JP2019022529A - 細胞全体でのアッセイおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
化学物質および外因性タンパク質が、特定の細胞標的に対する有効なヒト治療剤となり得ることを発見して以来、罹患した個体の処置は著しい進歩を為した。しかし、依然として、がん等、多くの一般的な疾患の処置は、相当な改善の余地がある。ヒトゲノムプロジェクトの主な推進力の1つは、治療介入の開発および処方を前進させるために、疾患の遺伝的原因を発見することであった。報告を信用すれば、ヒトゲノムプロジェクトによって全ヒト遺伝子が同定された。これらの遺伝子の多くは、ヒト集団において疾患と統計的に連鎖した。今のところ、疾患の遺伝連鎖の知識または遺伝的バイオマーカーの検出は、必ずしも疾患経過または治療成績を有効に予測するとは限らない。同様に、遺伝連鎖、さらには係る遺伝子からのタンパク質発現レベルの定量化までもが、適切な治療経過の決定において非常に限定されていた。
を含む。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
個々の対象における疾患のための薬剤の治療上の有効性を決定するステップを含む、個々の対象のための処置を選択するためのin vitro方法であって、
a)細胞応答測定系(CReMS)において、前記薬剤を前記個々の対象由来の少なくとも1種の単離された無標識生存疾患細胞試料に投与するステップであって、前記疾患細胞試料が、がん細胞試料、自己免疫性疾患の対象由来の細胞試料、外来性病原因子に感染した組織由来の細胞試料およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるステップと、b)治療剤の存在下で、前記細胞が依然として生存している間の変化の検出に十分な規定の期間にわたって、前記治療剤が影響を与えることが意図されている前記細胞試料の少なくとも1種の生理応答パラメータの変化を連続的に測定するステップと、
c)ベースライン測定値と比較して、前記薬剤に対する前記細胞試料の生理応答パラメータの前記変化が生じるか決定するステップであって、生理応答の前記変化が、前記薬剤が、前記個々の対象における前記疾患に対し治療上の有効性を有することを示すステップとを含む方法。
(項目2)
前記治療剤が、1種または複数の薬剤である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記治療剤が、抗がん剤である、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記薬剤が、腫瘍停滞、抗増殖、細胞死滅またはアポトーシスを引き起こす抗がん治療剤である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記薬剤が、細胞応答もしくはシグナル伝達経路に標的化されるか、または特定の細胞分子に標的化されている、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記抗がん治療剤が、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ドセタキセル、タモキシフェン、シスプラチン、アブラキサン、パクリタキセル注射、ブレンツキシマブベドチン(brentuximab vedoton)、エベロリムス、ペメトレキセド、エキセメスタン、オファツムマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、イリノテカン、ビカルタミド、オキサリプラチン、セツキシマブ、ビスモデギブ(visomodegib)、トレミフェンクエン酸塩、フ
ルベストラント、ゲムシタビン、イマチニブ、トポテカン(topeotecan)、アキシチニブ、ロミデプシン、カバジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドミド、リツキシマブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、チロシンキナーゼ阻害剤、パクリタキセル、テモゾロミド、トリオキサイド、パニツムマブ、ボルテゾミブ、アザシチジン、パゾパニブ、クリゾチニブ、カペシタビン、イピリムマブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣物、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、イクサベピロン、カルボプラチン、アフリベルセプト、テムシロリムス、イブリツモマブ(irbritumomab)、アビラテロン、クスチルセン、ネラチニブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