JP2018537089A - 組換えfviii変異型をコードする血友病a遺伝子治療用高発現ウイルスベクター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年11月13日に出願された米国仮特許出願第62/255,323号に対する優先権を主張するものであり、その記載内容はあらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出した配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2016年11月7日作成のかかるASCIIファイルの写しのファイル名は008073_5115_WO_Sequence_Listing.txtであり、サイズ183,311バイトである。
血液凝固は、凝固カスケードと呼ばれる、複数の生化学反応が相互に依存する複雑かつ動的な生物学的経路を介して進行する。凝固第VIII因子(FVIII)はカスケードの主要成分である。第VIII因子は出血部位に動員され、活性化第IX因子(FIXa)及び因子×(FX)とXase(テナーゼ)複合体を形成する。Xase複合体はFXを活性化し、それによりプロトロンビンが活性化されてトロンビンとなり、次いで、凝固カスケードの他成分が活性化され安定な血餅を生成する(Saenko et al.,Trends Cardiovasc.Med.,9:185−192(1999)(非特許文献1);Lenting et al.,Blood,92:3983−3996(1998)(非特許文献2)に概説されている)。
したがって、コード配列がより効率的に遺伝子治療ベクターにパッケージングされ、その遺伝子治療ベクターを介して送達される第VIII因子変異型が必要とされている。また、第VIII因子をより効率的に発現するコドン改変合成核酸も必要とされている。そのような第VIII因子変異型及びコドン改変核酸により、第VIII因子欠乏症(例えば、血友病A)の改善された治療が可能になる。開示のコドン改変第VIII因子変異型により、上記の欠乏症及び第VIII因子欠乏症(例えば、血友病A)治療に関連した他の問題が軽減または取り除かれる。
I.緒言
AAVを用いた遺伝子治療は血友病患者の治療にとって有望である。血友病Bの場合、最初の臨床データは期待できるものであり、約10%のFIXレベルを少なくとも数人の患者で1年以上維持することができる。しかし、血友病Aの場合、AAVベクターによる治療的発現レベル5〜10%を達成することはさまざまな理由により依然として困難である。第1に、第VIII因子コード配列は従来のAAVを用いたベクターには大き過ぎる。第2に、工学的操作によるBドメイン欠失型または切断型の第VIII因子構成体は、コドンが最適化されている場合でも生体内での発現が低いという問題がある。第3に、これらのBドメイン欠失型または切断型の第VIII因子変異型構成体は生体内での半減期が短く、低発現という影響をさらに悪化させる。第4に、たとえ発現した場合でも、FVIIIは第IX因子などの他の凝固因子のようには効率的に細胞から分泌されない。
本明細書で使用する場合、以下の用語は、他に明記しない限り、それらに与えられている意味を有する。
CpGアイランドの同定方法に関するさらなる情報については、その記載内容はあらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれるGardiner−Garden M.et al.,J Mol Biol.,196(2):261−82(1987)を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本開示は、第VIII因子変異型をコードするコドン改変型ポリヌクレオチドを提供する。これらのコドン改変型ポリヌクレオチドは、AAVを用いた遺伝子治療構成体にして投与した場合、第VIII因子の発現を顕著に改善する。また、コドン改変型ポリヌクレオチドは、従来の方法でコドンを最適化した構成体と比較して改善されたAAV−ビリオンパッケージングも示す。実施例2及び表4で実証されるように、出願人らは、ヒト野生型第VIII因子の重鎖と軽鎖と、生体内で活性FVIIIaタンパク質の成熟を促進するfurin切断部位が含有される14アミノ酸の短いBドメイン置換リンカー(「SQ」リンカー)とを有した、第VIII因子ポリペプチドをコードする3つのコドン改変型ポリヌクレオチド(CS01−FL−NA、CS04−FL−NA、及びCS23−FL−NA)の発見により、上記利点を達成している。
