JP2018538348A - キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、式(I)で表されるN−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミド、及びその製造方法及び使用に関する。
(1)式(I)で表されるN−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドの結晶形Iは、以下の結晶構造:Cu−Kα放射線を用いて測定した場合、6.7±0.2°、7.9±0.2°、8.6±0.2°、12.0±0.2°、13.9±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.3±0.2°、18.7±0.2°、21.0±0.2°、及び23.0±0.2°の2θ位置に特徴性ピークを有するX線粉末回折パターンを有する。
本発明で調製される式(I)ので表される合物の結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIは、水、緩衝剤又は有機溶媒中で良好な溶解性を有し、粉砕及び錠剤化に対して良好な安定性を有し、医薬の製造における使用に好ましい。本発明で調製された式(I)の化合物の結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIは、その非晶質形態と比較して、インビボにおいて良好な薬物動態、より長い半減期及びより高い薬物曝露を有する。
本出願の説明及び特許請求の範囲において、化合物はその化学構造式に基づいて命名される。本明細書で使用する化合物の名称が化学構造式と一致しない場合、化学構造式又は化学式が優先される。
例示された実験的解法は、本発明による化合物の好ましい活性及び有益な技術的効果を示すために、本発明による化合物の一部について提供される。しかしながら、以下の実験的解法は、本発明の範囲を限定するのではなく、本発明を説明する目的でのみ提供されることを理解されたい。本明細書に含まれる教示に基づいて、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の技術的解法を適切に修飾又は変更することができる。
結晶形Iを試験するための条件(影響因子):結晶形Iを60℃−非被覆、60℃−被覆、40℃−RH 75%−非被覆、40℃−RH 75%−被覆、RH 92.5%−非被覆、RH 75%−被覆、光(UV)−非被覆、光(可視)−非被覆の実験条件下で10日間、別々に保持した。試料を5日及び10日に採取し、0日目の試料と比較した。試料は、特徴、関連物質、水分含量、XRPDパターンなどについて試験した。
関連物質に関しては、中華人民共和国薬局方の付録V Dの高速液体クロマトグラフィー(2010年)に準拠して、試料を面積正規化法により測定した。
装置:高速液体クロマトグラフィ装置(Agilent 1200/1260シリーズ)
クロマトグラフィーカラム:充填剤としてのオクチルシラン化学結合シリカ(HC−C8,4.6×250mm、5μm)を用いたクロマトグラフィーカラム。
カラム温度:30℃
検出波長:230nm
移動相:0.03mol/Lリン酸水素二アンモニウム/0.03mol/L過塩素酸ナトリウム−アセトニトリルからなる移動相、逆相勾配溶出を用いた。
流速:1.0mL/分
注入量:10μL。
試験試料:結晶形I、結晶形II及び結晶形III。その調製方法は、以下の実施例に見出すことができた。式(I)で表される化合物の非晶質形。その調製方法は、国際特許出願(公開番号WO2012/027960A1)に開示されているような特定の実施例に見ることができる。
薬物調製:結晶形Iについて、化合物(15.00mg)を正確に秤量し、注射用滅菌水(27.273mL)を添加した;この化合物を超音波不溶性であり、混合物をボルテックスして均一に混合して懸濁液(0.5mg/mL)を調製した。結晶形IIについて、化合物(12.93mg)を正確に秤量し、注射用滅菌水(24.168mL)を加えた。この化合物を超音波不溶性であり、混合物をボルテックスして均一に混合して懸濁液(0.5mg/mL)を調製した。結晶形IIIについて、化合物(13.34mg)を正確に秤量し、注射用滅菌水(24.036mL)を加えた。この化合物を超音波不溶性であり、混合物をボルテックスして均一に混合して懸濁液(0.5mg/mL)を調製した。非晶質形について、化合物(10.74mg)を正確に秤量し、注射用滅菌水(21.244mL)を添加した。この化合物を超音波で不溶性であり、粉砕し、壁に粘着させ、加熱し、超音波処理し、ボルテックスして均質に混合して乳白色の懸濁液を調製した。
表4の実験結果から分かるように、式(I)で表される化合物の非晶質試料は、SDラットにおいて結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIよりも有意に低いCmax及び暴露量(AUC)を有し、非晶質形態のインビボ半減期も、SDラットにおける結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIのインビボ半減期よりも短かった。すなわち、結晶形I、結晶形II及び結晶形IIIは良好な薬物動態特性を有していた。
試験条件:式(I)で表される化合物の結晶形I、結晶形II、結晶形III及び非晶質形を60℃で10日間、非被覆で保持し、試料をそれぞれ5日目及び10日目に採取し、特徴について観察し、関連物質について決定した。
装置:高速液体クロマトグラフィ装置(Agilent 1260シリーズ)
クロマトグラフィーカラム:充填剤としてのオクチルシラン化学結合シリカ(HC−C8、4.6×250mm、5μm)を用いたクロマトグラフィーカラム
カラム温度:30℃
検出波長:230nm
