JP2018538324A - 新規ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミノ誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート;または、イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート、
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
(i)本明細書において、実施例3として記載のMTT HCT116毒性アッセイにおける0.15マイクロモル以下のGI50値、
(ii)良好なミクロソーム安定性(本明細書にて実施例3として記載のヒト肝ミクロソームアッセイにおける30分間のインキュベーション後の化合物の30%未満の分解の値によって明らかな通り)、および
(iii)改善された薬物動態プロファイル(本明細書にて実施例3として記載のマウスPK研究における3.5mL/分/Kg未満のクリアランス値によって明らかな通り、特に低レベルのクリアランス)
を含む若干数の追加の有利な特性を驚くべきことに保有する、強力なMps1阻害剤である。
データは、本発明に係る化合物についてこれらの有利な特性を実証するために、本明細書で実施例3に提示されている。国際公開第2012/123745号からの上記で同定された化合物についての比較データも提供する。
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載の下記の用語は、以下に提示する意味を意図している。
一態様において、本発明は、
イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート;または
イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート
の1つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
a)Methods in Enzymology、第42巻、309〜396頁、K.Widderら編(Academic Press、1985);
b)Design of Pro−drugs、H.Bundgaard編(Elsevier、1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundgaard編、第5章「Design and Application of Pro−drugs」、H.Bundgaard著、113〜191頁(1991);
d)H.Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38(1992);
e)H.Bundgaardら、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285(1988);
f)N.Kakeyaら、Chem.Pharm.Bull.、32、692(1984);
g)T.HiguchiおよびV.Stella、「Pro−Drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S.Symposium Series、第14巻;ならびに
h)E.Roche(編)、「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987。
以下で記述する合成法の説明において、および出発(staring)材料を調製するために使用される参照合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間およびワークアップ手順を含むすべての提案される反応条件は、当業者によって選択され得ることを理解されたい。
a)式Aの中間体:
を、式Bの中間体:
と反応させるステップと、
b)その後任意選択的に、かつ必要ならば、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を形成するステップと
を含む方法を提供する。
本発明のさらなる一態様において、以上で定義された通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と会合して含む、医薬組成物が提供される。
一態様において、本発明は、療法において使用するための、本明細書にて定義される通りの本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
本発明に係る化合物、または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的に/末梢にまたは局所的に、のいずれであるかにかかわらず(すなわち、所望の作用の部位に)、任意の好都合な投与ルートによって対象に投与され得る。
以上のような抗増殖治療は、単独療法として適用されてもよく、または本発明に係る化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法も伴い得る。そのような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍剤の1つまたは複数を含み得る:
(i)アルキル化剤(例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)およびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えばゲムシタビン、ならびに5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフロロピリミジン系、ラルチトレキセド、メトトレキサート等の抗葉酸剤、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系、ならびにパクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤(例えば、Abraxane(登録商標))またはドセタキセル、のようなタキソイド系、ならびにポロキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン系、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトセシン)等、内科的腫瘍学において使用される通りの他の抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(antioestrogen)(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびにフィナステライド等の5α−レダクターゼの阻害剤等、細胞増殖抑制剤;
(iii)抗浸潤剤[例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開第01/94341号)、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾール−5−カルボキサミドのようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.、2004、47、6658〜6661)およびボスチニブ(SKI−606)、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼに対するウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能または抗体の阻害剤];
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]およびSternら、Critical reviews in oncology/haematology、2005、第54巻、11〜29頁によって開示されている任意の成長因子または成長因子受容体抗体)を含み;そのような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブ等のerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)等の血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤;セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43−9006)、チピファルニブ(R115777)およびロナファルニブ(SCH66336)等のRas/Rafシグナリング阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを経由する細胞シグナリングの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)ならびにCDK2および/またはCDK4阻害剤等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む;
