JP2019031522A - 抗プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(抗pcsk9)化合物および心血管疾患の治療および/または予防におけるその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願番号第61/788,061号(出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)の利益を主張する。
本発明は、SBIR許可番号第1R43HL096167−01号の下に国立心臓・肺・血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute)(NHLBI)の支援によって行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、低密度リポタンパク質受容体(LDLR)との相互作用を含む、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の生理作用を調節する化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、PCSK9機能の小分子調節物質を含む組成物およびこれらの調節物質の医薬としての使用方法に関する。PCSK9機能の小分子調節物質は、LDLコレステロールの血中レベルを低下させるために治療に使用され得、家族性高コレステロール血症、アテローム生成脂質異常症、アテローム動脈硬化症、および、より一般的には心血管疾患(CVD)を包含するコレステロールおよびリポタンパク質代謝障害の予防および/または治療に使用され得る。
PCSK9と選択的に相互作用し、その機能を下方調節する小分子の治療用途に関する。第一の実施態様において、本発明の実施に使用される薬剤は、一般式:
ここで、R1、R2およびR3は、独立して、H、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され;R4は、H、低級アルキル、OH、SH、NH2、ハロ、CN、カルボキシル、アミドおよびカルボキシアミドからなる群から選択され;
Xは、(CH2)n、O、S、N(R5)または原子価結合手であり;R5は、Hまたは低級アルキルであり;nは、1〜3の整数であり;
Mは、CONH、NHCO、NHSO2、NHCON(R6)または原子価結合手であり;R6は、Hまたは低級アルキルであり;
Qは、独立して、CHまたはNであり;
Zは、CH2、S、O、またはNHであり;
mおよびpは、独立して、0〜1の整数であり;
Bは、C(=O)およびS(=O)2からなる群から選択され;Tは、H、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、Hまたは低級アルキルを表し、t、u、vおよびwは、独立して、0〜1の整数である(ただし、vおよびwの少なくとも1つは、0である)]
で示される化合物ならびに該化合物の医薬上許容される塩および全ての立体異性体である。
R2は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、Xは、NRc、O、S、およびR1への原子価結合手であり、Rcは、Hまたは低級アルキルであり;
Zは、S、OおよびCH2からなる群から選択され;
R1は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
Ra、Rb、R’およびR”は、独立して、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;
X1、Y1およびZ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド(ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する)、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト(carbamato)、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し;
s、tおよびuは、独立して、0〜1の整数である]
で示される少なくとも1種類の化合物を投与することを含む。
RaおよびRbは、独立して、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される]
で示される化合物を提供する。
RaおよびRbは、独立して、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される]
で示される少なくとも1種類の化合物を投与することを含む。
R2は、H、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、低級アルキル、OH、SH、NH2、ハロ、CN、カルボキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択され;
X1、Y1およびZ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、または、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド(ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する)、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト(carbamato)、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し;
sは、1〜4の整数である]
