JP2018526443A - 全身性エリテマトーデスを治療するためのlgals3bpの調節方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本PCT特許出願は、2015年8月31日に出願された米国仮特許出願番号第62/212,163に対し優先権を主張する。ここで、当該仮出願は、その全てを本明細書中に明確に援用される。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、そしてその全てを明細書中に援用する。2016年8月23日付で作成されたASCIIコピーは、P15167WO_SEQ_LISTING.txtという名であり、5320バイトのサイズである。
本発明は、一般に、様々な自己免疫病理に関連する自己抗体の産生が減少するような条件下でLGALS3BPの活性を調節(非限定的に、減少、低下、阻害、抑制、制限または制御を含む)するか、あるいは代替的に組換えLGALS3BPを補充することによって病原性感染因子に対して応答する天然の抗体分泌またはワクチン応答を増強および亢進するための方法に関する。
「ポリペプチド」とは、アミド結合または等価な結合によって連結された2、又はそれ以上のアミノ酸をいう。ポリペプチドは、本明細書において、とりわけ、タンパク質、ペプチド、またはアミノ酸配列と言及されうる。ポリペプチドは、アミド結合、または等価結合によって結合された少なくとも2つ、またはそれ以上のアミノ酸を含む。ポリペプチドは、分子内または分子間ジスルフィド結合を形成することができる。ポリペプチドはまた、同一または異なるポリペプチドまたは他の分子と、多量体またはオリゴマーなどのより高次の構造を形成することもできる。
B細胞によるIgG産生に影響する分泌タンパク質を同定するために、初代ヒトB細胞を用いて、IgG分泌アッセイにおいてヒト分泌細胞からのタンパク質の選択をスクリーニングした。健常なボランティアからのB細胞を、1400組換え発現された分泌タンパク質に曝露した後、TLR7小分子アゴニストで活性化した。5日後、IgGを測定して、IgG分泌を増強または阻害するタンパク質を同定した。IL2やIL10などのB細胞刺激サイトカインの他に、この実験は、LGALS3BPがIgG分泌を4.1倍増加させ、細胞生存率および代謝活性(CellTiter-Gloアッセイで測定したATP)を倍増させることを実証した(図1a)。 LGALS3BPは、健康なボランティアと比較して、ループス腎炎患者からの血液中で最も差次的に調節される遺伝子として独立して同定された。 LGALS3BPは、分析されたすべての細胞タイプにおいてアップレギュレートされており、患者のインターフェロンシグネチャーと相関した(図1b)。亢進されたIgG産生(1.6倍)は、6人のより健康なボランティアのヒト対象由来のB細胞に、精製された組換えLGALS3BPを用いて確認された(図1c)。B細胞をTLR9アゴニストCpG(1.9倍)または抗IgM、CD40LおよびCpGの活性化カクテル(1.2倍)で刺激された場合に、IgGの同様の増加が観察された。活性化プロトコールがインビトロでLGALS3BP発現を増強し得るかどうかを試験するために、小分子アゴニストを用いて健康なボランティアからPBMCをシミュレートした(図1b)。ベースライン発現値は、直接生体外で細胞で見出された値と同等であった。 TLR7刺激は、発現レベルを3倍以上増加させた。この知見は、外因性LGALS3BPの添加が異なるドナーからのB細胞に及ぼす変動効果の説明を提供する。 LGALS3BPは、健康なボランティアと比較して、LN患者由来の異なる免疫細胞型において最も差次的に発現する遺伝子の1つと同定され、抗体産生における分泌タンパク質の強化された役割を見出した。
LGALS3BPの添加がナイーブB細胞の活性化に影響するかどうかを調べるために、CD69発現を、TLR7アゴニストによる刺激の16時間後に測定した。すべてのB細胞は非刺激細胞と比較してCD69発現が増加したが、種々の濃度の組換えLGALS3BPを添加しても変化は見られなかった(図2A-1および図2A-2)。次に、初代ヒトB細胞における内在性のLGALS3BPの局在を、LGALS3BPに特異的な抗体を用いて評価した(図2B)。これらの研究は、LGALS3BPがB細胞表面ならびにPBMCに見出される他の全ての細胞型状に存在することを確認した(図2C)。