記治療剤を投与する前または後に、細胞応答測定系において、細胞応答経路を撹乱する少なくとも1種のアクチベーター剤を前記個々の対象由来の前記単離された無標識疾患細胞試料に投与するステップをさらに含む、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記アクチベーター剤が、MAPK、MAK、MKK、ERK、JNK、RHO、FAK1、RAS/RAF、PI3K、AKT、mTOR、PTEN、MEK、NOTCH、WNT、Jak/STAT、H1F1α、ヘッジホッグ、TGFβ、細胞接着、細胞周期調節経路、増殖/成長経路、アポトーシス経路およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞応答経路に標的化されている、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記アクチベーター剤が、細胞表面受容体に標的化されるか、またはEGFR、EGFR−TK、PI3K、mTOR、MEK1、MEK2、HER2受容体、Her3受容体、Her4受容体、VEGFR、トポイソメラーゼI、TUBB1、BCL2、TGFR、TNFR、FGFR、MAPK、MAK、MKK、セリンスレオニンプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Fasデスレセプター、NOTCH、WNT、Jak/STAT、H1F1α、ヘッジホッグ、神経成長因子受容体、肝細胞成長因子受容体、インターロイキン受容体、サイトカイン受容体、ホルモン受容体、DNA、プリン架橋剤、チミジル酸シンターゼ、細胞接着シグナル伝達およびアポトーシス経路ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される特定の細胞分子に標的化されている、項目8に記載の方法。
(項目10)
少なくとも1種の疾患細胞試料が、がん細胞の細胞試料である、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記がん細胞が、乳房、結腸および肺のがん細胞である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記細胞応答測定系(CReMS)が、バイオセンサーを含む、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記バイオセンサーが、細胞接着、細胞付着、細胞形態、細胞表現型、細胞増殖、細胞シグナル伝達、細胞密度、細胞極性、pH、O2、CO2、グルコースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞パラメータを検出する、項目12に記載の方法。(項目14)
機器が、インピーダンスまたは光学的機器である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記ベースラインが、同じ対象由来の健常細胞から作製される、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記ベースラインが、同じ対象由来の罹患細胞から、または前記薬剤に応答するもしくは応答しないことが公知の他の患者の疾患細胞から作製される、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記変化が、非線形変化である、項目1〜16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記非線形変化が、非線形ユークリッド距離変化である、項目17に記載の方法。
(項目19)
ベースライン測定値と比較して前記単離された生存疾患細胞試料の生理応答パラメータの変化を提示する前記治療剤を選択するステップをさらに含む、項目1〜17のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
カットオフ値と同じかまたはこれより大きな生理応答パラメータの変化を提示する前記治療剤が選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
輸送培地を含有する、個々の対象由来の単離された疾患細胞試料のための容器と、
輸送培地を含有する、前記個々の対象由来の対照細胞試料のための容器と、
バイオセンサーからのデータを、前記細胞試料が依然として生存し治療剤に応答している間の規定の期間にわたる個々の対象由来の前記単離された疾患細胞試料における、pH、細胞接着、細胞付着パターン、細胞増殖、細胞シグナル伝達、細胞生存、細胞密度、細胞サイズ、細胞形状、細胞極性、O2、CO2、グルコースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞生理応答パラメータの変化を示す出力へと変換し、前記出力を、応答なし、弱い応答性および応答性として分類し、前記分類による報告を作成するためのコンピュータ実行可能命令を有する非一過性コンピュータ可読媒体と
