JP2018538244A - がんを処置する使用のための複素環式pdk1インヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年10月23日に出願された米国仮特許出願番号第62/245,606号に基づく優先権を主張しており、その全体の内容は、参考として本明細書によって援用される。
3−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1(PDPK1としても公知))は、細胞成長および生存において重要な他のキナーゼ(Akt(プロテインキナーゼB)、PKC、RSK(S6K)、およびSGKファミリーのメンバーが挙げられる)を活性化する支配的なキナーゼである。PDK1は、Tループリン酸化の活性化を介して基質キナーゼを活性化する(Belhamら, Curr. Biol., 1999, 9:R93−R96)。
結果的に、特異的な薬理学的なおよび治療上の特徴を有するPDK1の有効なインヒビターが必要である。本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。
ある特定の化合物がPI非依存性PIFポケット媒介性基質結合を損なうかもしくはブロックし、そして血液のがんおよび他のがんにおいて広い抗腫瘍活性を有することが、いまや見出された。他方では、これらの化合物が、PDK1のコンホメーションを改変してPIF結合をブロックし、それによって、ATP結合をブロックすることによってもPDK1キナーゼ活性化をなお阻害しながら、PI非依存性(PIF依存性)基質の結合およびリン酸化を防止するようであるということが、いまや見出された。この二重機構的機能は、PI依存性およびPI非依存性の基質リン酸化の両方に影響を及ぼすことによって、PDK1シグナル伝達を効果的に阻害するために極めて重要であり得る。この機能は、従って、これらの化合物を、Akt非依存性であるかまたはAktインヒビターへの抵抗性が生じるがんの処置において有用にし得る。さらに、このような二重機構インヒビターは、AKTが活性であろうとなかろうと、成長に関してRSK2活性またはPDK1の下流にある他のPIF依存性基質に依存性であるがんの処置において有用性を有し得る。
本発明の方法において有用な化合物
PDK1は、ホスファチジルイノシトール(PI)依存性(PH媒介性)またはPI非依存性(PIF媒介性)機構を通じて、その基質と相互作用し得る。ここで本発明者らは、ATP結合ポケットおよび適応性(adaptive)(「アロステリック」)ポケットの両方を占めかつPI非依存性基質結合をブロックし、そして固形腫瘍および血液のがんにおいて抗腫瘍活性を有する化合物のファミリーを記載する。式Iの化合物は、以下で記載されるように、がん細胞(例えば、Akt阻害に抵抗性である細胞、またはRSK2活性に依存性である細胞)の成長および生存を損なう能力において明白である、明確な活性プロフィールを有する。
R1は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であるか、または:
R1および環A4上の置換基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の部分不飽和もしくは芳香族の縮合環を形成し;
Xは、−C(O)−もしくは−S(O)2−であり、
L1は、共有結合であるか、またはC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、もしくはC2−4アルキニレンから選択される必要に応じて置換された二価の基であり、ここでL1の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−Cy1−、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
Cy1は、フェニレン、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
各R2は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であり;
A1は、共有結合であるか、あるいは3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
L2は、共有結合、アルキリデニレン、,または必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり、ここでL2の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A2は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する10〜16員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の三環式環であり、ここで環A2は、1〜4個のRx基で必要に応じて置換され;
各Rxは、独立して、−R、必要に応じて置換されたアルキリデニル、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R,もしくは−OC(O)N(R’)2であり;
各Rは、独立して、水素、あるいはC1−6脂肪族、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり;
各R’は、独立して、−Rであるか、または同じ窒素上の2個のR’基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し;
L3は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であり、ここでL3の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A3は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された環であり;
環A4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;ここで環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
ただし:
A1が二価の単環式環でありかつL1が共有結合である場合、L2は、−O−ではない;
A1が二価の単環式もしくは二環式の環である場合、L1およびL2は、同時に共有結合ではない;ならびに
L1、A1、およびL2は、同時に共有結合ではない。
R1は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であるか、または:
R1および環A4上の置換基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の部分不飽和もしくは芳香族の縮合環を形成し;
Xは、−C(O)−もしくは−S(O)2−であり、
L1は、共有結合、またはC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、もしくはC2−4アルキニレンから選択される必要に応じて置換された二価の基であり、ここでL1の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−Cy1−、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
Cy1は、フェニレン、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
