層中のアクリル系粘着剤、リバスチグミン含有層中のリバスチグミンとオイドラギット（（メタ）アクリル酸アルキルエステル樹脂）の配合量、さらに、経皮吸収製剤の面積は、表１に示すとおりである。 <Preparation of patch>
The transdermal absorption preparations of Examples and Comparative Examples were produced by the following procedure.
As an acrylic adhesive, DURO-TAK (registered trademark) 387-2516 (containing a hydroxy group, Henkel) and ethyl acetate are mixed at room temperature, and an acrylic adhesive-containing liquid (numerical value (%) contains an adhesive) Based on the total mass of the liquid). Next, the pressure-sensitive adhesive-containing liquid was dried on a 75 μm-thick PET film (Film Vina (registered trademark) 75E-0010 No. 23, manufactured by Fujimori Kogyo Co., Ltd.) having a thickness of about 80 μm after drying. And then dried at 60 to 100 ° C. to form an adhesive layer.
Rivastigmine and Eudragit (registered trademark) EPO (Evonik Degussa) were weighed, placed in a glass bottle and dissolved at room temperature to obtain a rivastigmine-containing liquid.
The obtained rivastigmine-containing liquid was applied to a 25 μm-thick PET film (Lumirror (registered trademark) S10, manufactured by Toray Industries, Inc.) as a support to a thickness of about 10 μm to form a rivastigmine-containing layer.
The pressure-sensitive adhesive layer formed on the PET film subjected to the silicone release treatment and the rivastigmine-containing layer formed on the PET film are opposed to each other, and the adhesive layer containing the acrylic pressure-sensitive adhesive layer and the rivastigmine-containing layer are used as the plaster layer. A patch having two layers was prepared.
In addition, in the plaster layer (two layers) of the obtained transdermally absorbable preparations of Examples and Comparative Examples, an acrylic pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer, rivastigmine and Eudragit (alkyl (meth) acrylate) in the rivastigmine-containing layer The amount of the ester resin) and the area of the transdermally absorbable preparation are as shown in Table 1.

＜ｉｎｖｉｔｒｏ皮膚透過試験＞
ペントバルビタール麻酔下、ヘアレスマウス（雄、７週齢、系統Ｈｏｓ：ＨＲ−１）の腹部皮膚を摘出し、直径２０ｍｍφの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させ、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、実施例１の経皮吸収製剤（１５ｍｍφ；面積１．７７ｃｍ^２）又は比較例１の経皮吸収製剤（１５ｍｍφ：面積１．７７ｃｍ^２）を貼付した。レシーバー側には生理食塩水１０ｍLを充満させ、撹拌子で撹拌しながら、経時的に０．５ｍＬずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍＬ加え、撹拌後、遠心分離し、除蛋白した溶液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、皮膚透過量及び累積透過量を参照するとともに、皮膚透過速度を算出した。なおサンプリングした後のレシーバー溶液には、同量の生理食塩水を補充した。
なお本試験において用いた各例の経皮吸収製剤は、製造から経過して一週間以内のものを使用し、各例の検体数をそれぞれ３とした。 <In vitro skin permeation test>
Under pentobarbital anesthesia, the abdominal skin of a hairless mouse (male, 7 weeks old, strain Hos: HR-1) was extracted and mounted on a horizontal diffusion cell having a diameter of 20 mmφ. Circulating hot water at 32 ° C. in a double-structured cell, keeping the inside of the cell at a constant temperature condition, and on the stratum corneum side of the skin, the transdermally absorbable preparation of Example 1 (15 mmφ; area 1.77 cm ² ) or The percutaneous absorption preparation (15 mmφ: area 1.77 cm ² ) of Comparative Example 1 was attached. Fill the receiver with 10 mL of physiological saline, sample 0.5 mL over time while stirring with a stirrer, add 0.5 mL of methanol to each sampled sample, stir, centrifuge and remove. The protein solution was quantified by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) and the drug concentration was measured to refer to the skin permeation amount and the cumulative permeation amount, and to calculate the skin permeation rate. The receiver solution after sampling was supplemented with the same amount of physiological saline.
The transdermally absorbable preparation of each example used in this test was used within one week after the production, and the number of samples in each example was set to 3.