移動相:0.06mol/Lリン酸二水素ナトリウム/0.06mol/L過塩素酸ナトリウム溶液−アセトニトリルからなる移動相、逆相勾配溶出を用いた
流速:1.0mL/分
注入量:10μL。
式(I)で表される化合物(3g、5.9mmol)を丸底フラスコに入れ、アセトニトリル(45mL)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、自然に室温まで冷却し、固体を沈殿させた。濾過後、固体を真空中で乾燥させ、真空下50℃で16時間乾燥させ、固体をXRPD試験により結晶形Iと同定した。
XRPD試験の条件(Cu−Kα放射線、D2PASER型X線回折計で測定した1.54Å(モノクロメーター))
Cu−Kα放射線を使用して決定したように、XRPDパターンは、以下の2θ位置に特性ピークを有していた:6.7、7.9、8.6、12.0、13.9、15.9、17.3、18.3、18.7、21.0及び23.0の2θ位置での相対的に強い特性ピーク;23.0、23.4、25.3、26.0、26.5、27.7、及び28.0の2θ位置での特性ピーク;13.6、21.5、21.9、及び32.2の2θ位置での特性ピーク。
DSC試験条件(装置タイプ:Q2000TA示差走査熱量計、窒素保護下、昇温速度5℃/分)
DSCサーモグラムは、75〜150℃に吸熱転換ピークを有し、最大吸熱転換温度は113.85℃であった。
TGA試験のための条件(装置タイプQ50TA、加熱速度10℃/分で350℃まで加熱)
TGAサーモグラムは、結晶形Iが101.91℃で2.901%の脱水率、149.2℃で0.312%の脱水率、及び理論で3.4%の水分含量に近い3.213%の総脱水率を有することを示した。
式(I)で表される化合物(3g、5.9mmol)を丸底フラスコに入れ、アセトニトリル(30mL)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、水(1.5mL)を加え、直ちに固体を沈殿させた。得られた混合物を冷却し、次いで濾過した。固体は、XRPD試験によって結晶形態Iとして同定された。
式(I)で表される化合物(15g、29.4mmol)を丸底フラスコに入れ、酢酸エチルとイソプロパノールの混合溶媒(EA/IPA=10:1、90mL)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、70℃に冷却した。水(18mL)を加え、撹拌しながら多くの固体を沈殿させた。60〜65℃で3時間さらに撹拌した後、25℃に冷却し、12時間撹拌した。濾過し、50℃で真空乾燥した後、固形物(11.6g、収率77%)が得られ、これはXRPD試験によって結晶形Iと同定された。
式(I)で表される化合物(15g、29.4mmol)を反応フラスコに加え、酢酸エチルとイソプロパノールの混合溶媒(EA/IPA=10:1、90mL)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、水(0.75mL、試料量5%)を添加した。60〜70℃に冷却後、n−ヘプタン(90mL)を滴下した。撹拌を40〜45℃で4時間行い、25℃で12時間撹拌して結晶を沈殿させた。吸引濾過し、50℃で真空乾燥した後、固形物(13.5g、収率90%)が得られ、XRPD試験により結晶形Iと同定された。
式(I)で表される化合物(3g、5.9mmol)を丸底フラスコに入れ、酢酸エチル(35mL)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、自然に室温まで冷却し、固体を沈殿させた。濾過し、真空中、50℃で16時間乾燥した後、固形物が得られ、XRPD試験により結晶形IIと同定された。実施例1では溶媒酢酸エチルの代わりにギ酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸メチルを用い、同様の方法で結晶形IIを得ることもできた。
XRPD試験のための条件(Cu−Kα放射線、D2PASER型X線回折計で測定した1.54Å(モノクロメーター))。Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、XRPDパターンは、以下の2θ位置に特性ピークを有していた:Cu−Kα放射線を用いて測定した場合、6.9、8.5、14.8、15.6、16.7、17.1、17.9、18.7、19.1、21.5、23.5、及び25.7の2θ位置での相対的に強い特性ピーク;11.6、17.3、22.1、26.1、及び28.3の2θ位置での特性ピーク;14.0、16.0、19.7、20.6、22.4、24.5、28.6、31.7及び34.6の2θ位置での特性ピーク。
DSC試験のための条件(装置タイプ:Q2000TA示差走査熱量計、窒素保護下、昇温速度5℃/分)
DSCサーモグラムは、75〜169℃に吸熱変転換ピークを有し、最大吸熱転換温度は123.54℃であった。
TGA試験のための条件(装置タイプ:Q50TA、加熱速度10℃/分で350℃まで加熱)。TGAサーモグラムは、結晶形IIが121℃で2.389%の脱水率、170℃で0.9164%の脱水率、及び3.3%の総脱水率を有し、これは理論上3.4%の水分に近いことを示した。
式(I)で表される化合物(3g、5.9mmol)を丸底フラスコに入れ、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒(EA/MeOH=20:1、14mL)を加えた。70℃に加熱した後、水(0.15mL、試料量5%)を添加した。溶液を40℃に冷却すると、溶液が濁り、固体がゆっくりと沈殿した。さらに室温まで冷却後、濾過し、50℃で16時間、真空中で乾燥して固体(1.357g、収率45.2%)を得た。これはXRPD試験により結晶形IIと同定された。