各R2は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であり;
A1は、共有結合であるか、あるいは3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
L2は、共有結合、アルキリデニレン、もしくは必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり、ここでL2の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A2は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する10〜16員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の三環式環であり、ここで環A2は、1〜4個のRx基で必要に応じて置換され;
各Rxは、独立して、−R、必要に応じて置換されたアルキリデニル、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であり;
各Rは、独立して、水素であるか、あるいはC1−6脂肪族、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり;
各R’は、独立して、−Rであるか、あるいは同じ窒素上の2個のR’基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し;
L3は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であり、ここでL3の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A3は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された環であり;
環A4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;ここで環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する。
R1は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であり;
Xは、−C(O)−もしくは−S(O)2−であり;
L1は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレンであり;
A1は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
L2は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり;
環A2は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する10〜16員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の三環式環であり、ここで環A2は、1〜4個のRx基で必要に応じて置換され;
各Rxは、独立して、−R、必要に応じて置換されたアルキリデニル、オキソ、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であり;
各Rは、独立して、水素であるか、あるいはC1−6脂肪族、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり;
各R’は、独立して、−Rであるか、または同じ窒素上の2個のR’基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し;
L3は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であるか;または
L3は、置換されていないメチレン、またはメチルもしくはエチルで置換されたメチレンであり;
環A3は、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された環であり;
環A4は、
R3は、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であり;
R4は、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR,−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NHS(O)C1−6アルキル、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する。
ここでA1、A2、L1およびL2の各々は、式Iに関して定義されるとおりであり、そして
環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
R7は、水素もしくはメチルであり;そして
各R8は、独立して、水素もしくはハロである。
ここでA1、A2、L1およびL2の各々は、式Iに関して定義されるとおりであり、環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する。
ここでA1、A2、L1およびL2の各々は、式Iに関して定義されるとおりであり、そしてR3およびR4の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する。
ここでA1、A2、L1およびL2の各々は、式Iに関して定義されるとおりであり、そしてR3は、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2である。
ここでA1、A2、L1およびL2は、式Iに関して定義されるとおりである。
がんの成長、増殖、もしくは生存の有用なインヒビターを開発するために、PDK1−PIF媒介性基質相互作用依存性細胞生存経路を低減し得る候補インヒビターが、インビトロで同定され得る。提供される化合物の活性は、当該分野で公知の方法および/もしくは本明細書で提供されるそれら方法を利用してアッセイされ得る。
別の局面において、本発明は、提供される化合物を、薬学的に受容可能な賦形剤(例えば、キャリア)と必要に応じて組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、広く種々の経口、非経口、および局所的な剤形において調製および投与され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、注射によって(例えば、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、もしくは腹腔内に)投与される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物は、吸入によって、例えば、鼻内に投与される。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、経皮的に投与される。複数の投与経路(例えば、筋肉内、経口、経皮)が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることもまた、想定される。本発明はまた、1もしくはこれより多くの提供される化合物および1もしくはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
