JP2018536018A - リポ酸コリンエステル組成物および生体適合性眼用製剤の作製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
「EV06」、「LACE」、または「リポ酸コリンエステル」という用語は、図1に示される化学構造を有するものと理解される。
本明細書に記載されるように、提案される本発明は、治療有効量のリポ酸コリンエステル、賦形剤、緩衝液、および適合性の条件を含む薬学的組成物、ならびに眼用点眼薬として好適である生体適合性(非刺激性)で安定な溶液をもたらす方法およびプロセスの実施形態を提示する。
(a)組成物の0.1重量%〜10重量%(例えば0.1重量%、1.0重量%、1.5重量%、3重量%、4重量%、5重量%、または指定数値間の任意の範囲)のリポ酸コリンエステル濃度を有すること、
(b)組成物の0.003重量%〜0.1重量%(例えば0.01重量%)の防腐剤(例えば塩化ベンザルコニウム)濃度を有すること、
(c)組成物の0.1重量%〜5重量%(例えば0.5重量%)の生化学的エネルギー源(例えばアラニン)濃度を有すること、および
(d)組成物の0.5重量%〜5重量%(例えば2.7重量%)のグリセロール濃度を有すること
のうちの1つまたは複数を特徴とする。
リポ酸コリンエステルまたはその誘導体を含む薬学的組成物(例えば本明細書に記載のもの)は、酸化的損傷に関連した疾患または障害を治療または防止するための方法に用いることができる。酸化的損傷に関連した疾患または障害は公知である。
実施例
本節に記載される実験は、LACEミセル種が25℃における長期の混合時間にわたり安定化し減少することを実証する。その結果は、ミセルおよびミセル凝集体などの自己集合系に特徴的なこれらの種の可逆的性質を示した。
・成長するミセル種が安定化したかを証明することによって処理時間の階層区分を確立すること。
・「保持時間」を確立すること。
・通気した窒素でビヒクルを脱酸素した後、25℃にて1.5%のLACE 200gを2バッチ調製した。窒素は、LACEの溶解の間、連続的に通気した。
・一方のバッチは、相当の集塊を含むGMPバッチ2番(G2−14LAC)をそのまま使用して調製し、他方は、乳鉢および乳棒を使用して微粉末状に粉砕されたG2−14LACの試料を使用して調製した。
・LACEの溶解およびpH調整の後、一定の窒素オーバーレイを用い、溶解酸素を(8.2ppmの飽和溶解度に対して)約1.6ppmに維持しながら、これらのバッチを24時間撹拌した。1h、3h、4h、6h、8h、9h、および24hの時点で、約5〜15mLをシリンジにより取り出し、ボトルに窒素オーバーレイがない状態で点眼器ボトルに滅菌濾過した(5mL/ボトル)(装置はバルクバッチのために使用中であった)。
・全ての時点における試料を10mg/gに希釈し、次に、バルク溶液から取り出した30分以内にELSD検出を用いたRP−HPLC分析のために注入した。
・24時間時点の後、バルク溶液を滅菌濾過し、それぞれを2つの約50mL分量に分割した。一方は5℃に保ち、他方の50mL分量は25℃に保った。全ての分量は、容器に吹き込んだ窒素でオーバーレイした。
・さらなる24時間の保持時間の終わりに、ボトルに窒素オーバーレイがある状態で点眼器ボトルに各分量を充填した。
・集塊のあるG2−14LACの分量を約5分間にわたって製剤KW−LACE−01−86−1に加えたところ、集塊の一部は溶解するのにさらに20分間必要であった。
・粉末状のG2−14LACは約15分間にわたって製剤KW−LACE−01−86−2に加えた。これは、各スパチュラ1杯分が、表面に浮遊する材料の薄いラフト状に凝集し、直ちに分散しなかったためである。したがって、前の分量が渦に引き込まれるまで別の分量は加えなかった。いずれか1つの分量が溶解するのにかかる推定時間は約10分間であり、プロセス全体はおよそ25分間かかった。
・RT=8分におけるピーク(ミセル種と相関している)は、測定した第1の時点の両製剤で明白であった。
・2つのバッチ間で8分ピーク(ミセル種)の面積%に一貫した差はなかったが、粉末状LACEを用いて作った第2のバッチは、いくつかの時点でより高いレベルのミセル種を有した。
・8分ピークの面積%は、以下の表に示されるように、24時間で著しく低減していた。
・最終的なpHは両バッチで4.54であった。
図4に示されるデータは、アルゴン下および冷蔵条件下で製剤化されたLACE塩化物の溶液のものである。この溶液は、眼表面に対して極めて刺激性であった。パーセントミセル種は主なLACE APIピークの8〜10%であり(ミセル種は7.9〜8.1分の保持時間において矢印で表されている)、これは室温で混合された溶液では通常観察されない濃度である。