で示される少なくとも1種類の化合物を投与することを含む。
本発明は、低密度リポタンパク質(LDL)受容体(LDLR)との相互作用を含む細胞外プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型(PCSK9)の機能をダウンレギュレートする小分子、およびこれらのアンタゴニストを医薬として使用する方法に関する。PCSK9機能の小分子調節物質は、LDLコレステロールの血中レベルを低下させるために治療に使用され得、家族性高コレステロール血症、アテローム生成脂質異常症、アテローム動脈硬化症、および、より一般的には心血管疾患(CVD)を包含するコレステロールおよびリポタンパク質代謝障害の予防および/または治療に使用され得る。
分泌PCSK9の試験
HEK−293T細胞を10%ウシ胎仔血清含有DMEM培地中にて96ウェルプレートに播き、37℃で一夜インキュベートした。Lipofectアミン−LTXを使用して、細胞にcDNA構築物を一過性トランスフェクトした。化合物(25uM)またはビヒクルを添加した後、さらに43時間インキュベートした。細胞PCSK9、分泌PCSK9、および細胞生存率を、ウエスタンブロット分析を使用してPCSK9分泌について分析し、LAS−4000(GE)を使用して画像化し、定量化した。選択された化合物から得た結果を図2に示す。
LDLRアップレギュレーションの試験
本発明者らは、HEK−293細胞内でのPCSK9およびLDLR DNAの共発現が細胞内LDLRの発現レベルを減少させることを証明する独自の組換えアッセイを使用した。本発明者らは、サイトメガロウィルスプロモーター−エンハンサー(pCMV−LDLR)の制御下でヒトLDLRの発現ベクターを構築した。さらに、PCSK9を含有する構築物(pCMV−PCSK9−FLAG)は、上記した。これらの構築物を哺乳動物細胞に一過性トランスフェクトし、細胞溶解物と上清の両方を、抗PCSK9またはLDLR抗体を使用してSDS−PAGEおよび免疫ブロット分析にかけた。該ブロットから得たデータは、pCMV−PCSK9−FLAGだけをトランスフェクトした細胞が未処理(細胞)および処理(培地)PCSK9の両方を発現したことを示した(図3)。pCMV−LDLRだけをトランスフェクトした細胞は、細胞内でのLDLRの発現を示した(図3)。しかしながら、pCMV−PCSK9−FLAGとpCMV−LDLRの両方をトランスフェクトした細胞は、細胞内LDLRバンドの消失を示し(図3)、これは、PCSK9の存在がLDLRの分解を引き起こすかまたはシャペロンとしてLDLRを分解経路に導くことをさらに証明している。PCSK9プロセシングの阻害物質を後者の細胞へ添加することによって、LDLRの分解を減少させ、ゲル上の160キロダルトンのバンドを出現させた。このアッセイを用いて、本発明者らは、本発明の化合物がLDLRの分解を減少させる能力について試験した。このアッセイには、HEK−293細胞を使用した。これらの細胞を96ウェルプレート中にて一夜増殖させ、該細胞にLDLR/PCSK9をトランスフェクトした。該培養培地に、DMSOまたはビヒクルに溶解した化合物を添加し、24〜48時間インキュベートした;細胞を溶解した。上記のイムノアッセイを使用して、細胞溶解物を定量化した(図4)。
インサイツでのHepG2細胞におけるDil−LDLの取り込み
本発明者らは、また、PCSK9化合物がHepG2細胞におけるFluorescent Dil−LDLの取り込みを増強する能力を試験した。すなわち、HepG2細胞をプレートに播き、一夜増殖させた。該細胞に化合物を添加した後、Fluorescent Dil−LDLを添加した。細胞を広範囲に洗浄し、Synergy2プレートリーダーを使用して、細胞によって取り込まれたFluorescent Di−LDLを測定した(図6)。
細胞生存率の試験
インサイツでの細胞生存率を試験するために、PCSK9分泌を阻害する全化合物を使用した。HEK−293T細胞またはHepG2細胞を10%ウシ胎仔血清を含有する細胞培地中にて96ウェルプレートに播き、37℃で一夜インキュベートした。24時間後、細胞に種々の濃度の化合物を添加し、さらに48時間インキュベートした。Resazurin(Sigma 199303)およびEnvision 2101 Multi−labelプレートリーダーを使用して、細胞生存率をアッセイした。
動物モデルにおける効力の試験
SBC−115,076、およびSBC−110,034を、雄性マウス(C57BL/6マウス)におけるそれらの効力について試験した。温度(20〜24℃)、湿度(60〜70%)、12時間明暗サイクルの環境制御下で、1ケージにつき4匹のマウスを飼育した。該マウスを、図7に示されるように5つのグループに分けた。1つのグループには、市販の固形飼料(Prolab RMH 3000、PMI feeds, St. Louis, MO)を与えてネガティブ対照とし、一方、残りの4つのグループには、カロリーの60%を脂肪から供給する高脂肪食(TD.06414)を与えた。水は自由に与えた。血漿を週1回回収して、LDLのレベルをモニターした。4週間高脂肪食を与えた後、異なるグループ間で平均LDLレベルが等しくなるように、マウスをいくつかのグループのうちの1つに割り当てた。高脂肪食摂取マウスの4つのグループのうちの1つをビヒクルで処理し、ポジティブ対照とし、残りの3つのグループを、それぞれ、上記化合物のうちの1つで8mg/kgで、2週間、毎日皮下処理した。投薬後、週2回、管1本につき2USP単位のヘパリンアンモニウム塩が入っているヘパリン処理毛細管(Carolina, Burlington, NC)を介して後眼窩静脈叢から血液サンプル(75μl)を回収した。すぐに室温で5分間遠心分離(5,000×g)することによって血漿を分取し、次に、脂質プロファイルのアッセイまで−80℃で維持した。コレステロール、LDL−C、HDL−C、およびトリグリセリドの血漿中濃度を酵素的に測定する。さらに、ELISAおよびマルチプレックスアッセイを使用して、PCSK9阻害物質の潜在的な多面的効果について、PCSK9およびケモカイン/サイトカインの血漿中濃度を測定した。