提供される薬学的組成物は、治療上有効な量において、すなわち、その意図された目的を達成するために有効な量において、その活性成分が含まれる組成物を含む。特定の適用のために有効なその実際の量は、処置されている状態にとりわけ依存する。ある特定の実施形態において、がんを処置するための方法において投与される場合、提供される組成物は、所望の結果(例えば、被験体におけるがん細胞数の低減)を達成するために有効な活性成分の量を含む。
別の局面において、本発明は、本明細書で提供される式Iの化合物または薬学的組成物を、1もしくはこれより多くの第2の活性薬剤と組み合わせて、および/または放射線療法もしくは手術と組み合わせて、投与する工程を包含する方法を提供する。
以下の代表例は、本発明を例証する一助とすることが意図され、本発明の範囲を限定することは意図されず、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。実際に、本発明の種々の改変およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書で示されかつ記載されるものに加えて、以下の実施例および本明細書で引用される科学文献および特許文献への言及を含む、この文書の全内容から当業者に明らかになる。それらの引用される参考文献の内容が、当該分野の技術水準を例証する一助とするために、本明細書に参考として援用されることは、さらに認識されるべきである。
全長PDK1タンパク質(SignalChem)を、GST−λ−ホスファターゼ(社内で生成)を使用して脱リン酸化し、これをその後、グルタチオン−アガロースビーズ(Gold Biotechnology)を使用して除去した。全長AKT Ser476Asp(5nM)を、PDK1(40pM リン酸化もしくは100pM 非リン酸化)、100nM FITC−Crosstide(GSK−3 Ser 21ペプチド、CGSGSGRPRTSSFAEG(配列番号1);ThermoFisher)および24μM ATPとともに、2時間、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、および1mM ジチオスレイトール(DTT)を含む10mM Tris(pH7.5)中で、試験化合物(これを、Echo 555アコースティックディスペンサー(Labcyte)を使用して添加した)の存在下または非存在下で、インキュベートした。次いで、Tb−pCrosstide抗体(ThermoFisher)を、2nMの最終濃度へと添加し、その反応を、さらに30分間インキュベートした。蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)を、λex=340nm、λem1=485nm、λem2=520nmでのTecan Infinite F500プレートリーダーを使用して測定した。
化合物1および化合物2の選択性を、Upstate(現Millipore)によって提供される270種の異なるヒトキナーゼのパネルにおいて評価した。その化合物を、10μM 濃度において試験したところ、化合物2に関しては20種のキナーゼ(PDK1を含む)および化合物1に関しては18種のキナーゼ(PDK1を含む)に対して90%より大きいかまたは90%に等しい阻害を示し、これは、この高濃度(PDK1に関してはIC50濃度の1,000倍より高い)において大きな選択性(キノームのうちの10%未満の阻害)を示した。
細胞増殖を、CellTiter 96 Aqueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(Promega)を使用して測定した。CellTiter 96(登録商標) AQueous Assayは、テトラゾリウム化合物[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム、分子内塩;MTS]および電子カップリング試薬(フェナジンメトサルフェート)PMSの溶液から構成される。MTSは、組織培養培地中に溶解性であるホルマゾン生成物へと細胞によって生体還元される。490nmでのホルマゾン生成物の吸光度は、さらなる加工処理なしに、アッセイプレートから直接測定され得る。490nm吸光度の量によって測定される場合のホルマザン生成物の量は、培養物中の生細胞の数に直接比例する。細胞を、96ウェルもしくは384ウェルの透明プレートへと、200μL(96ウェル)もしくは50μL(384ウェル)の容積において、細胞株に依存して96ウェルプレートに関しては1,000〜40,000 細胞/ウェルもしくは384ウェルプレートに関しては1,200〜25,000細胞/ウェルの範囲に及ぶ最適化した密度で、播種した。4〜6時間の回復後、DMSO中で連続希釈した化合物を、(0.1% v/v 最終DMSO濃度)を使用して細胞に添加した。次いで、細胞を、37℃において加湿インキュベーター中、5% CO2で72時間成長させた。DPBS中の20:1の[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム](MTS):フェナジンメトサルフェート(PMS)溶液を、使用直前に作製し、各ウェルに添加し、細胞を、1.5時間、37℃においてインキュベートした。次いで、490nmでの吸光度を、プレートリーダーを使用して測定した。吸光度値を、コントロール(0.1% v/v DMSOの存在下でインキュベートした細胞)の%として正規化した。シグモイド用量応答曲線を、最高値を100%に抑えて、log(インヒビター) 対 応答−可変傾き(4パラメーター)モデル(GraphPad Prism version 6.00 for Windows(登録商標), GraphPad Software, La Jolla California USA)を使用して、プロットした。最低値を、より高い濃度範囲においてプラトーに達しなかった化合物に関して0%に抑えた。プラトーに達した化合物に関する曲線を、測定点に正確にマッチさせた。高いプラトー(>20%)に達する曲線に関しては、EC50を、細胞成長の50%阻害を生じる濃度として報告する。本発明の化合物が血液のがんの生存性に影響を及ぼす可能性を決定するために、種々の腫瘍タイプを表す細胞株を選択して試験した。試験したヒト細胞株は、以下であった:MOLM−13(急性骨髄性白血病(AML))、MV4−11(AML)、U−2932(ABCびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、U−937(組織球性リンパ腫)、U−266(多発性骨髄腫)、RPMI−8226(多発性骨髄腫)、CMK(巨核芽球性細胞株)、SU−DHL−4(GCBびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、KG1(AML)、Mec−1(慢性B細胞白血病)、MOLM−16(AML)、Jeko(B細胞リンパ腫)、WSU−DLCL2(B細胞リンパ腫)、JJN3(形質細胞白血病)、SU−DHL−6(GCBびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、およびZ−138(マントル細胞リンパ腫)。さらに、2種のマウス細胞株を試験した:A20(AML)およびC1498(ABCびまん性大細胞型B細胞リンパ腫)。化合物3、化合物1、化合物2、GSK−2334470(PDK1インヒビター, GlaxoSmithKline, 図12A〜12E)、MK−2206(AKTインヒビター; Merck)、およびGDC−0941(ピクチリシブ;汎PI3Kインヒビター;Genentech)を、このアッセイにおいて効果に関して試験した。代表的化合物である化合物3、化合物1、および化合物2は、種々の細胞株に対して3nM〜853nMの間のEC50を有する細胞増殖の強力な阻害を示し、これは、腫瘍タイプにわたって広い効果を示した(表1)。