図5Aは、固体の「集塊」を有したLACEバッチから調製されたEV06眼用溶液のRP−HPLC塩化物のクロマトグラムである。このロットのAPI(有効活性成分、固体LACE原薬)から調製された溶液は、粉状のAPIのロットから調製された溶液(図5B)よりも高い百分率(10〜15%)のミセルLACE種(矢印で示されている)を示した。したがって、両方の溶液が完全に溶解したように見えたものの、集塊のないAPIから製剤化された溶液は、より低い濃度のミセルLACE種を有した。眼球刺激と相関させると、図5Aに示される溶液は、ウサギモデルにおいてより高い刺激スコアを有した。このため、調合前に粉末状材料にするための脱集塊形成手順を組み込んだ。
要旨
これらの実験の目的は、製剤組成および微小環境(例えばpH)の系統的変動を通じて、製剤を不安定化させる可能性のある可変要素を導き出すことであった。リポ酸、およびリポ酸のあらゆる誘導体は、熱、光、および酸素中で分解および重合を受け、ジチオラン環の開環をもたらすことになる。したがって、酸化的なフリーラジカルの切断を誘発することのできる賦形剤の存在が不安定化因子となりうる。製剤グリッド1および2では、製剤中に既に存在する賦形剤の効果を可能性のある不安定化因子として系統的に調査した。
(a)pHの効果:pH3.5、4、および5で製剤を調製し、pH4.5の対照製剤と比較した。図6に示されるように、LACEの分解速度は、3.5〜5の範囲の全てのpHレベルで同等であった。
(b)アラニンの効果:分解速度を原物の製剤(対照)と比較することにより、製剤中のアラニンの役割を推論した。図6に示されるように、アラニンの非存在は、LACEの分解速度を加速させるようであった。したがって、アラニンはEV06眼用製剤において重要な賦形剤である。
(c)塩化ベンザルコニウムおよびグリセリンの効果:グリセリンに含まれる過酸化物は酸化を触媒しうると仮定した。同様に、BACは、フリーラジカルの切断およびその後の酸化が理由で原薬を不安定化させうると仮定した。図7に見られるように、塩化ベンザルコニウム不含製剤は、対照よりも実質的に安定性があった。グリセリン不含のプロトタイプも、対照よりも安定性があった。さらに、(オスモル濃度を調整するためにグリセロールの代わりに)製剤に加えた塩化ナトリウムは、不安定化効果を有するようであった(これもまた図7に示されている)。グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸塩、およびpHの様々な組合せを用い、全ての変化形態で塩化ベンザルコニウム不含であった別の実験において、塩化ベンザルコニウム不含製剤の全てが対照よりも安定性があったことは注目に値した(図5)。図7および9の実験は、LACEの塩化ベンザルコニウムを排除することが製剤を安定化させうることを示す。EV06眼用組成物では、塩化ベンザルコニウム含有量を50ppmに最小化することが、主な安定化因子を有しうる。塩化ナトリウムは不安定化効果を示したため、最終的なEV06組成物中の等張化剤としてはグリセロールがより好適であるとみなされた。
(d)亜硫酸塩の効果:様々なレベルの亜硫酸塩を組み合わせ、亜硫酸塩を用いた様々な実験を行った(図8)。亜硫酸塩を様々なpHレベル(4、4.5)および濃度で抗酸化剤として製剤に加えた(図8)。亜硫酸塩の存在は、LACEの安定性を実質的に改善させないようであった。製剤中0.1%の亜硫酸塩は対照と同等であったため、有害作用が存在したかどうかは明らかでなかった。
(e)グリセリンの効果:グリセリンを系統的に排除することにより、グリセリンの効果を様々な製剤の組合せで調査した。図7および10に示されるように、グリセリン不含の組合せは、対照よりも安定性があるようであった。しかしながら、塩化ナトリウムの不安定化効果が高いため、浸透圧調整のための重要な賦形剤としてグリセリンを選択した。
(f)緩衝液の効果:様々な緩衝組成物を試験した。酢酸緩衝液および酢酸+ホウ酸は、製剤を安定化させるようであった。
a)HPLC法の設定:HPLCアッセイは、(A)リン酸でpH4.5に調整した0.05Mのリン酸一ナトリウム、0.005Mの1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム塩、0.2%v/vのトリエチルアミン、および(B)アセトニトリルで構成された50分の移動相勾配からなった。使用した分析カラムは、YMC Pack ODS AQ(4.6×250mm、5μm、120Å)、P/N AQ125052546WTであり、分析の検出波長は225nmである。
b)製剤
LACEのAPIが酸素または熱に曝露されないことを確実にするよう細心の注意を払って製剤を調製した。APIの一定分量をグローブバッグ内の不活性N2雰囲気下で清潔なガラスバイアルにとり、アルミ箔に包んで使用まで−20℃の冷凍庫で保管した。これらの製剤は、高純度の賦形剤および無菌のガラス製品を用いて調製した。全ての賦形剤は保存液中で予め調製し、APIの添加および最終的なpH調整の前に一緒に混合した。これらの製剤は付録Aで一覧になっている。