を含むキット。
(項目22)
容器中に前記治療剤をさらに含む、項目21に記載のキット。
(項目23)
前記治療剤が、抗がん剤である、項目22に記載のキット。
(項目24)
アクチベーター剤をさらに含む、項目21または項目22に記載のキット。
(項目25)
前記アクチベーター剤が、細胞表面受容体に標的化されるか、またはEGFR、EGFR−TK、PI3K、mTOR、MEK1、MEK2、HER2受容体、Her3受容体、Her4受容体、VEGFR、トポイソメラーゼI、TUBB1、BCL2、TGFR、TNFR、FGFR、MAPK、MAK、MKK、セリンスレオニンプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Fasデスレセプター、NOTCH、WNT、Jak/STAT、H1F1α、ヘッジホッグ、神経成長因子受容体、肝細胞成長因子受容体、インターロイキン受容体、サイトカイン受容体、ホルモン受容体、DNA、プリン架橋剤、チミジル酸シンターゼ、細胞接着シグナル伝達およびアポトーシス経路ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される特定の細胞分子に標的化されている、項目24に記載のキット。
(項目26)
前記非一過性コンピュータ可読媒体が、非線形変化により出力を決定するためのコンピュータ実行可能命令を有する、項目21〜25のいずれか一項に記載のキット。
(項目27)
バイオセンサーをさらに含む、項目21〜26のいずれか一項に記載のキット。
(項目28)
前記バイオセンサーが、細胞接着、細胞付着、細胞形態、細胞表現型、細胞増殖、細胞シグナル伝達、細胞密度、細胞極性、pH、O2、CO2、グルコースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞パラメータを検出する、項目27に記載のキット。
(項目29)
前記対照試料が、罹患細胞の別の試料、同じ対象由来の健康組織の試料、治療剤に応答することが公知の細胞試料、治療剤に応答しないことが公知の試料およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目21〜28のいずれか一項に記載のキット。
別段の規定がなければ、本明細書に用いられているあらゆる技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書において言及されているあらゆる特許、出願、公開出願および他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。本セクションに表記されている定義が、参照により本明細書に組み込まれている特許、出願、公開出願および他の刊行物に表記されている定義に反し、またはその他これと不一致である場合、本セクションに表記されている定義は、ここに本明細書の一部を構成するものとしてその内容が援用されている定義に勝る。次の用語は、本明細書において、次の定義を有することが意図されている。
体断片から形成された二特異的抗体等の多特異的抗体が挙げられる。「機能的断片」は、全長抗体の抗原への結合を実質的に保持し、生物学的活性を保持する。抗体は、共有結合または他の付着により1種または複数の他の薬物と組み合わせることにより、「装備」または「コンジュゲート」して、個々の薬物分子が別々に達成することのできるものよりも優れた効力、特異性および有効性を達成することができる。
される高頻度可変ループ(HVL)であっても(例えば、Chothia 1987年を参照)
、あるいはその両方であってもよい。
そして、方程式、細胞指数i=(Rtn−Rt0)/F
(式中、
i=1、2または3時点、
10kHz周波数で装置が操作される一例において、F=15オーム、
Rt0は、時点T0において測定されるバックグラウンド抵抗であり、
Rtnは、細胞添加、細胞生理的変化または細胞撹乱後の時点Tnにおいて測定される抵抗である)
により計算することができる。