細胞株の部分セットに関して、代表的な式Iの化合物を、GSK2334470と比較し、より詳細に調査した。表2は、7種の細胞株における細胞増殖の阻害に関して、種々の化合物の比較EC50データを示す。大部分の場合(7種の細胞株のうちの6種)、試験化合物は、GSK2334470より7倍〜50倍の範囲で強力である。
アポトーシスの誘導を、フローサイトメトリー用のAlexa Fluor 488 Annexin 5/Dead Cell Apoptosisキット(Life Technologies)を使用して、本質的に製造業者の説明書に従って評価した。細胞を、3mL 完全増殖培地中(3×105 細胞/ウェル)で6ウェル組織培養プレートに播種し、1時間、37℃において加湿インキュベーター中、5% CO2で平衡化させた。DMSO(コントロール)、試験化合物、もしくはドキソルビシンを、各ウェルに添加した(0.1% 最終DMSO濃度)。細胞を、24時間、インキュベーターに戻した。分析の日に、1×105 細胞を製造業者の説明書に従って標識し、フローサイトメトリー(BD FACSCaliburTM, GH)によって分析して、アポトーシス細胞(アネキシンV陽性、AV+)および/またはアポトーシス死細胞(AV+およびヨウ化プロピジウム陽性(PI+))のパーセントを決定した。
リンタンパク質分析のために、細胞を、10% FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補充した培地中、10cmのペトリ皿(10×106 細胞/ディッシュ)に播種した。37℃で1時間細胞を回復させた後、化合物を、DMSO(0.1% 最終)中で添加し、4時間または24時間、37℃でインキュベートした。次いで、細胞を、遠心分離によって採取し、冷PBSで洗浄した。細胞ペレットを、2×HaltTM プロテアーゼおよびホスファターゼインヒビターカクテル(Thermo Scientific)、2mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM EDTAおよび4mM PMSFを補充した細胞抽出緩衝液(Invitrogen)中に再懸濁した。サンプルを、超音波処理によって溶解し、氷上で30分間インキュベートした。細胞デブリを遠心分離によって除去し、タンパク質濃度を、BCA Protein Assay Kit(Pierce)を使用して決定した。清澄にした溶解物を、還元剤を有するLDSサンプル緩衝液(Life Technologies)中に希釈した。70℃へと加熱した後に、サンプルを冷却し、50μg/ウェルで4〜12% Bis−Trisゲル(Life Technologies)上に載せた。ゲルを、110Vで泳動させ、タンパク質をPVDF膜に転写した。膜を、TBSブロッキング緩衝液(Li−Cor Biosciences)中で1時間ブロックした。一次抗体(Cell Signaling, Sant Cruz Biotechnology)を、0.1% Tween−20およびβ−アクチン抗体の1:20,000希釈物を有するブロッキング緩衝液中に添加し(1:1,000希釈)、14時間、4℃でインキュベートした。ブロットを、TBS−T中で洗浄した。標識結合体化ヤギ抗ウサギ二次抗体(IRdye(登録商標) 800CW; Li−Cor Biosciences)を、0.1% Tween−20および0.02% SDSを有するブロッキング緩衝液中で添加し、1時間インキュベートした。TBS−T中で、続いて、TBS中で洗浄した後、膜を、Odyssey画像化システム(Li−Cor Biosciences)でスキャンした。バンドを、ImageJを使用して定量化した。
インビトロで増殖させたMV4−11細胞を、9週齢の雌性NCr nu/nuマウスの右側腹部へと皮下移植した。移植の日に、MV4−11細胞を、対数増殖期の間に採取し、50% MatrigelTM(BD Biosciences)を含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中に1×108 細胞/mLの濃度で再懸濁した。異種移植片を、各試験動物の右側腹部へと1×107 MV−4−11細胞(0.1mL 懸濁物)を皮下移植することによって開始し、腫瘍を、その容積が175〜225mm3の目標範囲に達するようにモニターした。移植の2週間後に、動物を、およそ200mm3の平均腫瘍容積を有する、3匹の動物の個々の群に割り当てた。動物に、5mL/kg ビヒクル(1% DMA/99% Labrasol)、化合物1(1% DMA/99% Labrasol中で)、化合物2(1% DMA/99% Labrasol中で)、GDC0941(脱イオン水中で0.5% メチルセルロース:0.2% Tween 80)を強制経口投与することによって、ならびにGSK2334470(1% DMSO、20% PEG400(pH 4.2)中で)の腹腔内注射(10mL/kg)によって、投与した。実際の投与濃度は、図10A〜10Dに示される。投与の8時間後に、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺によって全血液容積を集め、腫瘍を摘出し、液体窒素中で急速凍結し、さらなる分析まで−80℃で貯蔵した。腫瘍を、液体窒素中でBiopulverizerを使用して粉砕し、2本のサンプルチューブに分けた:1本は、ウェスタンブロット分析用、1本はLC−MS/MSによる化合物レベルの分析用。ウェスタンブロット分析を、上記のように行った。MS分析に関しては、腫瘍サンプルを、Virsonic 100超音波ホモジナイザーでホモジナイズした。各サンプルを、まず秤量し、次いで、20:80 メタノール:水の適切な容積を添加して、9mL/g サンプルにした。次いで、サンプルを氷上でホモジナイズし、分析するまで凍結して貯蔵した。標準物質を、BALB/cマウス血漿またはブランクのホモジナイズした腫瘍組織中に調製した。標準物質およびサンプルを、PE Sciex API4000機器で分析し、化合物濃度を定量し、腫瘍組織1グラムあたりのng 化合物へと逆算し、1g 腫瘍組織が1mL 容積に等しいと仮定してμM濃度に変換した。
MV4−11細胞を、インビトロで増殖させ、実施例7に記載されるように、9週齢の雌性NCr nu/nuマウスの右側腹部へと皮下移植した。動物に、水(逆浸透, 1ppm Cl)、ならびに18.0% 粗タンパク質、5.0% 粗脂肪、および5.0% 粗線維からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を制約なしに給餌した。腫瘍移植の14日後を、研究の1日目と指定し、動物を、7群に分け、各々は、10匹のマウスからなり、個々の腫瘍容積は、108〜288mm3を有し、群平均腫瘍容積(MTV)は、162〜165mm3を有した。研究の1日目に、強制経口投与による投与は、以下のとおりに開始した:投与容積は、0.100mL/20グラム 体重(5mL/kg)であり、各個々の動物の体重に応じて決定した。群1のマウスに、ビヒクルを与え、コントロール群として供した。群2〜4に、5mg/kg、11mg/kg、および25mg/kgの化合物1をそれぞれ(qd×21)与えた。群5〜7に、5mg/kg、11mg/kg、および25mg/kgの化合物2をそれぞれ(qd×21)与えた。投与溶液を、Labrasol(登録商標)(ビヒクル)中の1% ジメチルニトロソアミン(DMA)中で適切な量の粉末を溶解して5mg/mL 溶液を得ることによって、1週間間に1回調製した。その5mg/mL 溶液は、5mL/kgの投与容積中で25mg/kg 投与量を提供した。その5mg/mL 溶液のアリコートを、2.2mg/mLおよび1mg/mLの濃度へとビヒクル中で希釈したところ、これは、5mL/kgの投与容積でそれぞれ、11mg/kgおよび5mg/kgの投与量を提供した。