経過時間に対する単位面積当たりの累積透過量の変化を図１に、実施例１の経皮吸収製剤における単位面積当たりの累積透過量の経時変化を表２に、さらに、各製剤の経過時間に対する単位面積あたりの皮膚透過速度の経時変化を表３に、それぞれ示す。

FIG. 1 shows the change in the cumulative permeation amount per unit area with respect to the elapsed time, Table 2 shows the time-dependent change in the cumulative permeation amount per unit area in the percutaneous absorption preparation of Example 1, and the unit for the elapsed time of each preparation. Table 3 shows changes with time in the skin permeation rate per area.

なお、使用したセルの都合上、皮膚透過試験に供する製剤の面積は、実施例・比較例を問わず同一（１．７７ｃｍ^２）となっている。
そのため、１製剤あたりのリバスチグミン含有量を同等とした場合：すなわち、製剤１枚当たりのリバスチグミン含有量を１８．０ｍｇとした場合における、経過時間に対する１製剤（枚）あたりの累積透過量の変化を図２に、各製剤の累積透過量（１枚あたり）の経時変化を表４に、それぞれ示す。

In addition, for the convenience of the cell used, the area of the preparation used for the skin permeation test is the same (1.77 cm ² ) regardless of the examples and comparative examples.
Therefore, when the rivastigmine content per preparation is equivalent: that is, when the rivastigmine content per preparation is 18.0 mg, the change in the cumulative permeation amount per preparation (sheet) with respect to the elapsed time FIG. 2 shows the time-dependent changes in the cumulative permeation amount (per sheet) of each preparation in Table 4.

表３に示すように、実施例１と比較例１の製剤の皮膚透過速度は、見かけ上、差がついているが、リバスチグミン含有量を同等とした製剤１枚あたりで換算すると、表４に示すよう、実施例１と比較例１の製剤の皮膚透過性は同等であることが確認された。 As shown in Table 3, the skin permeation rates of the preparations of Example 1 and Comparative Example 1 are apparently different, but are shown in Table 4 when converted per one preparation having the same rivastigmine content. Thus, it was confirmed that the skin permeability of the preparation of Example 1 and Comparative Example 1 was equivalent.

＜皮膚刺激インデックス＞
ドレイズ法に基づく皮膚刺激インデックス（Ｐ.Ｉ.Ｉ.）試験は以下の方法によって行った。なおドレイズ法の詳細は、Draize J.H., Woodard, G. and Calvery, H.O.(1944):Methods for the study of irritation and Toxicity of substances applied topically to the skin and mocous membranes, J. Pharmacol Exp. Ther., 82:377-390)に示される。 <Skin irritation index>
The skin irritation index (PI) test based on the Draise method was performed by the following method. Draize JH, Woodard, G. and Calvery, HO (1944): Methods for the study of irritation and Toxicity of substances applied topically to the skin and mocous membranes, J. Pharmacol Exp. Ther., 82 : 377-390).

実施例１（面積：６．２５ｃｍ^２）及び比較例１（面積：６．２５ｃｍ^２）の各経皮吸収製剤をウサギ（Ｎ＝２）の背部に貼付し、２４時間貼付した。
２４時間貼付後、各経皮吸収製剤を取り除き、貼付部位を精製水で清拭し、３０分後、２４時間後及び４８時間後における貼付部位の観察を行い、表５に従い刺激反応の採点を実施した。
経皮吸収製剤除去３０分後及び４８時間後の採点値に基づき、一次刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）及び固体平均値である平均一次刺激インデックス（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を得た。得られた結果を表６に示す。 Each transdermally absorbable preparation of Example 1 (area: 6.25 cm ² ) and Comparative Example 1 (area: 6.25 cm ² ) was applied to the back of a rabbit (N = 2) and applied for 24 hours.
After application for 24 hours, remove each transdermally absorbable preparation, wipe the application site with purified water, observe the application site after 30 minutes, 24 hours and 48 hours. Carried out.
Based on the scoring values 30 minutes and 48 hours after removal of the percutaneous absorption preparation, the primary stimulation index (P.I.I.) and the average primary stimulation index (average P.I.I.) which is the solid average value are obtained. It was. The results obtained are shown in Table 6.