式(I)で表される化合物(200mg、0.4mmol)を丸底フラスコに入れ、トルエン(30mL)を加えた。90℃に加熱した後、溶液は透明になった。冷却後、固体を沈殿させ、濾過し、50℃で真空乾燥した。固体は、XRPD試験によって結晶形態IIとして同定された。
式(I)で表される化合物(4g、7.8mmol)に、酢酸エチルとイソプロパノールの混合溶媒(EA/IPA=15:1、30mL)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、水(0.2mL、試料量5%)を添加した。45〜50℃にゆっくりと冷却した後、結晶を4時間沈殿させた。さらに12時間撹拌しながら25℃までゆっくりと冷却した後、吸引濾過し、50℃で真空乾燥して、生成物2.8g(収率70%)を得た。XRPD試験で結晶形IIと同定した。
丸底フラスコに式(I)の化合物(5.8g、11.4mmol)を入れ、酢酸イソプロピル(90mL)とイソプロパノール(20mL)の混合溶媒を加えた。得られた混合物を加熱還流し、溶液が透明になり、45〜50℃の温度までゆっくりと冷却した。結晶を4時間沈殿させた後、得られた混合物をさらに25℃にゆっくりと冷却した。12時間撹拌した後、吸引濾過し、50℃で真空乾燥して、生成物2.7g(収率46.6%)を得た。これをXRPD試験で結晶形IIと同定した。
すぐに60℃でイソプロパノール(30mL)に式(I)で表される化合物(3.0g)を溶解し、得られた溶液は透明であった。30分後、室温まで冷却した。2時間撹拌した後、固体を沈殿させ、真空中50℃で16時間乾燥させた。固体は、XRPD試験によって結晶形態IIIとして同定された。
XRPD試験の条件:D2−PHASER型X線回折装置で測定したCu−Kα放射線、1.54Å(モノクロメーター)。
XRPD:XRPDパターンは、4.9、6.1、7.4、11.4、12.2、16.6及び18.4の2θ位置で比較的強い特性ピークを有した;11.2、13.4、14.8、19.2、20.4、20.8、23.2、23.8、25.7及び27.5の2θ位置に特性ピークを有した。;9.2、22.4及び30.1の2θ位置に特性ピークを有していた。その結果を図7に示した。
DSC試験の条件:装置タイプ:Q2000TA示差走査熱量計、窒素の保護下、5℃/分の加熱速度。
DSCサーモグラム解析:50〜125℃に吸熱転換率ピーク、96.79℃に最大吸熱転換率を示した。その結果を図9に示した。
TGA試験の条件:Q50TA熱重量分析器、最初に40℃で10分間平衡化し、続いて10℃/分の加熱速度で240℃に加熱する。
TGAによって決定された水分含量:TGAサーモグラムは、結晶形態IIIが50〜100℃で2.686%の脱水率を有し、損失水が結晶水である3.4%の理論含水率に近いことを示した。 その結果を図8に示した。
式(I)で表される化合物(2.0g)をアセトン(50mL)に室温で溶解し、シクロヘキサン(400mL)を滴加し、固体を沈殿させた。3時間撹拌した後、吸引濾過を行った。固体を真空中で45℃で16時間乾燥し、これをXRPD試験により結晶形態IIIと同定した。
式(I)で表される化合物(3.0g)を丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン(30mL)を加えた。得られた混合物を加熱還流した。溶液が透明になった後、自然に室温に冷却した。固体を沈殿させ、濾過した。得られた固体を真空下50℃で16時間乾燥させ、これをXRPD試験により結晶形態IIIと同定した。
Claims (29)
- 式(I):
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、16.2±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°、26.5±0.2°、27.7±0.2°、及び28.0±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項1に記載の結晶形I。
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、13.6±0.2°、21.5±0.2°、21.9±0.2°、及び32.2±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項2に記載の結晶形I。
- 75〜150℃に吸熱転換ピーク、及び113〜114℃の最大吸熱転換ピークを有するDSCサーモグラムを示す、請求項1に記載の結晶形I。
- 2.5%〜4%の水分含有量を有する水和物である、請求項1に記載の結晶形I。
- 一水和物である、請求項1に記載の結晶形I。
- 以下の工程:キナゾリン誘導体であるN−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドを低級ニトリル有機溶媒に、又は低級エステル有機溶媒と低級アルコール有機溶媒との混合溶媒に溶解し、次に、貧溶媒の添加又は再結晶に供して、結晶を生成させた後、結晶を濾過し、乾燥させて結晶形Iを得る工程を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形Iを調製する方法。
- 低級ニトリル有機溶媒が、アセトニトリルであり;低級エステル有機溶媒が、酢酸エチル又はギ酸エチルであり;低級アルコール有機溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され;貧溶媒が、水及び/又はn−ヘプタンから選択される、請求項7に記載の方法。
- 式(I):
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、11.6±0.2°、17.3±0.2°、22.1±0.2°、26.1±0.2°、及び28.3±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項9に記載の結晶形II。