PDK1(残基51〜360)は、GST融合タンパク質としてE.coliにおいて発現させ、GSHアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、切断し、透析し、濃縮した。PDK1 51〜360を化合物と混合し、共結晶を、ハンギングドロップ蒸気拡散法を使用して生成した。
ペプチド結合アッセイを、以下のプローブで行った:FITC−REPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(配列番号2)またはFITC−EEQEMFRDFDYIADW(配列番号3)(カスタム合成)。全長のリン酸化PDK1を、その標識したペプチドとともに1時間、化合物もしくはDMSO(0.1% 最終濃度)の存在下で、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、および1mM DTTを含む10mM Tris(pH7.5)中でインキュベートした。蛍光偏光度を、λex=535nm、λem1=590nmで、Tecan Infinite F500プレートリーダーを使用して測定した。
1.必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、ここでがん成長または生存は、PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存性であり、上記方法は、式Iaの化合物:
R1は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であるか、または:
R1および環A4上の置換基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の部分不飽和もしくは芳香族の縮合環を形成し;
Xは、−C(O)−もしくは−S(O)2−であり、
L1は、共有結合であるか、またはC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、もしくはC2−4アルキニレンから選択される必要に応じて置換された二価の基であり、ここでL1の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−Cy1−、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
Cy1は、フェニレン、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
各R2は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であり;
A1は、共有結合であるか、あるいは3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
L2は、共有結合、アルキリデニレン、もしくは必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり、ここでL2の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A2は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する10〜16員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の三環式環であり、ここで環A2は、1〜4個のRx基で必要に応じて置換され;
各Rxは、独立して、−R、必要に応じて置換されたアルキリデニル、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であり;
各Rは、独立して、水素、あるいはC1−6脂肪族、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり;
各R’は、独立して、−Rであるか、または同じ窒素上の2個のR’基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し;
L3は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であり、ここでL3の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A3は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された環であり;
環A4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;ここで環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する、
方法。
2.PDK1−PIF媒介性基質相互作用依存性がん生存経路の阻害を通じてがん細胞アポトーシスを誘導することによって、必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する方法。
3.PDK1−PIF媒介性基質相互作用依存性のがん細胞の成長もしくは増殖を阻害することによって、必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する方法。
4.PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存性のAkt非依存性がん細胞成長もしくは増殖経路を阻害することによって、がん細胞の成長もしくは増殖を阻害するための方法であって、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法。
5.PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存性のAkt非依存性がん細胞生存経路を阻害することによって、がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法。
6.がん細胞の成長もしくは増殖を阻害するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、PDK1によるPIF媒介性基質結合に依存し、上記方法は、上記がん細胞と実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを、上記がん細胞の成長もしくは増殖を阻害するために十分な量で接触させる工程を包含する方法。
7.がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、PDK1によるPIF媒介性基質結合に依存性であり、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法、
8.がん細胞においてPDK1によるPIF媒介性基質結合を阻害するための方法であって、上記方法は、上記細胞と実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを接触させる工程を包含し、それによって上記がん細胞の成長もしくは増殖が阻害される、方法。
9.がん細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、がん細胞と、PDK1によるPIF媒介性基質結合を阻害する実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを接触させる工程を包含する方法。