いくつかの実施形態では、FVIIIの重鎖と軽鎖の間の結合(例えば、野生型第VIII因子のBドメイン)をさらに改変する。AAVパッケージング量の大きさは限られているため、Bドメインが欠失している、切断されている、及びまたはリンカーが置換された変異型にはFVIII遺伝子治療構成体の効率改善が必要である。従来より最も使用されているBドメイン置換リンカーはSQ FVIIIのリンカーであり、わずか14アミノ酸のBドメインをリンカー配列として保持している。ブタ第VIII因子(「OBI−1」、米国特許第6,458,563号に記載)の別の変異型はCHO細胞で良好に発現し、24アミノ酸というわずかに長いリンカーを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のコドン改変型ポリヌクレオチドによってコードされる第VIII因子構成体には、SQ型Bドメインリンカー配列が含まれる。他の実施形態では、本明細書に記載のコドン改変型ポリヌクレオチドによってコードされる第VIII因子構成体には、OBI−1−型Bドメインリンカー配列が含まれる。
が含まれる(Sandberg et al.Thromb.Haemost.85:93(2001))。いくつかの実施形態では、SQ型Bドメインリンカーは、対応する野生型配列と比較して1つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、SQ型Bドメインリンカーは、対応する野生型配列と比較して2つのアミノ酸置換を有する。
を含む、ブタOBI−1−型Bドメインリンカー(Toschi et al.,Curr.Opin.Mol.Ther.12:517(2010))が含まれる。いくつかの実施形態では、ブタOBI−1−型Bドメインリンカーは、対応する野生型配列と比較して1つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、ブタOBI−1−型Bドメインリンカーは、対応する野生型配列と比較して2つのアミノ酸置換を有する。
を含む、O8型Bドメインリンカー(Toschi et al.,Curr.Opin.Mol.Ther.12:517(2010))が含まれる。いくつかの実施形態では、ブタOBI−1−型Bドメインリンカーは、対応する野生型配列と比較して1つのアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、ブタOBI−1−型Bドメインリンカーは、対応する野生型配列と比較して2つのアミノ酸置換を有する。
コドン改変型ポリヌクレオチドCS04
一実施形態では、本明細書で提供するコドン改変型ポリヌクレオチドには、生体内で切断可能なリンカーを有する第VIII因子変異型ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が含まれる。第VIII因子ポリペプチドには、第VIII因子の軽鎖、第VIII因子の重鎖、及び重鎖のC末端を軽鎖のN末端に連結させるポリペプチドリンカーが含まれる。第VIII因子ポリペプチドの重鎖は、CS04−FL−NA(配列番号1)の一部であり第VIII因子の重鎖をコードするCS04−HC−NA(配列番号3)に対する配列同一性の高い、第1のヌクレオチド配列によってコードされる。第VIII因子ポリペプチドの軽鎖は、CS04−FL−NA(配列番号1)の一部であり第VIII因子の軽鎖をコードするCS04−LC−NA(配列番号4)に対する配列同一性の高い、第2のヌクレオチド配列によってコードされる。ポリペプチドリンカーには、生体内での成熟(例えば、生体内での発現後または前駆体ポリペプチドの投与後)を可能にするfurin切断部位が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供するコドン改変型ポリヌクレオチドには、生体内で切断可能なリンカーを有する第VIII因子変異型ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が含まれる。第VIII因子ポリペプチドには、第VIII因子の軽鎖、第VIII因子の重鎖、及び重鎖のC末端を軽鎖のN末端に連結させるポリペプチドリンカーが含まれる。第VIII因子ポリペプチドの重鎖は、CS01−FL−NA(配列番号13)の一部であり第VIII因子の重鎖をコードするCS01−HC−NA(配列番号24)に対する配列同一性の高い、第1のヌクレオチド配列によってコードされる。第VIII因子ポリペプチドの軽鎖は、CS01−FL−NA(配列番号13)の一部であり第VIII因子の軽鎖をコードするCS01−LC−NA(配列番号25)に対する配列同一性の高い、第2のヌクレオチド配列によってコードされる。ポリペプチドリンカーには、生体内での成熟(例えば、生体内での発現後または前駆体ポリペプチドの投与後)を可能にするfurin切断部位が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供するコドン改変型ポリヌクレオチドには、生体内で切断可能なリンカーを有する第VIII因子変異型ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が含まれる。第VIII因子ポリペプチドには、第VIII因子の軽鎖、第VIII因子の重鎖、及び重鎖のC末端を軽鎖のN末端に連結させるポリペプチドリンカーが含まれる。第VIII因子ポリペプチドの重鎖は、CS23−FL−NA(配列番号20)の一部であり第VIII因子の重鎖をコードするCS23−HC−NA(配列番号22)に対する配列同一性の高い、第1のヌクレオチド配列によってコードされる。第VIII因子ポリペプチドの軽鎖は、CS23−FL−NA(配列番号20)の一部であり第VIII因子の軽鎖をコードするCS23−LC−NA(配列番号23)に対する配列同一性の高い、第2のヌクレオチド配列によってコードされる。ポリペプチドリンカーには、生体内での成熟(例えば、生体内での発現後または前駆体ポリペプチドの投与後)を可能にするfurin切断部位が含まれる。