前述した表４及び上記表６に示すように、実施例１（本発明）の経皮吸収製剤は、比較例１の経皮吸収製剤と同程度の皮膚透過性を維持しつつ、平均一次刺激インデックス（平均Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が比較例１と較べて低い結果となった。
このように、本発明によれば、薬物皮膚透過性は維持しつつ、リバスチグミン由来の皮膚刺激性が抑制されたリバスチグミン含有経皮吸収製剤を提供できることが確認された。 As shown in Table 4 and Table 6 above, the percutaneously absorbable preparation of Example 1 (the present invention) maintained the same level of skin permeability as that of the percutaneously absorbable preparation of Comparative Example 1, and average primary irritation. The index (average PI) was lower than that of Comparative Example 1.
Thus, according to the present invention, it was confirmed that a rivastigmine-containing transdermal absorption preparation in which skin irritation derived from rivastigmine was suppressed while maintaining drug skin permeability was confirmed.

Claims

A percutaneous absorption preparation comprising a support, a plaster layer containing rivastigmine provided on the support, and a release liner,
The rivastigmine content per unit area in the plaster layer is 7 to 11 g / m ² , and the formulation area of the transdermal absorption preparation is 4.5 to 27 cm ² .
The rivastigmine content per formulation is 4.5 mg to 27 mg,
Transdermal absorption preparation.

The plaster layer contains an acrylic pressure-sensitive adhesive at 80 to 95% by mass with respect to the total mass,
The formulation exhibits an adhesive force of 4.0 to 5.9 N / 15 mm in a 180-degree peel test of a BA-SUS plate as defined in Japanese Industrial Standard JIS Z 0237.
The transdermally absorbable preparation according to claim 1.

In an in vitro skin permeation test using hairless mouse skin, the cumulative permeation amount of rivastigmine or an acid addition salt thereof after 24 hours from application is 0.30 to 0.50 mg / cm ^2. The percutaneous absorption preparation according to claim 1 or 2.

In an in vitro skin permeation test using hairless mouse skin, the skin permeation rate of rivastigmine or an acid addition salt thereof after 0.01 to 0.03 mg / cm ² / hr after application is 0.01 to 0.03 mg / cm ² / hr. The transdermally absorbable preparation according to any one of claims 1 to 3.

The plaster layer is
It consists of two layers, a rivastigmine-containing layer and an adhesive layer, or
Consisting of one layer of rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer having rivastigmine and pressure-sensitive adhesive,
The transdermally absorbable preparation according to any one of claims 1 to 4.

The transdermal absorption preparation according to claim 5, wherein the rivastigmine-containing layer or rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer is an ointment layer formed from a rivastigmine or acid addition salt-containing liquid without applying a heat load exceeding 60 ° C. .

The pressure-sensitive adhesive layer is composed of an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group,
The rivastigmine-containing layer contains rivastigmine or an acid addition salt thereof, and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin,
The rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer contains rivastigmine or an acid addition salt thereof, an acrylic pressure-sensitive adhesive containing a (meth) acrylic acid ester having a hydroxy group, and a (meth) acrylic acid alkyl ester resin,
The (meth) acrylic acid alkyl ester resin is different from a (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer and an acrylic pressure-sensitive adhesive containing the hydroxy group-containing (meth) acrylic ester. Containing at least one selected from the group consisting of acrylic pressure-sensitive adhesives containing esters,
The transdermally absorbable preparation according to claim 5 or 6.

The transdermal absorption preparation according to any one of claims 5 to 7, wherein none of the rivastigmine-containing layer, the pressure-sensitive adhesive layer, and the rivastigmine-containing pressure-sensitive adhesive layer contains an antioxidant.

The individual average value (average PI) of the skin irritation index (PI) by the Draise method is 1.00 or less, and any one of claims 1 to 8 A transdermally absorbable preparation according to any one of the above.