10.がんの処置における使用のための医薬の調製における実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の使用であって、上記がんの成長もしくは生存は、PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存する、使用。
11.がんの処置のための容器および医薬の使用であって、上記がんの成長もしくは生存は、PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存性であり、ここで上記医薬は、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、使用。
12.がん細胞の成長、増殖、もしくは生存を阻害するための方法であって、上記がん細胞においてPDK1−PIF媒介性基質相互作用依存性細胞生存経路が影響を及ぼされ、上記方法は、上記細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを接触させる工程を包含し、それによって、上記がん細胞の成長もしくは増殖が阻害される方法。
13.がん細胞の成長、増殖もしくは生存を阻害するための方法であって、上記がん細胞においてRSK2依存性細胞生存経路が影響を及ぼされ、上記方法は、上記細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを接触させる工程を包含し、それによって上記がん細胞の成長もしくは増殖が阻害される方法。
14.RSK2依存性生存経路の阻害を通じてがん細胞アポトーシスを誘導することによって、必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する方法。
15.RSK2依存性がん細胞の成長もしくは増殖を阻害することによって、必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する方法。
16.がん細胞の成長もしくは増殖を阻害するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、RSK2のキナーゼ活性に依存性であり、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを、上記がん細胞においてRSK2活性を阻害するための十分な量で接触させる工程を包含する方法。
17.がん細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、がん細胞と、PDK1によるRSK2活性化を阻害する実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを接触させる工程を包含する方法。
18.がん細胞の成長、増殖、もしくは生存を阻害するための方法であって、上記がん細胞においてAkt非依存性細胞生存経路が影響を及ぼされ、上記方法は、上記細胞と実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを接触させる工程を包含し、それによって上記がん細胞の成長もしくは増殖が阻害される方法。
19.上記細胞は、Akt活性の阻害またはAkt媒介性生存経路の活性の阻害に抵抗性であると考えられる、実施形態18に記載の方法。
20.Akt非依存性がん細胞生存経路の阻害を通じてがん細胞アポトーシスを誘導することによって、必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する方法。
21.Akt非依存性がん細胞の成長もしくは増殖を阻害することによって、必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、上記方法は、上記被験体に、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する方法。
22.がん細胞の成長もしくは増殖を阻害するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、Aktのキナーゼ活性に依存性ではなく、上記方法は、上記がん細胞と実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物とを、上記がん細胞の成長もしくは増殖を阻害するために十分な量で接触させる工程を包含する方法。
23.がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、Aktのキナーゼ活性に依存性ではなく、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法。
24.がん細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、上記がん細胞において生存性は、Akt非依存性であり、上記方法は、上記がん細胞と、上記がん細胞においてPDK1によるPIF媒介性基質結合に干渉するために有効である実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の量とを接触させる工程を包含する方法。
25.がん細胞のAkt非依存性の成長もしくは増殖を阻害するための方法であって、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法。
26.がんを有する被験体を処置するための方法であって、上記がんの成長もしくは増殖は、Akt非依存性であり、上記方法は、上記被験体に、上記がんの成長もしくは増殖を損なうために有効である実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の量を投与する工程を包含する方法。
27.がん細胞においてアポトーシスを誘導するための方法であって、上記がん細胞において、生存性はRSK2依存性またはAkt非依存性であり、上記方法は、上記がん細胞と、上記がん細胞においてPDK1によるPIF媒介性基質結合に干渉するために有効である実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の量とを接触させる工程を包含する方法。
28.がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、PDK1 PIF結合活性に依存性であり、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法。
29.がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、PDK1 PIF結合活性に依存性であり、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法。
30.がん細胞のアポトーシスを誘導するための方法であって、上記がん細胞の成長もしくは増殖は、RSK2活性に依存性であり、上記方法は、上記がん細胞と、実施形態1に記載されるとおりの式Iaの化合物の有効量とを接触させる工程を包含する方法。
31.上記がんまたはがん細胞は、PDK1インヒビターでの処置に不応性である、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の方法。
32.上記がんまたはがん細胞は、Aktインヒビターでの処置に不応性である、施形態1〜31のいずれか1つに記載の方法。
33.