BドメインのC末端に位置するfurin切断部位が除去されている第VIII因子構成体は、第VIII因子分子が正常に成熟できないにもかかわらず一本鎖ポリペプチドとしての活性を保持する(Leyte et al.(1991))。同様に、弱いfurin部位(アミノ酸置換R1664Hを含有)を有するBドメイン欠失型第VIII因子構成体は、野生型furin切断部位を有する対応する第VIII因子構成体よりも生物学的に活性である(Siner et al.(2013))。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供するコドン改変型ポリヌクレオチドには、第VIII因子変異型一本鎖ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が含まれる。第VIII因子一本鎖ポリペプチドには、第VIII因子の軽鎖、第VIII因子の重鎖、及び重鎖のC末端を軽鎖のN末端に連結させるポリペプチドリンカーが含まれる。ポリペプチドリンカーには、furin切断部位は含まれない。
一実施形態では、本明細書で提供するコドン改変型ポリヌクレオチドには、第VIII因子変異型一本鎖ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が含まれる。第VIII因子ポリペプチドには、第VIII因子の軽鎖、第VIII因子の重鎖、及び重鎖のC末端を軽鎖のN末端に連結させる任意選択ポリペプチドリンカーが含まれる。第VIII因子ポリペプチドの重鎖は、CS04−FL−NA(配列番号1)の一部であり第VIII因子の重鎖をコードするCS04−HC−NA(配列番号3)に対する配列同一性の高い、第1のヌクレオチド配列によってコードされる。第VIII因子ポリペプチドの軽鎖は、CS04−FL−NA(配列番号1)の一部であり第VIII因子の軽鎖をコードするCS04−LC−NA(配列番号4)に対する配列同一性の高い、第2のヌクレオチド配列によってコードされる。任意選択のポリペプチドリンカーには、furin切断部位は含まれない。
一実施形態では、本明細書で提供するコドン改変型ポリヌクレオチドには、第VIII因子変異型一本鎖ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が含まれる。第VIII因子ポリペプチドには、第VIII因子の軽鎖、第VIII因子の重鎖、及び重鎖のC末端を軽鎖のN末端に連結させる任意選択ポリペプチドリンカーが含まれる。第VIII因子ポリペプチドの重鎖は、CS01−FL−NA(配列番号13)の一部であり第VIII因子の重鎖をコードするCS01−HC−NA(配列番号24)に対する配列同一性の高い、第1のヌクレオチド配列によってコードされる。第VIII因子ポリペプチドの軽鎖は、CS01−FL−NA(配列番号13)の一部であり第VIII因子の軽鎖をコードするCS01−LC−NA(配列番号25)に対する配列同一性の高い、第2のヌクレオチド配列によってコードされる。任意選択のポリペプチドリンカーには、furin切断部位は含まれない。
一実施形態では、本明細書で提供するコドン改変型ポリヌクレオチドには、第VIII因子変異型一本鎖ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が含まれる。第VIII因子ポリペプチドには、第VIII因子の軽鎖、第VIII因子の重鎖、及び重鎖のC末端を軽鎖のN末端に連結させる任意選択ポリペプチドリンカーが含まれる。第VIII因子ポリペプチドの重鎖は、CS23−FL−NA(配列番号20)の一部であり第VIII因子の重鎖をコードするCS23−HC−NA(配列番号22)に対する配列同一性の高い、第1のヌクレオチド配列によってコードされる。第VIII因子ポリペプチドの軽鎖は、CS23−FL−NA(配列番号20)の一部であり第VIII因子の軽鎖をコードするCS23−LC−NA(配列番号23)に対する配列同一性の高い、第2のヌクレオチド配列によってコードされる。任意選択のポリペプチドリンカーには、furin切断部位は含まれない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載するコドン改変型ポリヌクレオチドを発現ベクターに組み込む。発現ベクターの非限定的な例には、ウイルスベクター(例えば、遺伝子治療に好適なベクター)、プラスミドベクター、バクテリオファージベクター、コスミド、ファージミド、人工染色体等が含まれる。