初代ヒトB細胞によるIgG分泌に対する抗LGALS3BP抗体の効果を評価した。 TLR7活性化B細胞によるIgG分泌は、抗LGALS3BP抗体の存在下でほぼ90%、または抗LGALS3BP F(ab ')2(74%)の存在下で阻害され、B細胞上に存在するFcγRIIbを介した阻害を排除した(図3A-1および3A-2)。 LGALS3BPの既知のリガンドであるラクトースは、同じであるが弱い効果(59%阻害)を有し、その一方でスクロースはIgG分泌を阻害しなかった。 B細胞をCpG(94%)または抗IgM / CD40L / CpG(77%)で活性化した場合、LGALS3BP抗体の同じ阻害効果が観察された。 IgM分泌は、抗体遮断により阻害され、そのうえアイソタイプスイッチングにおけるLGALS3BPの役割を除去した(図3B-1、図3B-2および図3B-3)。細胞数および生存率についての読み出し値としてのATPの測定により、IgG分泌との密接な相関が示され、これによりB細胞生存および/または増殖におけるLGALS3BPの関与が示唆された。L-6分泌を測定して、LGALS3BP遮断がTLR7活性化およびシグナル伝達を妨害し、それによってB細胞増殖を低下させるかどうかを調べた。抗LGALS3BP抗体の存在下でB細胞刺激後48時間でIL-6産生の37%の減少が観察された。この減少は、LGALS3BP特異的であり、同じ効果をFcブロックの存在下または抗LGALS3BP F(ab ')2を用いて測定した場合であっても、FcγRIIbを介して媒介されることはなかった。ラクトースもまた、同じ効果を有しており、それにより表面結合タンパク質の架橋を介して抗体の直接的な効果を除いていた。刺激されていない初代ヒトB細胞は、は増殖せず、インビトロで生存が制限される。抗LGALS3BP抗体がB細胞活性化をブロックすることによってB細胞の生存を低下させるかどうかを試験するために、CD69アップレギュレーションをTLR7アゴニストによる活性化から16時間後に測定した(図3C-1、図3C-2および図3C-3)。抗LGALS3BP抗体を添加した場合、CD69 +活性化細胞の割合またはCD69の発現レベルの差は観察されなかった。 LGALS3BP遮断は、使用される刺激のプロトコルとは無関係にIgG分泌を阻害する。 LGALS3BP遮断が刺激の非存在下でB細胞の生存に影響を及ぼすかどうかを決定するために、さらなる実験が行われた。非刺激B細胞への当該抗体の添加は生存率を66%低下させた(図3D-1および図3D-2)。この効果は、B細胞において最も顕著であった。合計PBMCまたは単球の抗LGALS3BP処置は、生存率の37.5%および39%の減少を示した。これらの結果をまとめると、B細胞ホメオスタシス、活性化、増殖および分化のあいだにおいて、LGALS3BPの抗アポトーシスの役割が確認された。
以下の実験は、ループス腎炎患者におけるLGALS3BP発現の増加がSLEのマウスモデルにおいて保存されているかどうかを試験した。 MRL / lprマウスは、Fasに変異を有し、リンパ球アポトーシスの欠陥をもたらし、これは最終的にSLE様自己免疫疾患の病徴をもたらす。MRL / lpr動物と野生型C57 / BL6動物との比較により、罹患動物の腎臓および脾臓におけるLGALS3BP発現の有意な増加が示された(図4A)。同じことが、SLEの誘導マウスモデルにおいても観察され、そこではプリスタンの腹腔内注射により自己抗体、タンパク尿および腎炎が誘導される。これらのマウスはまた、SLEヒト患者で観察されるIFN誘発遺伝子と同様に、血液および脾臓において検出可能なIFNシグネチャーを発症する。 BXSB / Yaaマウスは、先天性RNAセンサーTLR7に及ぶ遺伝的領域の重複を有し、SLE様症状を発達させる。 TLR7はSLEにおいて重要な役割を果たすことが知られており、TLR7活性化はI型IFNの分泌をもたらす。 LGALS3BPの発現がTLR7刺激によって誘導可能であり、その発現がループス腎炎のIFNシグナリングと相関することを知っていたので、ヒト患者LGALS3BP発現は、BXSB/Yaaマウスの複数の器官にわたって測定された。 LGALS3BP mRNAの有意な増加は、腎炎を発症したマウスの腎臓サンプルにおいてのみ見出された。 2匹のマウスは低い腎炎スコアを有し、LGALS3BP発現の増加を示さなかった。 