A1が二価の単環式環でありかつL1が共有結合である場合、L2は、−O−ではない;
A1が二価の単環式もしくは二環式の環である場合、L1およびL2は、同時に共有結合ではない;ならびに
L1、A1、およびL2は、同時に共有結合ではない、
実施形態1〜32のいずれか1つに記載の方法。
34.
R1は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であり;
Xは、−C(O)−もしくは−S(O)2−であり;
L1は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレンであり;
A1は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
L2は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり;
環A2は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する10〜16員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の三環式環であり、ここで環A2は、1〜4個のRx基で必要に応じて置換され;
各Rxは、独立して、−R、必要に応じて置換されたアルキリデニル、オキソ、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であり;
各Rは、独立して、水素、あるいはC1−6脂肪族、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり;
各R’は、独立して、−Rであるか、または同じ窒素上の2個のR’基が、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し、;
L3は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であるか;あるいは
L3は、置換されていないメチレン、またはメチルもしくはエチルで置換されたメチレンであり;
環A3は、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、を有する8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された環であり;
環A4は、
R3は、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であり;
R4は、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR,−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−NHS(O)C1−6アルキル、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは
R3およびR4は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する、
実施形態1〜33のいずれか1つに記載の方法。
35.上記化合物は、式Isの化合物:
環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
R7は、水素もしくはメチルであり;そして
各R8は、独立して、水素もしくはハロである、
実施形態1〜33のいずれか1つに記載の方法。
36.環A3は、フェニルであり、該フェニルは、メタ位もしくはオルト位で1個もしくは2個のフッ素によって置換されている、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の方法。
37.上記化合物は、式Iwの化合物:
ここで環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する、
実施形態1〜36のいずれか1つに記載の方法。
38.上記化合物は、式Ixの化合物:
R3およびR4の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成する、
実施形態1〜33のいずれか1つに記載の方法。
39.上記化合物は、式Iyの化合物:
40.上記化合物は、式Izの化合物:
41.上記化合物は、
42.上記化合物は、PI非依存性、PIFポケット媒介性基質結合を低下もしくは防止するという点で特徴付けられる、実施形態1〜41のいずれか1つに記載の方法。
43.上記化合物は、PDK1のコンホメーションを改変して、PIF結合をブロックし、それによって、PI非依存性(PIF依存性)基質の結合およびリン酸化を防止するという点で特徴付けられる、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の方法。
44.上記化合物は、PIF媒介性RSK2基質結合に摂動を起こさせるという点で特徴付けられる、実施形態1〜43のいずれか1つに記載の方法。
45.上記化合物は、PDK1キナーゼ活性を阻害するという点で特徴付けられる、実施形態1〜44のいずれか1つに記載の方法。
46.上記化合物は、PDK1のATP結合ポケットを占めるという点で特徴付けられる、実施形態1〜45のいずれか1つに記載の方法。
47.上記化合物は、ATP結合をブロックすることによってPDK1キナーゼ活性を阻害するという点で特徴付けられる、実施形態1〜46のいずれか1つに記載の方法。
48.上記がんは、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群より選択される血液のがんである、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の方法。
49.前記血液のがんは、未分化大細胞型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、T細胞白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性(リンパ芽球性)白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、および形質細胞白血病から選択される、実施形態48に記載の方法。
50.被験体においてがんを処置することにおける使用のための薬学的組成物であって、ここで上記がんの成長もしくは増殖は、PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存性であり、上記組成物は、実施形態1または33〜41のいずれかに記載されるとおりの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤を含む、組成物。
60.被験体においてがんを処置するための併用療法における使用のための薬学的組成物であって、上記組成物は、実施形態1または33〜41のいずれか1つに記載されるとおりの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤を含み、ここで上記併用療法は、第2の抗がん剤の有効量をさらに含む、組成物。
Claims (10)
- 必要性のある被験体においてがんを処置するための方法であって、該方法において、がん成長または生存は、PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存し、該被験体に、本明細書で記載されるとおりの式Iの化合物:
R1は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であるか、あるいは:
R1および環A4上の置換基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の部分不飽和もしくは芳香族の縮合環を形成し;
Xは、−C(O)−もしくは−S(O)2−であり、