レーター(例えば、アクリジン、ソラレン等)による修飾、キレート化剤を含有する修飾(例えば、金属、放射性金属、ボロン、酸化金属等)、アルキル化剤を含有する修飾、修飾結合(例えば、アルファアノマー核酸等)による修飾等のヌクレオチド間修飾と共に、非修飾型のポリヌクレオチド(複数可)が挙げられる。さらに、糖に通常存在するヒドロキシル基のいずれかを、例えば、ホスホネート基、リン酸基によって置き換えることができる、標準保護基によって保護することができる、あるいは追加的ヌクレオチドに追加的な結合を調製するために活性化することができる、あるいは固体または半固体支持体へとコンジュゲートすることができる。5’および3’末端OHは、リン酸化することができる、あるいは1〜20個の炭素原子のアミンまたは有機キャッピング基部分と置換することができる。他のヒドロキシルは、標準保護基へと誘導体化することもできる。ポリヌクレオチドは、例えば、2’−O−メチル−、2’−O−アリル、2’−フルオロ−または2’−アジド−リボース、炭素環式糖アナログ、アルファ−アノマー糖、アラビノース、キシロースまたはリキソース等のエピマー糖、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログおよびメチルリボシド等の塩基性ヌクレオシドアナログを包含する、本技術分野において一般に公知のリボースまたはデオキシリボース糖の類似型を含有することもできる。1種または複数のホスホジエステル結合は、代替的結合基によって置き換えることができる。このような代替的結合基として、リン酸が、P(O)S(「チオエート」)、P(S)S(「ジチオエート」)、’’(O)NR.sub.2(「アミデート」)、P(O)R’、P(O)OR’、COまたはCH.sub.2(「ホルムアセタール」)によって置き換えられた実施形態(式中、各RまたはR’は独立的に、H、またはエーテル(−−O−−)結合を必要に応じて含有する置換もしくは非置換アルキル(1〜20C)、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアラルキルである)が挙げられるがこれらに限定されない。ポリヌクレオチドにおけるあらゆる結合が同一である必要はない。先行する記載は、RNAおよびDNAを包含する、本明細書に言及されているあらゆるポリヌクレオチドに適用される。
一部には、ある個体におけるがんは、別の個体における同じがんと遺伝的構成、タンパク質発現レベルおよび治療介入に対する応答が完全に異なり得るため、がん等の疾患は不均一である。罹患組織同士であっても、互いに遺伝子発現または遺伝子変化が相当に変動し得る。例えば、転移性腫瘍は、原発性腫瘍とは異なり得る。ヒトゲノム配列決定および他の遺伝的定量化ツールは、各患者の疾患が、該患者に幾分特有なものであることを医者に告げた。この情報は、個別化医療周辺のビジネス全体を生み出し、各患者は、自身の疾患にカスタマイズされた治療レジメンを受けることができる可能性がある。
本発明の実施形態は、対象の罹患細胞に投与された際の治療法の有効性を決定するため、有効性をモニターするため、あるいは治療法の用量を同定するためのシステム、キットおよび方法を包含する。
性骨髄腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、パラガングリオーマ、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体実質、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、直腸がん、横紋筋肉腫、唾液腺がん、扁平上皮癌、小腸がん、精巣がん、咽喉がん、甲状腺がん、尿管がん、尿道がん、子宮がん、腟がん、外陰部がんおよびウィルムス腫瘍に由来し得るが、これらに限定されない。
よって決定される細胞炎症パラメータの低下、あるいは血液脳関門機能を強化するための細胞接着の増加となる。
(RPMI)、ハンクス緩衝食塩水およびマッコイの5A、イーグル基本最小培地(EMEM)、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、リーボビッツ(Leibovitz)L−1
5またはそれらの修正物が挙げられる。実施形態において、培地および容器は、エンドトキシンフリー、非発熱性ならびにDNaseおよびRNaseフリーである。
本発明のシステムおよび方法は、細胞応答測定系(CReMS)を利用する。CReMSは、細胞内、細胞内および細胞間、ならびに細胞および計装機器の間の生理的パラメータの変化を定量的に決定することができる機器を指す。生理的パラメータの変化は、分析物(細胞外マトリックス、細胞シグナル伝達分子または細胞増殖、組織、細胞、代謝物、異化産物、生体分子、イオン、酸素、二酸化炭素、炭水化物、タンパク質等の非限定例を包含)の変化を決定することにより測定される。実施形態において、バイオセンサーは、単離された無標識生存細胞全体における生理的パラメータの変化を測定している。実施形態において、治療および/またはアクチベーター剤の種類により予想される変化を測定することができるバイオセンサーが選択される。