(v)血管内皮成長因子の効果を阻害するもの等の抗血管新生剤[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アクシチニブ(AG−013736)、パゾパニブ(GW786034)および4−(4−フルオロ−2−メチルインドール−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/42712号内の実施例240)等のVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第97/22596号、国際公開第97/30035号、国際公開第97/32856号および国際公開第98/13354号で開示されているもの等の化合物、ならびに他の機構によって働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、およびアンギオスタチン)];
(vi)コンブレタスタチンA4、ならびに国際公開第99/02166号、国際公開第00/40529号、国際公開第00/41669号、国際公開第01/92224号、国際公開第02/04434号および国際公開第02/08213号で開示されている化合物等の血管損傷剤;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス等、上記に掲載されている標的に向けられるもの;
(ix)例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2等の異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するもの等のGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法等の化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるためのアプローチを含む遺伝子療法アプローチ;ならびに
(x)例えば、PDL−1およびCTLA−4等の免疫チェックポイントブロッカー;インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインのトランスフェクション等、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex−vivoおよびin−vivoアプローチ;T細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞等のトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ;ならびにOX40および4−1BBアゴニスト等のT細胞共刺激アプローチを含む、免疫療法アプローチ。
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒は、供給されたまま使用した。
<イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレートの合成>
<5−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾールの合成>
<イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレートの合成>
<3−メトキシ−N−メチル−4−ニトロベンズアミドの合成>
<生物学的活性>
下記の生物学的アッセイを使用して、本発明に係る化合物の薬理学的効果を測定することができる。
酵素反応(総体積10μl)は、完全長Mps1(12.5nMまたは3nM)、蛍光標識ペプチド[H236として公知、配列:5FAM−DHTGFLTEYVATR−CONH2を有する](5μM)、ATP(10μM)、DMSO(1%v/v)または試験化合物(1%DMSO中0.25nM〜100μMの範囲内で)のいずれかおよびアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH7.0)、0.02%NaN3、0.01%BSA、0.1mMオルトバナデート(Orthovandate)、10μM MgCl2、1μM DTT、Rocheプロテアーゼ阻害剤)を含有する黒色384ウェル低容量プレート中で行った。反応は、室温で60分間行い、0.1M HEPES緩衝生理食塩水(遊離酸、Sigma、UK)中に20mM EDTA、0.05%(v/v)Brij−35を含有する緩衝液(10μl)の添加によって停止させた。プレートを、キャリパーEZ読み取り機II(Caliper Life Sciences)で読み取った。
y=(a+((b−a)/(1+((c/x^d))))
[式中、a=漸近線最小値であり、b=漸近線最大値であり、c=IC50であり、d=ヒル係数である]
細胞増殖アッセイは、比色3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイ(Sigma)を使用して行った。ATCCから購入した1.5×103HCT116細胞を、96ウェルプレート内、100μLの培養培地中、三連で平板培養した。翌日、試験される化合物の3倍希釈物を、培養培地中、希釈した場合にウェル中の最終濃度が0から10μMまでの範囲となるように作製した。25μLの培地中化合物希釈物を100μLの細胞に添加し、37℃および5%CO2で72時間インキュベートした。次いで、細胞を、40μLの5mg/mL MTT試薬とともに37℃で3時間インキュベートした。培地を慎重に除去し、結晶を100μLのDMSOに溶解した。吸光度は、ワラックVICTOR2 1420マルチラベルカウンター(PerkinElmer)により570nmで測定し、GI50を算出するためにGraphPad PRISMを使用して分析を実施した。
下記の手順を使用して、本発明に係る化合物のヒト肝ミクロソーム安定性を試験した。
下記の手順を使用して、本発明に係る化合物の薬物動態プロファイルを評価した。
1.本明細書に記載のMTTアッセイにおける0.15マイクロモル以下(または0.11マイクロモル以下)のGI50、
2.本明細書に記載のHLMアッセイにおける30分での親化合物の30%以下(または26%以下)分解の値
3.本明細書に記載のマウスPK研究における3.5mL/分/Kg未満のクリアランス値(本発明の実施例2の化合物は2mL/分/Kg未満のクリアランスを有する)
Claims (10)
- イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート、または
イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート
の1つである化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート
である化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - イソプロピル6−(2−メトキシ−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニルアミノ)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−カルボキシレート
である化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または請求項4に記載の医薬組成物。
- 増殖性障害の治療に使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または請求項4に記載の医薬組成物。
- がんの治療に使用するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または請求項4に記載の医薬組成物。
- 治療を要する患者の増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に、請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
- 前記増殖性障害ががんである、請求項8に記載の方法。
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