図6は、pH3.5、4、4.5(原物)、5で調製した製剤、およびアラニンを含まない対照を系統的に比較する、57℃における日数に対する(T=0日、3.5日、および7日にわたる)LACEのAPIの%のプロットである。T=0においてでさえ、アラニンを含まない製剤は、API含有量がかなり劣化した。図6に見られるように、製剤は、pH3.5〜5のこれらの条件下で同等であった。図7は、製剤の次の可変要素を比較するプロットである:(a)対照(原物)と、対照+0.25%塩化ナトリウム、グリセリンを含まない対照+0.25%塩化ナトリウムとの対比、(b)対照(原物)と塩化ベンザルコニウムを含まない対照との対比、(c)対照(原物)とグリセリンを含まない原物の製剤との対比。
図12Aおよび12Bは、一般に、調合したいくつかのバッチでのミセルLACE種と刺激の相関性の寸評を提示する。
薬物含有製剤およびプラセボに必須のオスモル濃度の範囲は、280〜320mOsm/kgである。好ましくは、全てのLACE製剤は、290〜310mOsm/Kgの範囲内である必要がある。
A.グリセロール含有プラセボ
一連のプラセボを調製した。全てのプラセボ、およびその後に調製したLACE含有溶液は、様々な量のグリセロールとともに次のものを含有した。
・アラニン0.5%(5mg/g)
・塩化ベンザルコニウム0.005%(0.05mg/g)
・pHを4.5に調整するための1N水酸化ナトリウム、1N塩酸、少量
・注射用水(最終的な重量に合わせて添加)。
上記のグリセロールオスモル濃度標準曲線(表6参照)、およびLACE 1%毎にさらに44〜55mOsm/kg(平均48mOsm/kg)を示した出願人らの観察に基づき、LACEの浸透圧への実際の寄与を確認するために一連の溶液を調製した。全オスモル濃度の標的は300mOsm/kgであった。
アラニン0.5%(5mg/g)
塩化ベンザルコニウム0.005%(0.05mg/g)
pHを4.5に調整するための1N水酸化ナトリウム、1N塩酸、少量
注射用水(最終的な重量が製剤当たり5.0gとなるように添加)
これらの実験結果に基づき、以下の組成を標的として、滅菌濾過した各製剤の10.0gのバッチを調製し、滅菌点眼器ボトルにパッケージングした(ボトル当たり2mL)。
LACE薬学的組成物の調製方法は次の通りである。
・室温にて、バッチ重量の80%の注射用水(WFI)をガラス調合容器に加える。この水を窒素でパージして酸素を≦10ppmにする。
・段階的に、アラニン、グリセリン、およびBACを添加し、溶解するまで混合する。
・HClまたはNaOHでpHを4.4〜4.6に調整する。
・窒素下で乳鉢および乳棒でLACEを粉砕して脱集塊形成し、混合しながらゆっくりと添加する。
・脱酸素した注射用水を加えて、最終的なバッチの標的重量を達成する。
・バッチを合計8時間混合して、完全な分散および溶解を確実にする。
・必要であれば、NaOHまたはHClでpHを4.4〜4.6に調整してもよい。
・必要であれば、グリセロールでオスモル濃度を290〜310に調整してもよい。
・8時間の混合後、EV06バルク薬品溶液をカプセル型SHC0.5/0.2μm滅菌フィルタに通して保持バッグに無菌的に濾過する。
・保持バッグ内のバルク生成物溶液を冷蔵または氷浴によって5℃に保つ。
・フィルタの完全性を確実にするために、フィルタ泡立ち点試験を行う。
・滅菌濾過されたバルク溶液をクラス100の部屋に無菌的に移し、予め滅菌したボトルに充填する。
・窒素オーバーレイ下でボトルに無菌のチップおよびキャップを適用する。
・密封したボトルをトレイに移し、窒素パージとともにバッグに入れ、5℃の保管場所に直ちに移す。
初期の製剤プロトタイプは、エデト酸ナトリウムおよび0.01%の塩化ベンザルコニウムを含有した。これらの賦形剤ありおよびなしの安全性研究は、エデト酸ナトリウムがLACEを安定化させなかったことを実証した。過剰の塩化ベンザルコニウムの存在は、薬物をわずかに不安定化させた。したがって、最終的な製剤はエデト酸ナトリウムを含まず、0.005%の塩化ベンザルコニウムを含む。微生物学的試験により、現在の製剤組成中0.004%の塩化ベンザルコニウムが、薬品中の防腐剤として効果的であることが示された。
Claims (15)
- 0.1〜10重量%のリポ酸コリンエステルの薬学的に許容される塩、0.1〜2重量%の浸透圧調整剤、0.003〜0.01重量%mp防腐剤、0.05%〜1.0重量%の生化学的エネルギー源、および水を含む、老視の治療のための薬学的組成物。
- 前記リポ酸コリンエステルの薬学的に許容される塩が塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩である、請求項1に記載の組成物。
- 前記浸透圧調整剤がグリセロールである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生化学的エネルギー源がアラニンである、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも3カ月、少なくとも6カ月、少なくとも9カ月、または少なくとも1年の貯蔵安定性を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 非刺激性点眼溶液である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の薬学的組成物を生成する方法であって、