実施例1−コドン改変第VIII因子変異型発現配列の構築
血友病Aの遺伝子治療に有効な第VIII因子コード配列を作製するために、2つの障害を乗り越える必要があった。第1に、遺伝子治療用の従来の送達ベクター(例えば、AAVビリオン)ゲノムサイズには限界があるため、コードされた第VIII因子ポリペプチドを大幅に短縮する必要があった。第2に、(i)送達ベクター内でのパッケージング相互作用の安定化、(ii)mRNA仲介の安定化、及び(iii)mRNAの転写/翻訳の堅牢性改善を図るために、コード配列を改変する必要があった。
コドン改変第VIII因子変異型配列の生物学的力価を検討するため、実施例1に記載のReFacto型FVIII構成体を第VIII因子欠損マウスに投与した。簡単に言えば、C57Bl/6系FVIIIノックアウト(ko)マウス(1群あたり6〜8匹)において、マウス体重1キログラムあたり4E12ベクターゲノム(vg)を尾静脈注射して評価を実施した。注射14日後に後眼窩への穿刺により採血して血漿を調製し、標準的手順を使用して凍結した。14日目の発現レベルを選択した理由は、これ以降の時期にこのマウスモデルの一部の動物に見られる阻害抗体の影響がこの時期には最小であることによる。Technochrome FVIIIアッセイを使用してマウス血漿中のFVIII活性を測定し、その際、修正は軽微にとどめ、製造者(Technoclone、オーストリア、ウィーン)の勧奨に従って実施した。アッセイでは、血漿試料を適切に希釈し、トロンビン、活性化第IX因子(FIXa)、リン脂質、第X因子及びカルシウムを含有するアッセイ試薬と混合した。トロンビンによるFVIII活性化に続き、FIXa、リン脂質及びカルシウムの複合体が生成する。この複合体によりFXが活性化されて活性化FX(FXa)となり、それが発色基質のパラ−ニトロアニリド(pNA)を切断する。pNA生成動態を405nmで測定する。比率は試料中のFVIII濃度と直接比例している。基準曲線からFVIII濃度を読み取り、結果をFVIII IU/ミリリットルで与える。
Claims (49)
- CS01−FL−NAに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、第VIII因子ポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列が、CS01−FL−NA(配列番号13)に対して少なくとも99%の同一性を有する、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列がCS01−FL−NA(配列番号13)である、請求項1に記載のポリヌクレオチド。
- 第VIII因子ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記第VIII因子ポリペプチドが、軽鎖、重鎖、及び前記重鎖のC末端を前記軽鎖のN末端に連結させるポリペプチドリンカーを含み、
前記第VIII因子ポリペプチドの前記重鎖は、CS01−HC−NA(配列番号24)に対して少なくとも95%の同一性を有する第1のヌクレオチド配列によってコードされ、
前記第VIII因子ポリペプチドの前記軽鎖は、CS01−LC−NA(配列番号25)に対して少なくとも95%の同一性を有する第2のヌクレオチド配列によってコードされ、かつ
前記ポリペプチドリンカーは、furin切断部位を含む、前記ポリヌクレオチド。 - 前記ポリペプチドリンカーが、BDLO01(配列番号5)に対して少なくとも95%の同一性を有する第3のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項4に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、CS01−HC−NA(配列番号24)に対して少なくとも99%の同一性を有し、かつ
前記第2のヌクレオチド配列が、CS01−LC−NA(配列番号25)に対して少なくとも99%の同一性を有する、請求項4または5に記載のポリヌクレオチド。 - 前記第1のヌクレオチド配列が、CS01−HC−NA(配列番号24)であり、かつ
前記第2のヌクレオチド配列が、CS01−LC−NA(配列番号25)である、請求項4または5に記載のポリヌクレオチド。 - CS04−FL−NA(配列番号1)に対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、第VIII因子ポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列が、CS04−FL−NA(配列番号1)に対して少なくとも99%の同一性を有する、請求項8に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列がCS04−FL−NA(配列番号1)である、請求項8に記載のポリヌクレオチド。