)、導波管センサーチップ、統合入力格子結合機器、チャープ導波管格子機器、フォトニック結晶機器、ウッドの回折異常(Wood’s Anomalies)に基づく導波モード共鳴フィルター機器、三角銀粒子アレイが挙げられるがこれらに限定されない。また、可視、紫外、近赤外および赤外等が挙げられるがこれらに限定されない、電磁スペクトルの種々の波長を測定する機器をさらに包含する。操作のモードとして、散乱、非弾性散乱、反射、吸光度、ラマン、透過率、電気的横波および磁気的横波が挙げられるがこれらに限定されない。
ーは、これら物理特性の1種を、測定可能な電流または電圧等の定量化可能なシグナルに変換することができるトランスデューサーとして機能する。
これは、方程式細胞指数i=(Rtn−Rt0)/F
(式中、
i=1、2または3時点、
装置が10kHz周波数で操作される一例において、F=15オーム、
Rt0は、時点T0において測定されるバックグラウンド抵抗であり、
Rtnは、細胞添加、細胞生理的変化または細胞撹乱後の時点Tnにおいて測定される抵抗である)
により計算される。
患者が特定の疾患または状態と診断されると、多くの場合、広範囲の処置オプションが存在する。場合によっては、処置が非常に高価となったり、あるいは処置に伴う副作用が重篤であることもあるため、患者が処置に対しレスポンダーまたはノンレスポンダーとなる可能性があるか知ることは有用となる。加えて、患者が抵抗性となる場合、患者の罹患細胞が抵抗性となった後に、他のいずれの処置が効果的となり得るか知ることは有用となる。
ール酸モフェチル(MMF)、カルシニューリン阻害剤(CI)、シクロスポリン(CsA)およびラパマイシン(mTOR阻害剤)等の免疫抑制剤が挙げられる。
酸塩、フルベストラント、ゲムシタビン、イマチニブ、イクサベピロン、トポテカン(topeotecan)、アキシチニブ、ロミデプシン、カバジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドミド、リツキシマブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トリオキサイド、パニツムマブ、ボルテゾミブ、アザシチジン、パゾパニブ、クリゾチニブ、カペシタビン、イピリムマブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣物、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、フルオロウラシル、イクサベピロン、カルボプラチン、アフリベルセプト、テムシロリムス、イブリツモマブ(irbritumomab)、アビラテロン、クスチルセン、ネラチニブおよびそれらの組み合わせ等、多数の小分子および抗体薬物を含む。これら治療剤の標的は、公知である。
グ(Ex.イリノテカン)、タキソールおよび白金含有薬物(Ex.シスプラチン)が挙げられる。
剤である。
、ゲムシタビン、イマチニブ、トポテカン(topeotecan)、アキシチニブ、ロミデプシン、カバジタキセル(cabrazitaxel)、ソラフェニブ、インフリキシマブ、レナリドミド、リツキシマブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トリオキサイド、パニツムマブ、ボルテゾミブ、アザシチジン、パゾパニブ、クリゾチニブ、カペシタビン、イピリムマブ、ベムラフェニブ、ゴセレリン酢酸塩、アビラテロン、BH3模倣物、ナビトクラックス、アナストロゾール、レトロゾール、アロマターゼ阻害剤、シクロホスファミド、ドキソルビシン、メトトレキサート、フルオロウラシルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
本開示の別の態様において、キットが提供される。実施形態において、キットは、輸送培地を含有する個々の対象由来の疾患細胞試料のための容器と、輸送培地を含有する個々の対象由来の対照細胞試料のための容器と、バイオセンサーと、バイオセンサーからのデータを、規定の期間にわたる、pH、細胞接着、細胞付着パターン、細胞増殖、細胞シグナル伝達、細胞生存、細胞密度、細胞サイズ、細胞形状、細胞極性、O2、CO2、グルコースおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される細胞生理応答パラメータの変化を示す出力へと変換し、レスポンダーまたはノンレスポンダーとしての状態を示すカットオフ値を上回るまたは下回るものとして出力を分類し、かつ/または応答なし、弱い応答性および応答性として試料を分類し、分類による報告を作成するためのコンピュータ実行可能命令を有する非一過性コンピュータ可読媒体とを含む。
本方法は、細胞または細胞経路内でタンパク質結合が起こった後の、細胞または細胞経路の生理的変化を測定するためにCReMSを利用する。薬物は、結合していないと作動できず、殆どあらゆる疾患遺伝子は、コアなシグナル伝達経路に分類されることが一般に理解されている。この事実と、タンパク質結合の生化学的原理が細胞型にわたり普遍的であるという事実を踏まえると、これにより、本明細書に記載されている方法は、タンパク質および他の生体分子結合が起こり得るあらゆる細胞および細胞経路に広く適用できる。