Claims (5)
- 高コレステロール血症、および/または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、CVDもしくは冠動脈心疾患の少なくとも1つの症状の治療または予防を必要とする患者において、高コレステロール血症、および/または、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、CVDもしくは冠動脈心疾患の少なくとも1つの症状を治療または予防するための方法であって、式:
ここで、R1、R2およびR3は、独立して、H、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され;R4は、H、低級アルキル、OH、SH、NH2、ハロ、CN、カルボキシル、アミドおよびカルボキシアミドからなる群から選択され;
Xは、(CH2)n、O、S、N(R5)または原子価結合手であり;R5は、Hまたは低級アルキルであり;nは、1〜3の整数であり;
Mは、CONH、NHCO、NHSO2、NHCON(R6)または原子価結合手であり;R6は、Hまたは低級アルキルであり;
Qは、独立して、CHまたはNであり;
Zは、CH2、S、O、またはNHであり;
mおよびpは、独立して、0〜1の整数であり;
Bは、C(=O)およびS(=O)2からなる群から選択され;
Tは、H、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル,モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、Hまたは低級アルキルを表し、t、u、vおよびwは、独立して、0〜1の整数である(ただし、vおよびwの少なくとも1つは、0である)]
で示される化合物ならびに該化合物の医薬上許容される塩および全ての立体異性体の治療上有効量を投与することを含む、方法。 - 該患者に、式:
R2は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、Xは、NRc、O、S、およびR1への原子価結合手からなる群から選択され、Rcは、Hまたは低級アルキルであり;
Zは、S、OおよびCH2からなる群から選択され;
R1は、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され;
Ra、Rb、R’およびR”は、独立して、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;
X1、Y1およびZ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド(ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する)、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト(carbamato)、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し;
s、tおよびuは、独立して、0〜1の整数である]
で示される少なくとも1種類の化合物を投与する、請求項1記載の方法。 - 患者に、式:
RaおよびRbは、独立して、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される]
で示される少なくとも1種類の化合物を投与する、請求項1記載の方法。 - 患者に、式:
RaおよびRbは、独立して、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される]
で示される少なくとも1種類の化合物を投与する、請求項1記載の方法。 - 患者に、式:
R2は、H、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H、低級アルキル、OH、SH、NH2、ハロ、CN、カルボキシルおよびカルボキシアミドからなる群から選択され;
X1、Y1およびZ1は、同一または異なっており、それぞれ、水素を表すか、またはヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アミド(ホルムアミド、アルキルアミドおよびアリールアミドを包含する)、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルバマト(carbamato)、カルボキシアミド、モノアルキルアミノスルフィニル、ジアルキルアミノスルフィニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルコキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシスルホニル、アルコキシスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルホニルアルキル、ジアルキルアミノスルホニルアルキル、モノアルキルアミノスルフィニルアルキル、ジアルキルアミノスルフィニルアルキル、ならびに、置換されていてもよい、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される置換基を表し;
sは、1〜4の整数である]
で示される少なくとも1種類の化合物を投与する、請求項1記載の方法。
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