- 第VIII因子ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記第VIII因子ポリペプチドが、軽鎖、重鎖、及び前記重鎖のC末端を前記軽鎖のN末端に連結させるポリペプチドリンカーを含み、
前記第VIII因子ポリペプチドの前記重鎖は、CS04−HC−NA(配列番号3)に対して少なくとも95%の同一性を有する第1のヌクレオチド配列によってコードされ、
前記第VIII因子ポリペプチドの前記軽鎖は、CS04−LC−NA(配列番号4)に対して少なくとも95%の同一性を有する第2のヌクレオチド配列によってコードされ、かつ
前記ポリペプチドリンカーは、furin切断部位を含む、前記ポリヌクレオチド。 - 前記ポリペプチドリンカーが、BDLO04(配列番号6)に対して少なくとも95%の同一性を有する第3のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、CS04−HC−NA(配列番号3)に対して少なくとも99%の同一性を有し、かつ
前記第2のヌクレオチド配列が、CS04−LC−NA(配列番号4)に対して少なくとも99%の同一性を有する、請求項11または12に記載のポリヌクレオチド。 - 前記第1のヌクレオチド配列が、CS04−HC−NA(配列番号3)であり、かつ
前記第2のヌクレオチド配列が、CS04−LC−NA(配列番号4)である、請求項11または12に記載のポリヌクレオチド。 - CS23−FL−NA(配列番号20)に対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、第VIII因子ポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列が、CS23−FL−NA(配列番号20)に対して少なくとも99%の同一性を有する、請求項15に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ヌクレオチド配列がCS23−FL−NA(配列番号20)である、請求項15に記載のポリヌクレオチド。
- 第VIII因子ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、前記第VIII因子ポリペプチドが、軽鎖、重鎖、及び前記重鎖のC末端を前記軽鎖のN末端に連結させるポリペプチドリンカーを含み、
前記第VIII因子ポリペプチドの前記重鎖は、CS23−HC−NA(配列番号22)に対して少なくとも95%の同一性を有する第1のヌクレオチド配列によってコードされ、
前記第VIII因子ポリペプチドの前記軽鎖は、CS23−LC−NA(配列番号23)に対して少なくとも95%の同一性を有する第2のヌクレオチド配列によってコードされ、かつ
前記ポリペプチドリンカーは、furin切断部位を含む、前記ポリヌクレオチド。 - 前記ポリペプチドリンカーが、BDLO23(配列番号7)に対して少なくとも95%の同一性を有する第3のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第1のヌクレオチド配列が、CS23−HC−NA(配列番号22)に対して少なくとも99%の同一性を有し、かつ
前記第2のヌクレオチド配列が、CS23−LC−NA(配列番号23)に対して少なくとも99%の同一性を有する、請求項18または19に記載のポリヌクレオチド。 - 前記第1のヌクレオチド配列が、CS23−HC−NA(配列番号22)であり、かつ
前記第2のヌクレオチド配列が、CS23−LC−NA(配列番号23)である、請求項18または19に記載のポリヌクレオチド。 - CS01−FL−NA(配列番号13)に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む第VIII因子ポリペプチドをコードする、請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- CS01−FL−AA(配列番号2)のアミノ酸配列を含む第VIII因子ポリペプチドをコードする、請求項1〜21のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- CS01−SC1−NA(配列番号26)に対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- CS04−SC1−NA(配列番号9)に対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- CS01−SC1−AA(配列番号10)に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、請求項24または25に記載のポリヌクレオチド。
- CS01−SC1−AA(配列番号10)のアミノ酸配列を含む第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、請求項24または25に記載のポリヌクレオチド。