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、14.0±0.2°、16.0±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、22.4±0.2°、24.5±0.2°、28.6±0.2°、31.7±0.2°、及び34.6±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項10に記載の結晶形II。
- 75〜169℃に吸熱転換ピーク、及び123〜124℃の最大吸熱転換ピークを有するDSCサーモグラムを示す、請求項9に記載の結晶形II。
- 3%〜4%の水分含有量を有する水和物である、請求項9に記載の結晶形II。
- 一水和物である、請求項9に記載の結晶形II。
- 以下の工程:N−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドを低級エステル有機溶媒、芳香族炭化水素有機溶媒、又は低級エステル有機溶媒と低級アルコール有機溶媒との混合溶媒に溶解し、次に、貧溶媒の添加又は再結晶に供して、結晶を生成させた後、結晶を濾過し、乾燥させて結晶形IIを得る工程を含む、請求項9〜14のいずれか1項に記載の結晶形IIを調製する方法。
- 低級エステル有機溶媒が、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル及び酢酸イソプロピルからなる群から選択され;芳香族炭化水素有機溶媒が、トルエンであり;低級アルコール有機溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され;貧溶媒が、水である、請求項15に記載の方法。
- 式(I):
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、11.2±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、19.2±0.2°、20.4±0.2°、20.8±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、25.7±0.2°、及び27.5±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項17に記載の結晶形III。
- X線粉末回折パターンが、Cu−Kα放射線を用いて決定した場合、9.2±0.2°、22.4±0.2°、及び30.1±0.2°の2θ位置に特性ピークをさらに有する、請求項18に記載の結晶形III。
- 50〜125℃に吸熱転換ピーク、及び96〜97℃の最大吸熱転換ピークを有するDSCサーモグラムを示す、請求項17に記載の結晶形III。
- 2.5%〜4%の水分含有量を有する水和物である、請求項17に記載の結晶形III。
- 一水和物である、請求項17に記載の結晶形III。
- 以下の工程:N−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドを低級アルコール有機溶媒又は低級ハロ炭化水素有機溶媒を用いた再結晶に供して、固体を生成させた後、固体を濾過し、乾燥させて結晶形IIIを得る工程を含む、請求項17〜22のいずれか1項に記載の結晶形IIIを調製する方法。
- 低級アルコール有機溶媒が、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択され;低級ハロ炭化水素有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項23に記載の方法。
- 以下の工程:N−(4−((3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ)−7−((7−メチル−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−6−イル)アクリルアミドを低級ケトン有機溶媒に溶解した後、脂環式炭化水素有機溶媒を滴下して、固体を生成させた後、固体を濾過し、乾燥させて結晶形IIIを得る工程を含む、請求項17〜22のいずれか1項に記載の結晶形IIIを調製する方法。
- 低級ケトン有機溶媒が、アセトン及びブタノンからなる群から選択され;脂環式炭化水素有機溶媒が、シクロペンタン及びシクロヘキサンからなる群から選択される、請求項25に記載の結晶形IIIを調製する方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形I、請求項9〜14のいずれか1項に記載の結晶形II、又は請求項17〜22のいずれか1項に記載の結晶形III、ならびに1つ以上の医薬として許容される担体及び/又は希釈剤を含む医薬製剤。
- 過剰増殖性疾患及び慢性閉塞性肺疾患から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の結晶形I、請求項9〜14のいずれか1項に記載の結晶形II、又は請求項17〜22のいずれか1項に記載の結晶形IIIの使用。
- 過剰増殖性疾患が、癌及び非癌性疾患からなる群から選択され;癌は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頸癌、子宮体癌、結腸直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌及び甲状腺癌からなる群から選択され;非癌性疾患は、皮膚又は前立腺の良性の過形成である、請求項28に記載の使用。
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