前記リポ酸コリンエステルの薬学的に許容される塩を細かく粉砕することと、
5ppm未満、好ましくは2ppm未満の酸素を有する水に粉砕された前記塩を加えることと、
6〜8時間、好ましくは8時間室温で混合して、混合物を形成することと、
眼用ボトルに前記混合物を充填し、キャッピング前に不活性ガスのオーバーレイを加えることと、
充填およびキャッピングされた前記眼用ボトルをガス不透過性パウチにパッケージングすることと、
前記パッケージを2〜8℃で保管することと
を含む、方法。 - 前記パウチが酸素捕捉剤を含有する、請求項8に記載の方法。
- 前記リポ酸コリンエステルの薬学的に許容される塩が、5mm以下の平均粒径を有する粉末に粉砕される、請求項8または9に記載の方法。
- 混合温度が20〜25℃の間である、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不活性ガスが窒素である、請求項8から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼用ボトルが、低密度ポリプロピレン(LDPE)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、またはポリテトラフルオロエチレン(PTFE)ボトルである、請求項8から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記眼用ボトルが、吹き込み−充填−密封ユニットである、請求項8から13のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項8から14のいずれか一項に記載の方法によって調製された、貯蔵安定かつ/または非刺激性の点眼溶液。
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---|---|---|---|---|
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MA53873A (fr) * | 2018-10-10 | 2022-01-19 | Presbyopia Therapies Inc | Compositions et procédés pour le traitement de la presbytie |
CN110496215A (zh) * | 2019-08-23 | 2019-11-26 | 中国人民解放军总医院 | 一种治疗老视的水性滴眼液及其制备方法 |
CN113387923A (zh) | 2020-03-13 | 2021-09-14 | 诺华股份有限公司 | 硫辛酸胆碱酯盐的药物组合物及使用其的治疗方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015134510A1 (en) * | 2014-03-03 | 2015-09-11 | Encore Vision Inc. | Lipoic acid choline ester compositions and methods of use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10159245A1 (de) * | 2001-12-03 | 2003-06-18 | Degussa | Stabile, saure, wässrige Lösung enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate), Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
US20070207116A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Brown David C | Antioxidant compositions for the eye |
DK2442645T3 (en) * | 2009-06-15 | 2014-11-24 | Encore Health Llc | choline |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015134510A1 (en) * | 2014-03-03 | 2015-09-11 | Encore Vision Inc. | Lipoic acid choline ester compositions and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
粉砕, vol. 50, JPN6020028499, 2007, pages 62 - 69, ISSN: 0004319479 * |
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