- CS01−SC2−NA(配列番号27)に対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- CS04−SC2−NA(配列番号11)に対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドであって、第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、前記ポリヌクレオチド。
- CS01−SC2−AA(配列番号12)に対して少なくとも95%の同一性を有する、アミノ酸配列を含む第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、請求項28または29に記載のポリヌクレオチド。
- CS01−SC2−AA(配列番号12)のアミノ酸配列を含む第VIII因子一本鎖ポリペプチドをコードする、請求項28または29に記載のポリヌクレオチド。
- CS01−HC−NA、CS01−LC−NA、CS04−HC−NA、CS04−LC−NA、CS23−HC−NA、CS23−LC−NAからなる群から選択される配列に対して少なくとも95%の同一性を有する配列を含む、ポリヌクレオチド。
- CS01−HC−NA、CS01−LC−NA、CS04−HC−NA、CS04−LC−NA、CS23−HC−NA、CS23−LC−NAからなる群から選択される配列に対して少なくとも99%の同一性を有する配列を含む、ポリヌクレオチド。
- CS01−HC−NA、CS01−LC−NA、CS04−HC−NA、CS04−LC−NA、CS23−HC−NA、CS23−LC−NAからなる群から選択される配列を含む、ポリヌクレオチド。
- CS01−FL−NA(配列番号13)に対して少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む第VIII因子ポリペプチドをコードする、請求項32〜34のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- CS01−FL−AA(配列番号2)のアミノ酸配列を含む第VIII因子ポリペプチドをコードする、請求項32〜34のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記コードされた第VIII因子ポリペプチドが、連続する2つのアミノ酸の間に位置するグリコシル化ポリペプチドを含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記第VIII因子ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドに機能的に連結されたプロモーターエレメントをさらに含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載のポリヌクレオチド。
- 前記プロモーターエレメントが、前記第VIII因子ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列の上流の肝臓特異的プロモーター配列である、請求項38に記載のポリヌクレオチド。
- 前記肝臓特異的プロモーター配列と、前記第VIII因子ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列との間に位置するイントロン配列をさらに含む、請求項39に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含む、アデノ随伴ウイルス(AAV)粒子。
- 請求項1〜40のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含むアデノ随伴ウイルス(AAV)粒子に感染した、宿主細胞。
- 哺乳類の宿主細胞内に請求項1〜40のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを導入する段階を含む、アデノ随伴ウイルス(AAV)粒子を作製するための方法であって、前記ポリヌクレオチドは前記哺乳類宿主細胞における複製能力がある、前記方法。
- 血友病Aを治療するための方法であって、それを必要とする患者に対し、請求項42に記載のアデノ随伴ウイルス(AAV)粒子を投与する段階を含む、前記方法。
- 宿主細胞に形質導入するための方法であって、前記宿主細胞を請求項42に記載のアデノ随伴ウイルス(AAV)粒子と接触させる段階を含む、前記方法。
- 血友病Aを治療するための、請求項42に記載のアデノ随伴ウイルス(AAV)粒子。
- 宿主細胞に形質導入するための、請求項42に記載のアデノ随伴ウイルス(AAV)粒子。
- 血友病A治療用医薬を製造するための、請求項42に記載のアデノ随伴ウイルス(AAV)粒子の使用。
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