組織:
乳がんの上皮細胞型の共通臨床症状を有する8名の患者由来の細胞を検査のために選択した。組織収集分野の当業者によって通例用いられる細胞試料収集技法を用いて、患者由来の細胞を得た。
B1およびERB B2受容体、エストロゲン受容体(ER)陰性、プロゲステロン受容体(PR)陰性、癌遺伝子TP53陽性状態。
これらの実験のために選んだ薬物は、広範囲に相互接続され、結合により調節され、リン酸化および脱リン酸化等の酵素活性に関与し、決定的な細胞機能を制御する仕方において、大部分の細胞調節経路の代表的な11種の細胞経路に影響を与える。
選ばれた治療剤は、小分子薬の代表的な治療剤および抗体に由来する治療剤を包含する。検査された治療剤は、細胞内で機能的な特異的な経路をシャットダウンするよう設計された作用機序による一部の治療剤と、細胞アポトーシスを引き起こすよう設計された他の治療剤とを包含する。
剤であり、チミジル酸シンターゼの不可逆的阻害により働く。これは、抗代謝物と呼ばれる薬物のファミリーに属する。
2種類のCReMS、光学的バイオセンサーおよびインピーダンスバイオセンサーを利用して、検査における細胞の生理応答を測定して、生じた生理的変化の量を、異なる種類のCReMSにおいてどのように測定することができるか実証した。
標的経路の阻害またはアポトーシス経路により、CELx検査において引き起こされる生理的変化の量を、3種のカテゴリーのうち1種へと記録した:
1)ノンレスポンダー:無処置対照細胞と比較した、2種の薬物のうち最も高い生理的に関連する濃度による、細胞指数の<5%低下。この結果は、患者が、被験薬物組み合わせに応答しないことを示す。
2)レスポンダー(弱い):いずれかのレベルの濃度の薬物による、細胞指数の5〜50%の間の低下。これは、患者が、検査薬物の組み合わせにある程度まで応答することを示す。
3)レスポンダー(強い):いずれかのレベルの濃度の薬物による、細胞指数の>50%低下。これは、患者が、検査薬物に応答することを示す。
2種の薬物に対する2名の患者の区別された応答を示す経路シャットダウン検査
CReMおよびマイクロプレート:4”×6”、96ウェルインピーダンスマイクロプレートを、全ウェルのインピーダンスを同時に測定しつつ定電圧を維持するよう設計されたRoche Applied Science(インディアナ州インディアナポリス)xCELLigence SPインピーダンスバイオセンサー内に置いた。特定のウェルのインピーダンスの変化は、細胞の数および細胞とインピーダンスマイクロプレートとの付着の種類に比例する。インピーダンスの変化は、これらの小細胞集団の撹乱に対する応答を示す。
Systems(ミネソタ州ミネアポリス)から購入し、成長因子(増殖因子)または血清なしの緩衝細胞培地において調製した。小分子薬物である治療剤ラパチニブは、Selleck Chemicals(米国テキサス州)から購入し、抗体薬物であるトラスツズマブは、臨床調剤薬局から得た。
1種の薬物に対する2名の患者の区別された応答を示す抗増殖性検査
2名の乳がん患者(患者B1およびB2)由来の細胞および薬物パクリタキセルを用いて、CELx抗増殖性検査を行った。インピーダンスバイオセンサーCReMSにより検査におけるB1およびB2細胞の生理的変化を測定し、CReMSからの出力を図2Aおよび図2Bに記録する。CELx検査結果および第三者臨床参照の比較を図2Cに記録する。本実施例は、抗増殖薬が導入された後の患者のがん細胞における数日間の経過にわたり生理的変化を測定することにより、治療剤の有効性を予測するためのCELx検査の能力を実証する。本実施例は、結果の測定におけるベースライン、この場合は、無処置患者細胞の役割も実証する。加えて、患者B2に関して記録された結果は、薬物に対する細胞の応答性において経時的に生じ得る変化のために、連続的基盤で数日間にわたり細胞の生理応答をモニターすることの重要性を実証する。
CReMS、マイクロプレート、試薬およびバッファー:実施例1において使用したCReMS、マイクロプレート、試薬およびバッファーは、検査した治療剤を除いて、実施例2において用いたものと同じである。実施例2において、治療剤、パクリタキセルを検査した。パクリタキセルは、Selleck Chemicals(米国テキサス州)から購入した。
統合された2種の薬物に対する2名の患者の応答を示す組み合わせ検査
CReMS、マイクロプレート、試薬およびバッファー:実施例1および2において使用されたCReMS、マイクロプレート、試薬およびバッファーは、使用した治療剤を除いて、実施例3において用いられたものと同じである。実施例3において、2種の治療剤、セツキシマブおよびイリノテカンを検査した。イリノテカンは、Selleck Chemicals(米国テキサス州)から購入し、セツキシマブは、臨床調剤薬局から得た。