LGALS3BP発現がIFN制御遺伝子で追跡されるかどうかを評価するために、5遺伝子(uspl8、ir†7、ifitl、oas3、bst2)の発現に基づいて「IFN遺伝子サインスコア」を算出した。これらのスコアは、LN患者において見出されるLGALS3BP発現と、IFNスコアとの同じ相関を確認した。 IFN誘導性遺伝子のアップレギュレーションもまた腎臓に限定され、さらにLGALS3BPとIFN応答との関連性が確認された。LGALS3BPはまた、多発性硬化症(MS)のヒト患者およびEAEマウスにおいて、示差的に発現されることが見出された(Raddatzら、PLUS ONE 2014)。この知見は、SJLマウスにプロテオリピドタンパク質(PLP)を免疫してEAEを誘導することによって確認された。 LGALS3BPの発現は、疾患の誘導の14日後に有意に増加した(図4C)。
健康なヒトドナーからの初代B細胞をガレクチン-3阻害剤の存在下で刺激して、ガレクチン-3がB細胞生物学におけるLGALS3BPの機能において役割を果たすかどうかを決定した。体的には、健康なボランティアから新鮮に単離されたB細胞をガレクチン-3(Gal-3)阻害剤と共に30分間プレインキュベートした後、TLR7アゴニストで5日間刺激した。上清を採取し、そしてIgGをAlphaLISAで測定した。細胞生存率は、CellTiter-Glo(ATP産生)によって測定した。どの阻害剤もB細胞生存率または抗体産生に影響を及ぼすことはなく、ガレクチン-3はB細胞による抗体産生に直接関与しないことが示された(表2)。
LGALS3BPは癌において役割を果たすことが報告されており、そしてSP2、すなわち抗LGALS3BP抗体は、腫瘍増殖および血管新生を阻害する。 SP-2をB細胞刺激システムで試験し、B細胞生存率または抗体産生に対する効果は観察されなかった(図10A-1、図10A-2、図10A-3および10B-1)。さらに、SP-2は、LGALS3BPのC末端ドメインを標的とし、その一方でB細胞生存率および抗体産生を阻害する抗体は、ドメイン2に対して上昇し、タンパク質の異なるドメインに対する別々の機能を示した。
Claims (7)
- 免疫障害、炎症応答、又は自己免疫疾患の症状を呈する対象において、LGALS3BPを調節する方法であって、抗LGALS3BP抗体を、前記免疫障害、炎症性応答又は疾患の少なくとも1の症状が改善されるような条件下で、前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫障害、炎症応答、又は自己免疫疾患が、グレーブス病、重症筋無力症、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症、神経滑膜炎、原発性硬化性胆管炎、シューグレン症候群、ループス腎炎、及び関節リウマチから本質的になる群から選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 抗LGALS3BP抗体の治療有効量を前記患者に投与することを含む、SLEを患う患者を治療する方法。
- 抗LGALS3BP抗体の量が、前記患者において、以下の:
(a)腎炎の進行を阻害する;
(b)腎炎を安定させる;または、
(c)腎炎を逆行させる
ために有効である、請求項3に記載の方法。 - 抗LGALS3BP抗体の量が、前記患者において、以下の:
(a)タンパク尿の進行を阻害する;
(b)タンパク尿を安定化させる;または
(c)タンパク尿を逆行させる
ために有効である、請求項3に記載の方法。 - 抗LGALS3BP抗体の量が、前記患者において、以下の:
(a)患者の尿素、クレアチニンまたはタンパク質の血中濃度;
(b)患者のタンパク質または血液細胞の尿濃度;
(c)患者の尿比重;
(d)患者の尿の量;
(e)患者のイヌリン、クレアチニン、尿素またはp−アミノ馬尿酸のクリアランス速度;
(f)患者の高血圧;
(g)患者の浮腫;及び
(h)患者の循環自己抗体レベル
から選択される、臨床パラメーターを患者において安定化または低下させるために有効である、請求項3に記載の方法。 - ウイルス誘導性のワクチンの活性を高めるために、アジュバントとして、組み換えLGALS3BPを使用する方法。
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