L1は、共有結合であるか、またはC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、もしくはC2−4アルキニレンから選択される必要に応じて置換された二価の基であり、ここでL1の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−Cy1−、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、または−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
Cy1は、フェニレン、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
各R2は、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族であり;
A1は、共有結合であるか、あるいは3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、8〜10員の二環式アリーレン、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリーレンから選択される必要に応じて置換された二価の環であり;
L2は、共有結合、アルキリデニレン、もしくは必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり、ここでL2の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A2は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する10〜16員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の三環式環であり、ここで環A2は、1〜4個のRx基で必要に応じて置換され;
各Rxは、独立して、−R、必要に怖じて置換されたアルキリデニル、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、または−OC(O)N(R’)2であり;
各Rは、独立して、水素、あるいはC1−6脂肪族、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であり;
各R’は、独立して、−Rであるか、または同じ窒素上の2個のR’基は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族の環を形成し;
L3は、共有結合もしくは必要に応じて置換されたC1−4アルキレン鎖であり、ここでL3の1個もしくはこれより多くのメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R2)−、−C(O)−、−C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)N(R2)−、−N(R2)C(O)−、−N(R2)C(O)O−、−OC(O)N(R2)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R2)−、−N(R2)S(O)2−、−OC(O)−、もしくは−C(O)O−によって必要に応じてかつ独立して置き換えられ;
環A3は、3〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜10員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環、フェニル環、8〜10員の二環式アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された環であり;
環A4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式ヘテロアリール環であり;ここで環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
ただし:
A1が二価の単環式環であり、L1が共有結合である場合、L2は、−O−ではない;
A1が二価の単環式もしくは二環式の環である場合、L1およびL2は、同時に共有結合ではない;ならびに
L1、A1、およびL2は、同時に共有結合ではない、
方法。 - 前記化合物は、式Isの化合物:
環A4上の任意の置換可能な炭素は、R3、R4、もしくはR5で必要に応じて置換され、環A4上の任意の置換可能な窒素は、R6で必要に応じて置換され;
R3、R4、およびR5の各々は、独立して、−R、−ハロ、−NO2、−CN、−OR、−SR、−N(R’)2、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OC(O)R、−N(R’)C(O)R、−N(R’)N(R’)2、−N(R’)OR、−N(R’)C(=NR’)N(R’)2、−C(=NR’)N(R’)2、−C=NOR、−N(R’)C(O)N(R’)2、−N(R’)S(O)2N(R’)2、−N(R’)S(O)2R、もしくは−OC(O)N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR4、またはR4およびR5は、これらの間にある原子と一緒になって、4〜7員の部分不飽和の炭素環式環、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
各R6は、独立して、−R、−C(O)R、−CO2R、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−S(O)R、−S(O)2R、−C(O)N(R’)2もしくは−S(O)2N(R’)2であるか;あるいは:
R3およびR6は、これらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された縮合環を形成し;
R7は、水素もしくはメチルであり;そして
各R8は、独立して、水素もしくはハロである、
請求項1に記載の方法。 - 環A3は、フェニルであり、該フェニルは、メタ位もしくはオルト位において1個もしくは2個のフッ素によって置換されている、請求項1〜2のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物は、式Iyの化合物:
- 前記化合物は、式Izの化合物:
- 前記化合物は、
- 前記がんは、白血病、リンパ腫、および骨髄腫からなる群より選択される血液のがんである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記血液のがんは、未分化大細胞型リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、T細胞白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性(リンパ芽球性)白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、および形質細胞白血病から選択される、請求項7に記載の方法。
- 被験体においてがんを処置することにおける使用のための薬学的組成物であって、ここで該がんの成長もしくは増殖は、PDK1−PIF媒介性基質相互作用に依存性であり、該組成物は、式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤を含む、薬学的組成物。
- 被験体においてがんを処置するための併用療法における使用のための薬学的組成物であって、該組成物は、式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む製剤を含み、ここで該併用療法は、第2の抗がん剤の有効量をさらに含む、薬学的組成物。
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