異なる薬物を用いた追加的なCELx検査
11種の異なる患者細胞(患者B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7由来の乳がん細胞、患者C1およびC2由来の結腸がん細胞ならびに患者L1およびL2由来の肺がん細胞)および15種の異なる薬物(カペシタビン、セツキシマブ、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、GSK1059615、GSK1120212、ラパチニブ、パクリタキセル、パゾパニブ、トラスツズマブ、トポテカン、シスプラチン、エルロチニブおよびオキサリプラチン)の選択から可能な細胞および薬物組み合わせの一部を用いて、51種のCELx経路シャットダウンおよび抗増殖性単一薬物検査を行った。6種のCELx組み合わせ検査を行い、2種は、パクリタキセルおよびシスプラチンの薬物組み合わせならびに患者L1およびL2細胞を用いて、4種は、トラスツズマブおよびラパチニブの薬物組み合わせならびに患者B1、B2、B3およびB4細胞を用いて行った。インピーダンスバイオセンサーCReMSにより、細胞の生理的変化および検査した薬物を測定し、CReMSからの概要出力を図4に記録する。これらのCELx検査結果および第三者臨床参照の間の相関を図7に記録する。
CReMS、マイクロプレート、試薬およびバッファー:図4に収載されている57種の検査のそれぞれは、実施例1〜3に記載されているものと同じCReMS、マイクロプレート、試薬およびバッファーによる。
結腸、乳房および肺がん細胞;
EGFR、EGFR−TK、PI3K、MEK1、MEK2、HER2受容体およびVEGFRを包含する標的による、MAPK、RHO、AKT、FAK1、RAS/RAF、PI3K、MAK、MKK、MEKおよび細胞接着経路を阻害する標的経路薬物;ならびに
トポイソメラーゼI、TUBB1、BCL2、DNA、プリン架橋(GG、AG、GNG)およびチミジル酸シンターゼを包含する標的による、アポトーシス経路を標的とする抗増殖薬。
異なるCReMSから得られた結果の間の一致検査
上皮成長因子(EGF)受容体を過剰発現する4名の乳がん患者(患者B1、B2、B3、B4)由来の細胞、1種の薬物セツキシマブおよびヒト上皮成長因子(EGF)を用いて、CELx経路シャットダウン検査を行った。インピーダンスバイオセンサーCReMSおよび光学的バイオセンサーCReMSにより、検査における4名の患者の細胞の生理的変化を測定して、2種の異なるCReMSから得られた結果の相関を実証した。CReMSから得られた出力を図5に記録する。本実施例は、CELx検査が、2種の異なるCReMSを用いて、患者の細胞における生理的変化の同じ測定値を得ることができる仕方を例示する。
CReMSおよびマイクロプレート:本実施例において、2種の異なるCReMSを用いた。ある一連の検査において、全ウェルのインピーダンスを同時に測定しつつ定電圧を維持するよう設計されたRoche Applied Science(インディアナ州インディアナポリス)xCELLigence SPインピーダンスバイオセンサー内に、4”×6”、96ウェルインピーダンスマイクロプレートを置いた。特定のウェルのインピーダンスの変化は、細胞の数および細胞とインピーダンスマイクロプレートとの付着の種類に比例する。インピーダンスの変化は、これらの小細胞集団の撹乱に対する応答を示す。他の一連の検査において、各ウェルにおいて850ナノメートル近赤外反射光を走査するよう設計されたPerkinElmer Instruments(マサチューセッツ州ウォルサム)EnSpire Multimode光学的バイオセンサー内に、4”×6”、384ウェル光学的マイクロプレートを置いた。特定のウェルの反射された波長の変化は、細胞の数および細胞と光学的マイクロプレートとの付着の種類に比例する。反射された波長の変化は、ウェルにおける小細胞集団の撹乱に対する応答を示す。
CELx検査結果および臨床予測の概要
実施例1〜4に記載されている全65種の総CELx検査の概要結果を図6に提示する。図6に記載されているCELx検査結果と、単一の薬物または薬物組み合わせに対する患者の応答性を記録した第三者臨床参照からの結果との間の相関(0%または100%のいずれか)を図7に示す。1種を除く全65種の検査において、CELx検査予測および第三者測定値は、同じ結果を生じ、広範な細胞経路を標的とする16種の異なる薬物に対する乳房、肺および結腸患者応答を予測するCELx検査の能力を例示する。
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